TGF-β és WNT jelátviteli utak a szívfibrózisban: a nem kódoló RNS-ek kerülnek a figyelem középpontjába

Fatemeh Yousefi

1 Genetikai Tanszék, Biológiai Tudományok Kar, Tarbiat Modares Egyetem, Teherán, Irán

jelátviteli

Zahra Shabaninejad

2 Nanotechnológiai Tanszék, Biológiai Tudományok Kar, Tarbiat Modares Egyetem, Teherán, Irán

3 Gyógyszerésztudományi Kutatóközpont, Siráz Orvostudományi Egyetem, Siráz, Irán

Sina Vakili

4 Biokémiai Tanszék, Orvosi Iskola, Siráz Orvostudományi Egyetem, Siráz, Irán

Maryam Derakhshan

5 Kórtani Tanszék, Iszfahani Orvostudományi Egyetem, Iszfahán, Irán

Ahmad Movahedpour

6 Orvosi Biotechnológiai Tanszék, Fejlett Orvostudományi és Technológiai Iskola, Siráz Orvostudományi Egyetem, Siráz, Irán

7 Hallgatói kutatási bizottság, Siráz Orvostudományi Egyetem, Siráz, Irán

Hamed Dabiri

1 Genetikai Tanszék, Biológiai Tudományok Kar, Tarbiat Modares Egyetem, Teherán, Irán

8 Őssejt- és fejlődésbiológiai tanszék, Sejttudományi Kutatóközpont, Royan Őssejtbiológiai és Technológiai Intézet, ACECR, Teherán, Irán

Younes Ghasemi

3 Gyógyszerésztudományi Kutatóközpont, Siráz Orvostudományi Egyetem, Siráz, Irán

9 Gyógyszerészeti biotechnológiai tanszék, Gyógyszerészeti és Gyógyszerésztudományi Kutatóközpont, Siráz Orvostudományi Egyetem, Siráz, Irán

Maryam Mahjoubin-Teherán

10 Hallgatói Kutatási Bizottság, Mashhad Orvostudományi Egyetem, Mashhad, Irán

11 Orvosi Biotechnológiai Tanszék, Orvostudományi Kar, Mashhad Orvostudományi Egyetem, Mashhad, Irán

Azin Nikoozadeh

12 Patológiai Osztály, Orvostudományi Kar, Mashhad Orvostudományi Egyetem, Mashhad, Irán

Amir Savardashtaki

3 Gyógyszerésztudományi Kutatóközpont, Siráz Orvostudományi Egyetem, Siráz, Irán

6 Orvosi Biotechnológiai Tanszék, Fejlett Orvostudományi és Technológiai Iskola, Siráz Orvostudományi Egyetem, Siráz, Irán

Hamed Mirzaei

13 Metabolikus betegségek biokémiai és táplálkozási kutatóközpontja, Kashani Orvostudományi Egyetem Alaptudományi Intézete, Kashan, IR Irán

Michael R. Hamblin

14 Wellman Center for Photomedicine, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, 40 Blossom Street, Boston, MA 02114, USA

15 Lézeres Kutatóközpont, Egészségtudományi Kar, Johannesburgi Egyetem, Doornfontein, 2028 Dél-Afrika

Társított adatok

A tanulmány elsődleges adatai a szerzőktől közvetlen kérésre rendelkezésre állnak.

Absztrakt

A szívfibrózis a szív fibroblasztjainak (CF) nem megfelelő proliferációját írja le, ami extracelluláris mátrix (ECM) fehérjék felhalmozódásához vezet a szívizomban, amely számos patofiziológiai szívbetegségben megtalálható. Patogenezisében számos molekuláris komponens és sejt útvonal szerepel. Ebben az áttekintésben a TGF-β és WNT jelátviteli utakra és azok kölcsönhatására összpontosítunk, amelyek a szív patofiziológiájában fontos tényezőként jelentek meg. Összefoglaljuk a szívfibrózis iniciálásában és progressziójában szerepet játszó molekuláris és sejtes folyamatokat. A szívfibrózisban, az ECM termelésben és a myofibroblast transzformációban a TGF-β és WNT jelátvitelre koncentrálunk. A nem kódoló RNS-ek (ncRNS-ek) az egyik fő szereplője a több útvonal és a sejtes folyamatok szabályozásának. A mikroRNS-ek, a hosszú, nem kódoló RNS-ek és a kör alakú, hosszú nem-kódoló RNS-ek mind kölcsönhatásba léphetnek a TGF-β/WNT jelátviteli tengellyel, hogy befolyásolják a szívfibrózist. E folyamatok jobb megértése új megközelítésekhez vezethet számos szívbetegség diagnosztizálásához és kezeléséhez.

