A diszlipidémia kórélettana Cushing-szindrómában

Clinica di Endocrinologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria

Ospedali Riuniti di Ancona

IT – 60100 Ancona (Olaszország)

Tel. +39 071 887 061, fax +39 071 887 300, e-mail [email protected]

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

Bevezetés

A glükokortikoidok döntő szerepet játszanak az energia homeosztázisban, és komplex, és még mindig nem teljesen tisztázott hatásuk van a lipid anyagcserére. A glükokortikoidok modulálják az emberi gének körülbelül 10% -ának expresszióját, és in vitro számos lehetséges mechanizmust azonosítottak, amelyek révén a glükokortikoidok szabályozzák a lipid-anyagcserét.

In vivo általánosan úgy ítélték meg, hogy a krónikus glükokortikoid-túlzott mennyiség a dyslipidaemia másodlagos oka, de a lipid-rendellenességek mértéke a klinikai körülmények között meglehetősen változó, és nagyon kevés és ellentmondásos vizsgálat áll rendelkezésre a dyslipidemia előfordulásáról exogén és endogén glükokortikoidban szenvedő betegeknél. felesleg [1,2].

Számos tanulmány szerint a hosszú távú glükokortikoid terápia diszlipidémiát okozhat. Egy 15 004 betegen végzett nemrégiben végzett felmérés azonban azt mutatta, hogy a glükokortikoidok használata nem a lipidprofilhoz, hanem a magasabb, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterinhez kapcsolódik a 60 éves vagy annál idősebb betegek körében [1]. Éppen ellenkezőleg, a glükokortikoid szubsztitúciós kezelésben szenvedő 1707 hipopitofiás betegnél egyértelmű glükokortikoid dózis-válasz összefüggést találtak a BMI, a triglicerid, az összes koleszterin és az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) szintjével [3].

A diszlipidémia az emberi Cushing-szindróma egyik jellemzője, beleértve - a központi elhízással összefüggésben - magas vérnyomást, csökkent glükóztoleranciát vagy cukorbetegséget, inzulinrezisztenciát, hiperkoagulálhatóságot, és ez megnövekedett kardiovaszkuláris kockázatot határoz meg. A Cushing-szindrómában nő a keringő nagyon kis sűrűségű lipoprotein (VLDL) és az LDL, de nem a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL), emiatt a trigliceridek és az összkoleszterin szint emelkedik [2]. Ezek a változások normalizálódnak vagy javulnak a hypercortisolism korrekcióját követően. 49 Cushing-szindrómás betegből álló sorozatunkban az össz- és az LDL-koleszterin korrelációban volt a reggeli plazma kortizollal és a kortizolémiával alacsony dózisú dexametazon (Dex) szuppressziós teszt után. Érdekes, hogy más tanulmányokkal ellentétben és metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél (ennek az állapotnak sok jellemzője van a Cushing-szindrómával), a HDL-koleszterin szint nem csökkent [4].

A szubklinikai hypercortisolism gyakran társul inzulinrezisztenciával, kóros éhomi glükózszinttel, magas vérnyomással, elhízással és diszlipidémiával (magas trigliceridszint és alacsony HDL szint) is [2].

Ez a cikk a glükokortikoidok által kiváltott diszlipidémia patofiziológiájával kapcsolatos jelenlegi ismeretek frissítését nyújtja, ahol a sejtes és molekuláris mechanizmusok multifaktoriálisak, beleértve a közvetlen és közvetett kortizol-indukált aktivitást.

A glükokortikoidok lipolitikus hatásai

A glükokortikoidok szabályozzák a zsírszövet differenciálódását, működését és eloszlását. A glükokortikoidok hatása a zsírszövet lipidanyagcseréjére ellentmondásos, és magában foglalhatja mind a lipolízis, mind a lipogenezis stimulálását [5,6]. Elősegíthetik az adipocita előtti differenciálódást és gátolhatják a zsírsztróma sejtek proliferációját, kiváltva a differenciálódástól függő gének kaszkádját az adipogenezis megkönnyítése érdekében. A glükokortikoidok fokozzák a lipolízist a perifériás zsírraktárakban, miközben elősegítik az adipocita előtti differenciálódást a központi zsírban. Ezenkívül a glükokortikoidok szinergikusan hatnak az inzulinnal a lipogenezis fokozására [5].