Bevezetés

A szívfibrózis és a szövetek rendellenes átalakulása számos szívbetegség, például szívizominfarktus, magas vérnyomás, szívizomgyulladás, szívhipertrófia és dilatált kardiomiopátia kóros megállapítása. Ezek az állapotok jelentős morbiditással és mortalitással járnak [1–3]. A szívfibrózis folyamatát az extracelluláris mátrix (ECM) komponenseinek aránytalan felhalmozódása jellemzi. A szív fibroblasztjainak (CF) a miofibroblasztokká történő átalakulása a folyamat legfontosabb lépése, és kritikus szerepet játszik a fibrózis kialakulásában [4]. Amikor a kardiomiociták hirtelen szívsérülést követően több napos időszak alatt elpusztulnak, az aktivált miofibroblasztok fibrotikus heg kialakulását váltják ki az érintett szívizomban [5]. Kísérleti és klinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy a CF-ek átalakulását a transzformáló növekedési faktor béta (TGF-β) és a WNT (szárny nélküli int1) jelátviteli utakkal lehet szabályozni. Kísérleti modellek a TGF-β és a WNT fehérjék fokozott expresszióját mutatták ki, mint kulcsprofibrotikus tényezőket a szívfibrózisban [6–8]. A nem kódoló RNS-eket (ncRNS-eket) többféle típusba sorolhatjuk, beleértve a kis mikroRNS-eket (miRNS-ek vagy miR-ek;

22 nukleotid), hosszú, nem kódoló RNS-ek (lncRNS-ek;> 200 nukleotidok) és kör alakú hosszú, nem kódoló RNS-ek (circRNS-ek;> 200 kör alakú nukleotidok) [9, 10]. Mindezek az ncRNS-ek szerepet játszanak olyan specifikus sejtszignalizációs útvonalak - például a TGF-β és a WNT - szabályozásában, amelyek a citokin szekréció és az extracelluláris mátrix szintézis szabályozására szolgálnak [11–13]. Egyre több bizonyíték mutat rá az ncRNS-ek által közvetített két pro-fibrotikus út keresztszabályozására, valamint a szívfibrózis patofiziológiájában való részvételére. Ezeknek a mechanizmusoknak a megértése fontos lesz a szívfibrózis kezelésére szolgáló új terápiás szerek kifejlesztésében [14–17]. Ebben az áttekintésben először áttekintést nyújtunk a TGF-β és WNT szignalizációról és azok szabályozásáról, majd leírjuk szerepüket a szívfibrózis patogenezisében. Ezután összefoglalunk néhány közelmúltbeli kísérleti bizonyítékot a TGF-β és a WNT szignalizáció szerepéről a vaszkuláris és a szív átalakításában a fibrózis során. Végül az ncRNS-ek, beleértve a miRNS-eket, lncRNS-eket és circRNS-eket, szerepet játszanak a szív TGF-β és WNT jelzésében. Ez egy viszonylag új terület, amely új utakat kínálhat a szívfibrózis megelőzésére és kezelésére.

TGF-β jelátvitel

WNT jelzés

Számos publikáció jelezte a WNT jelátviteli kaszkád fontosságát a normális fejlődésben és számos betegség patogenezisében [53–56]. A WNT ligandumok erősen konzervált szekretált glikoproteinek, amelyeket emlősök 19 génjéből írnak át, és 12 konzervált alcsaládra osztják fel [57]. A Frizzled (Fz) nevű, hét transzmembrán receptorból álló család a WNT ligandumok receptoraként működik [58]. A WNT ligandumok megkötik az Fz receptorokat, és az alacsony sűrűségű lipoprotein receptorhoz kapcsolódó fehérjék (LRP) 5 és LRP6 ko-receptorokként működnek, ami komplex képződését eredményezi a plazmamembránon. Az aktivált Fz receptorok nemcsak a β-catenin-függő utat aktiválják, hanem számos β-catenin-független jelátviteli kaszkádot is kiváltanak.