Nemrégiben bebizonyosodott, hogy a glükokortikoidok közvetlenül stimulálják a lipolízist patkány primer adipocitákban dózis- és időfüggő módon [7]. Ebben a tanulmányban a Dex 24 órás inkubálás után stimulálta a szabad zsírsavak (FFA) és a glicerin felszabadulását. Ez a művelet még alacsony Dex koncentráció mellett is bekövetkezett; 4–8 órakor gyors volt, és folyamatosan növekedett 32 órára. Az eredmények, amelyek szerint a Dex növelte az intracelluláris cAMP-szintet és a protein-kináz A (PKA) aktivitást, valamint a lefelé szabályozott ciklikus nukleotid-foszfodiészteráz 3B, a cAMP hidrolízisért felelős fő enzim, azt sugallja, hogy a cAMP/PKA rendszer funkcionálisan részt vesz abban a mechanizmusban, amellyel a glükokortikoidok stimulálják lipolízis. Ezenkívül a Dex-szel való inkubálás a perilipin, egy foszfoprotein foszforilezését és csökkentett szabályozását okozta, amely a lipolízist szabályozó adipocitákban található lipidcseppeket vonja be. A foszforilezett perilipin megváltoztatja a konformációt, és a tárolt lipideket kitéve megkönnyíti a lipolízist [7].

A korábbi tanulmányokat megerősítve Xu és mtsai. [7] kimutatta, hogy a Dex szignifikánsan szabályozta a hormon-érzékeny lipáz (HSL) és az adipóz-trigliceridek lipáz, az adipociták két fő lipáz expresszióját és elősegítette aktivitását. A Dex azonban nem indukálta a differenciálódott adipocitákban a lipidcseppekbe történő HSL transzlokációt, ami azt mutatta, hogy a Dex stimuláció gyengébb vagy eltér a tipikus PKA aktivációtól a katekolamin miatt.

Ugyanez a vizsgálat, amelyet Xu és munkatársai [7] végeztek, a Dex-szel kezelt hím patkányokból izolált epididymális zsírszövetekben végzett in vivo lipolízist értékelték. Kezelt patkányokban a Dex nagymértékben megnövelte az FFA plazmakoncentrációt a 6. héten, ez pedig a zsírszövetekben megnövekedett lipázaktivitással és lipolízissel járt.

Humán adipocitákban a Dex fokozta az LPL mRNS-t és az aktivitást, és ezek a hatások kifejezettebbek voltak az omentális zsírszövetben, különösen a férfiaknál. Az inzulin vagy az inzulin plusz Dex által kiváltott LPL maximális aktivitása magasabb volt a nők szubkután depójában. Összefoglalva, különbségek voltak a nemek és a vizsgált zsírraktárak között [5].

A glükokortikoidok fokozhatják a lipolízist és modulálhatják az FFA mobilizálását több mechanizmus révén, ideértve a megengedő hatást is, amelyről régóta azt gondolják, hogy ez a fő. Különösen a glükokortikoidok módosíthatják a más hormonok, például a katekolaminok és a GH iránti dinamikus reakciót, ezáltal fokozva lipolitikus hatásukat [6].

In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a GH és a kortizol együttes lipolitikus hatása meghaladja a GH által kiváltott lipolízist az emberi szubkután hasi zsírszövetben. Egy nemrégiben készült tanulmány megvizsgálta a GH hatását, mind a Dex hiányában, mind jelenlétében az elsődleges kultúrában elhízott nőkből származó omentális zsírszövet-explantánsok lipolízisére. Megfigyelték a lipolízis fokozását GH-val Dex jelenlétében, de nem kizárólag Dex vagy GH jelenlétében. Jelentős további stimuláció következett be GH-val hormonérzékeny lipáz, perilipin, lipoprotein lipáz és béta1 adrenerg receptor mRNS Dex jelenlétében [8]. Egyszeresen vak, placebo-kontrollos, randomizált in vivo vizsgálatban a GH és a kortizol függetlenül és additív módon stimulálják a szisztémás és regionális lipolízist egészséges férfiak együttes alkalmazásakor.

Glükokortikoidok hatása a májzsírsav-anyagcserére

Emberben a glükokortikoidok szabad zsírsavra (FFA) gyakorolt hatása még mindig ellentmondásos, és a rendelkezésre álló adatok nem meggyőzőek. Az in vivo vizsgálatok azt mutatták, hogy a glükokortikoidoknak vagy nincs hatása, vagy stimulálják a lipolízist, míg mások a glükokortikoidok gátló hatásáról számolnak be a lipolitikus aktivitásra [6]. Sőt, humán vizsgálatokban ezek a hatások eltérőek lehetnek akut és krónikus állapotokban. Egy kiváló és friss cikk ismerteti ezt az összetett témát [6]. Röviden, akut állapotokban, például stresszben, a glükokortikoidok növelik az egész test lipolízisét, az FFA-felvételt, a spillovert és a forgalmat, ami „hiperdinamikus zsírsavrendszert” eredményez. Éppen ellenkezőleg, a stresszből való kilábalás során a katekolaminok esése és a hiperinzulinémia miatt a lipolízis csökken és a triacil-gliceridek raktározása megnő a májban és a zsigeri zsírszövetben. Ez utóbbi állapot, ellenszabályozó hormonok és inzulinrezisztencia hiányában a Cushing-szindrómában megfigyelt állapot (1. ábra).

1. ábra

A glükokortikoidok hatása a zsírszövetre és a máj zsírsavcseréjére.

Az FFA növekedése fokozza a májban és az izomban tárolt intracelluláris lipideket, csökkentve a glükózfelvételt, aktiválva a különböző szerin kinázokat (JNK, IKK-β), amelyek foszforilálják az inzulinreceptorokon a szerin helyeket, és ezáltal csökkent inzulin jelátviteli utat eredményeznek [áttekintve [9]] . Tehát ok-okozati összefüggés van a máj zsírfelhalmozódása és az inzulinrezisztencia között, és ez további hozzájárulást jelent az inzulinrezisztenciához, amelyet maga a glükokortikoid-felesleg indukál. Bár ezeket a mechanizmusokat in vitro és in vivo bizonyították különféle állatmodellekben, az embereken rendelkezésre álló adatok még mindig nem meggyőzőek, és a glükokortikoid-függő zsírmájfejlődés és a lipidmetabolizmus metabolikus és molekuláris mechanizmusai nagyrészt ismeretlenek.

Figyelemre méltó, hogy a máj steatosisának magas előfordulásáról beszámoltak glükokortikoidokkal kezelt betegeknél és Cushing-szindrómás betegeknél is, ahol utóbbiban a steatosis jelenléte szignifikánsan korrelált a teljes hasi és zsigeri zsírral [10].

A közelmúltban a glükokortikoid receptor májspecifikus rendellenességei javították a zsírmáj egér modellben a szteatóz fenotípust és normalizálták a máj triglicerid szintjét [11]. Ezt a hatást a hasított 1 (Hes1) génexpresszió szőrös fokozójának glükokortikoid gátlása közvetítette, amely blokkolta a hasnyálmirigy lipázának máj de novo expresszióját. A glükokortikoidok máj steatosishoz vezetnek, amely veszélyezteti a zsírsav ellátást a β-oxidációhoz, és egyidejűleg gátolja a kulcs enzim expresszióját és a β-oxidáció aktivitását (Acyl-CoA dehidrogenáz, DH). Ezenkívül az inzulinrezisztencia kulcsszerepet játszik a lipid rendellenességek és a máj steatosisának meghatározásában. A májban a glükokortikoidok hiperglikémiát okoznak a glükoneogén enzim gén (PEPCK, G6Pase) indukcióján keresztül, növelik a VLDL termelést és a szekréciót, fokozzák a máj lipogenezisét, amely kulcsfontosságú lipogén enzimaktivitásokat indukál (acetil-CoA-karboxiláz és zsírsavszintáz), és gátolják a zsírsavat β -oxidáció.

Ezenkívül a glükokortikoidok fokozzák az apolipoprotein AIV (ApoAIV) expresszióját a koplalás során, amit az ApoAIV éhomi indukció elvesztése adrenalectomiánál és helyreállítása glükokortikoid szubsztitúció után mutat [12]. Sőt, a glükokortikoidok fokozzák az apolipoprotein AI (ApoAI) szintézisét és szekrécióját az ApoAI promoter közvetlen szabályozásával a glükokortikoid receptorokon keresztül [5].