A WNT/β-catenin jelátviteli útvonalon az aktivált Fz/LRP komplex aktiválja a Disheveled (DVL) fehérjét, amely kölcsönhatásba lép egy axinból, adenomatous polyposis coli-ból (APC), glikogén szintáz kináz 3-ból (GSK3) álló „destrukciós komplextel”., kazein-kináz 1 (CK1), valamint az ubiquitin ligáz, a β-TrCP. Ez a pusztító komplex általában a β-catenin ubiquitációját és következményes pusztulását okozza [59–61]. Amikor a pusztító komplex kötődik a DVL-hez, gátolva van, és a β-catenin kiszabadul az ubiquitáció és a lebomlás elől [62, 63]. Végül a stabilizált β-catenin transzlokálódik a sejtmagba, ahol aktiválja a WNT-re reagáló géneket, kötődve a T-sejt faktor/limfoid-fokozó-kötő faktor-1 (TCF/Lef-1) transzkripciós faktorokhoz, és más ko-faktorokhoz, mint például a p300 és a CREB-kötő fehérje (CBP) [56].

A β-katenin-független jelátviteli útvonalon a WNT4, WNT5a vagy WNT11 ligandumok stimulálhatják az Fz-receptort a géntranszkripció kiváltására, aktiválva a sík sejt polaritási útvonalát és egy kalciumfüggő útvonalat. A jelátvitel a WNT/kalcium sejt polaritás útján általában protein-kináz C-ből (PKC), kalmodulin-kináz II-ből és kalcineurinból áll. A kalcineurin egy Ca 2 + -érzékeny enzim, amelyet Ca 2+ felszabadulás aktivál, és amely az AP-1/c-Jun transzkripciós faktor megnövekedett magszintjét eredményezi [64, 65]. A sík sejt polaritási útvonalában bizonyos MAPK-k (JNK és ERK1/2 kinázok) és a RhoA-ROCK tengely fontos szabályozóként működnek a jelzés kiváltásában. Ezen az úton a WNT fehérjék aktiválják a Rho jelátvitelt és a Jun N-terminális kinázt (JNK) a DVL-en keresztül, ami ATF/CREB aktivációval a sejtaktivitás és a polaritás modulációjához vezet [66].

Az endogén WNT antagonisták, például a Dikkopf (DKK) és a szekretált, hullámosodással rokon fehérje (sFRP) családok szabályozhatják a WNT jelátvitelt [67–69]. Számos tanulmány hangsúlyozta a WNT jelátviteli út kulcsszerepét a szívfibrózisban, és felvetették, hogy a jelátviteli utak szabályozása hasznos farmakológiai célpont lehet a szívbetegségek kezelésében [70–72].

Áthallás a TGF-β és a WNT jelátviteli utak között

Ezenkívül a miR-29 mikroRNS gátolta a TGFβ1 által okozott ECM szintézisét a WNT3a/β-catenin szignálút útjának gátlásán keresztül humán orbitális fibroblasztokban [77]. Az élesztő két hibrid és a GST lehúzható vizsgálatok fizikai kölcsönhatást mutattak a DVL-1 és a Smad3 között. A TGFβ útvonal stimulálása a DVL-1 és a Smad3 kötődés növekedéséhez vezet in vivo [78]. A WNT-3a kondicionált táptalajjal és a TGFβ-val történő együttes kezelés a nukleáris β-katenin fokozásához vezetett, míg a TGFβ önmagában nem volt hatással. Ezenkívül a Smad3 túlzott expressziója fokozta a WNT-3a transzkripció fokozására való képességét, ami arra utal, hogy Smad3 szükséges a TGF-β gén transzkripcióra gyakorolt ​​hatásához [79]. A TGF-β azon képessége, hogy aktiválja a kanonikus WNT jelátviteli utat, és ennek a mechanizmusnak a fibrotikus folyamatokra gyakorolt ​​funkcionális hatásáról számos szervben, valamint a szívben beszámoltak [6, 80–82]. Összefoglalva, ezek az adatok rámutatnak a TGF-β jelátvitel fontos szerepére a β-katenin-függő út aktiválásában, és fordítva, a WNT/β-catenin jelátviteli út szerepére a TGF-β jelátvitel kiváltásában. Összességében úgy tűnik, hogy e két út kölcsönös koaktiválására van szükség a tényleges fibrotikus válasz kiváltásához.

Szívfibrózis

A TGFβ és WNT jelátvitel szerepe a szívfibrózisban