Az AMPK sok glükokortikoid által kiváltott anyagcsere-változást közvetít

Az AMP-aktivált protein-kináz (AMPK), amely kulcsszerepet játszik az energiaegyensúly szabályozásában, a „sejtenergia őre”. Aktiválása után bekapcsol az ATP-t előidéző katabolikus utakra, például a glikolízisre és a zsírsav oxidációra, míg az ATP-fogyasztó anabolikus utakat, például a zsírsavakat, a triglicerideket és a koleszterin szintézist. Különösen az AMPK vett részt a lipid anyagcsere szabályozásában [13].

A közelmúltban a krónikus glükokortikoid-felesleg egyik legjobb modelljének tartott patkánymodellben az AMPK részt vett a Cushing-szindrómában megfigyelt sok metabolikus változásban [14]. Ebben a modellben a glükokortikoidok szövetspecifikus módon változtatták meg az AMPK aktivitását, magyarázva az étvágy növekedését, a zsigeri elhízást és a diszlipidémiát. Közelebbről kimutatták, hogy a glükokortikoidok gátolják az AMPK aktivitását a zsigeri zsírszövetben, ami fokozott lipogenezishez és zsírraktározáshoz vezet, miközben stimulálják az AMPK aktivitását a májban. Ezenkívül a HSL-en keresztül fokozódik a lipidek felszabadulása a zsírraktárakból a májba, ami hozzájárulhat a máj steatosisához. Humán adipocitákban kimutatták, hogy a Dex csökkenti az AMPK aktivitását [14]. A Cushing-szindrómás betegek 70% -kal alacsonyabb AMPK-aktivitást mutattak a zsigeri zsírszövetben, mint a kontroll alanyok, ennek következtében megnőtt a zsírsav-szintáz expresszió. Érdekes, hogy az AMPK aktivitásának elnyomása arányos volt a hiperkortizáció indexével [15].

11βHSD1 és lipid metabolizmus

Emberekben az 1-es típusú 11β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz (11βHSD1) katalizálja a kortizol inaktív kortizonból történő aktiválódását, ezáltal a kortizol-hatás kulcsszabályozója sejtszinten [16].

Érdekes módon transzgénikus egerekben a 11βHSD1 érett adipocitákban történő túlzott expressziója a máj steatosisának kialakulásával, valamint az összkoleszterin és triglicerid szint növekedésével járt [17]. Ezenkívül a 11βHSD1 máj túlzott expressziója enyhe inzulinrezisztenciát, máj steatosist és fokozott máj lipidszintézist okozott. Az elhízás hiánya ebben a modellben megerősítette a glükokortikoid hormonok fontos szerepét a lipid anyagcsere szabályozásában [18].

Ezenkívül a 11βHSD1 kiiktatott állatok javított lipidprofilt, fokozott zsírsav-oxidációt és potenciálisan atheroprotektív fenotípust mutattak be [áttekintve [19]]. Az apolipoprotein E knockout egerekben egy specifikus 11βHSD1 inhibitor 84% -kal tudta csökkenteni az érelmeszesedés kialakulását, bár ennek a jelenségnek a mechanizmusa nem világos. Ezenkívül megfigyelték, hogy a 11βHSD1 inhibitorokkal végzett kezelés javította a trigliceridémiát azáltal, hogy csökkentette a máj VLDL szekrécióját és fokozta a máj zsírsav oxidációját. A közelmúltban egy 28 napos kezelés az INCB013739-gyel, a 11βHSD1 szelektív inhibitorával javította az inzulinérzékenységet és csökkentette a teljes és az LDL-koleszterin szintjét a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél [20].

Következtetések

Úgy tűnik, hogy a glükokortikoidok döntő szerepet játszanak a lipid-anyagcsere szabályozásában, még akkor is, ha pontos hozzájárulásuk még nem feltárt, és egyes adatok ellentmondásos eredményeket hoztak. A patogenetikai mechanizmusok multifaktoriálisak, beleértve a lipolízist érintő közvetlen és közvetett kortizol-hatást, a szabad zsírsavtermelést és -forgalmat, a VLDL-szintézist és a májban történő zsírfelhalmozódást. Az inzulinrezisztencia kulcsfontosságú szerepet játszik, és az AMPK sok glükokortikoid által kiváltott metabolikus változást közvetít. Ezenkívül más hormonális változások is érintettek, beleértve a GH-t, a tesztoszteront, az ösztrogéneket, a katekolaminokat és a citokineket. Végül a glükokortikoid receptor kortizol érzékenységét, lipid anyagcseréjét és kardiovaszkuláris kockázatát befolyásoló polimorfizmusait is figyelembe kell venni [21].