A fogyás molekuláris biológiája: Váratlan kapcsolat 2 molekula között

John J. Medina, PhD

Ez a cikk egy korábban le nem írt mechanizmust ismertet a hipotalamusz és a magas zsírtartalmú étrend közötti molekuláris kapcsolatok megértéséhez. Utalnak-e egy kövér tabletta létrehozására is?

Mire ezt elolvassa, a legtöbb páciense sokszor meghozta és megtörte újévi fogadalmait, és az ok jól ismert, főleg a témája miatt: a fogyás. Több mint 85% -a megfogadja, hogy változtat az életmódon, ezek közül sok magában foglalja a fogyás iránti elkötelezettséget. Annak ellenére, hogy a felbontás létrehozása bizonyult a leghatásosabb stratégiának a fogyás érdekében, sokan még mindig kudarcot vallanak. - Ha csak kövér tablettát tudnának készíteni! az újév körül sok kiáltás hallatszik sok túlsúlyos amerikaitól, akik a becslések szerint a jelenlegi népesség kétharmada.

Sajnos nem fogják megkapni farmakológiai kívánságukat, mert közel sem állunk elő olyan gyógyszerrel, amely garantáltan elolvasztja a fontokat. Mégis minden ok megvan arra, hogy optimista legyünk, hogy valaki végül elérhetővé váljon.

Itt egy ígéretes megállapítást tárgyalok: egy olyan mechanizmus felfedezését, amely ellenállóvá teszi az emlősöket a súlygyarapodás ellen még a magas zsírtartalmú étrend mellett is. Ennek az előrehaladásnak a megértése érdekében nem meglepő módon áttekintjük a hipotalamusz néhány alapvető biológiáját, és megvitatjuk 2 nagyon érdekes molekula - a szinaptotagmin 4 (Syt4) nevű fehérje és a világ talán leghíresebb nonapeptidje, az oxitocin - kölcsönhatásait. Ha a paraventricularis hipotalamusz és a kalcium-független preszinaptikus vezikulumfúzió a szókincsének dolgozó része, nyugodtan ugorjon az „Adatok” szakaszra.

Áttekintés: a hipotalamusz és 2 molekula

Mint tudják, a hipotalamusz részt vesz a testtömeg szabályozásában. Ebben a multitalens régióban található neuronok specifikus gyűjteményei elképesztően sok anyagcsere-visszacsatoló hurkot tartalmaznak, amelyek a specifikus neurotranszmitterek felszabadításával közvetítik hatásukat a testsúly fenntartására. Ezek az étvágyspecifikus régiók magukban foglalják a paraventrikuláris hipotalamust és a szupraoptikus magot, amelyek mindkettő oxitocint választ ki.

Az oxitocin az évek során sok sajtót kapott, és társadalmi figyelemben részesítette a társadalmi megismerésben való részvétele miatt. Bebizonyosodott, hogy közvetíti a bizalom érzését az emlősökben, a pocoktól kezdve az ifjú házasokig. De az oxitocin részt vesz a szülő anyák méhösszehúzódásaiban is (a pitocin gyógyszer az oxitocin szintetikus formája), és az ápoló nőknél a leeresztési reflexben is. Ez a híres molekula váltotta ki az 1955-ös kémiai Nobel-díjat Vincent du Vigneaud számára.

Az elmúlt években ez a sokoldalú polipeptid szerepet játszik az elhízásban, legalábbis az egérmodellekben. A legfontosabb megállapítás az, hogy az oxitocin expressziójának csökkenése kövér állatokhoz vezet. A mechanizmus visszacsatolási vetületet foglal magában, főleg a paraventrikuláris hipotalamuszból a hátsó agyba. Ez nagy baj, mert ez a neurális autópálya részt vesz az étkezés méretének szabályozásában. Újabban az oxitocint szekretáló idegsejtekről kimutatták, hogy az FTO nevű gén variánsából készült enzimet is expresszálják. Először a 2-es típusú diabetes mellitus iránt érdeklődő kutatócsoport izolálta, ezt a változatot pozitívan korrelálták az emberi elhízással. Azoknak az embereknek, akiknek ezen példánya 2 példányban van, majdnem kétszer magasabb az elhízás aránya, mint azoknál, akik nem.

Egy másik molekula, amelyet felül kell vizsgálnunk, a Syt4. Ennek a fehérjének az elhízásban betöltött funkciójának leírásához röviden át kell tekintenünk azokat a szekréciós mechanizmusokat, amelyek neurotranszmitter felszabaduláshoz vezetnek, amely folyamat során a szinaptotagmin molekulacsalád mélyen beolvad.

Mint ismeretes, a neurotranszmittereket zsírral bélelt vezikulákban tárolják, preszinaptikus neuronokban 2 helyre lokalizálva. Néhány az úgynevezett aktív zónákban található, közel a sejtmembránhoz, ahol végül felszabadulás következik be. Sokakat közvetlenül e zónák mögött tárolnak, és egy fehérje állvány tartja a helyén, amelynek összetevőit vezikulummal társult membránfehérjéknek nevezik.

A neurotranszmitter felszabadulása akkor következik be, amikor az aktív zónában lévő vezikulák összeolvadnak a preszinaptikus membránnal, és tartalmukat a szinapszisba dobják. Ezt a fúziót a kalcium beáramlása váltja ki, egy fehérje csoporton keresztül, fúziós komplexnek nevezve. Ennek a komplexnek fontos tagja a szinaptotagmin, amelynek feladata a kalcium érzékelése és a neurotranszmitter felszabadulásának utolsó néhány lépésének stimulálása. Szinaptotagmin nélkül nem lenne neurotranszmitter kisülés.

A Syt4 a szinaptotagmin fehérjék családjának egyik tagja, de a klán fekete juha. A Syt4 nem érzékeli a kalciumot, és ennek következtében lefelé szabályozza a neurotranszmitterek szinaptikus felszabadulását. Ez a gátló funkció fontos elemnek bizonyul az elhízás történetünkben (erről bővebben egy perc alatt).

További áttekintés: mese 2 technológiáról

Az elhízás adatainak megértéséhez nemcsak a molekulákat kell áttekintenünk, hanem azt is, hogy miként használták őket a laboratóriumban. Az első egy régi és jól bevált géntechnológiai protokollhoz kapcsolódik, amelyet „knock-out” technológiának neveznek. Anélkül, hogy belemélyedne a részletekbe, olyan laboratóriumi állatokat (egereket) lehet létrehozni, amelyek egy kivételével minden szempontból teljesen normálisak: egy meghatározott gént kiütöttek kromoszómális komplementjükből. Feltételezve, hogy az állatok a gén nélkül is életben maradhatnak, a DNS működésére egyszerűen következtetni lehet az állat által bemutatott esetleges rendellenességek vizsgálatával. Állatokat lehet létrehozni úgy, hogy egyik vagy mindkét gén hiányzik. Történetünkben a Syt4 mindkét példányát kiütötték, létrehozva egy állatot, amelyet „syt4−/syt4−” néven neveznek el.

A technológia második része magában foglalja az alapvető molekuláris biológiai tanfolyamok újabb áttekintését. Emlékeztet arra, hogy a legtöbb gén be/ki kapcsolóval rendelkezik. Ezt a kapcsolót, csak egy speciális DNS-foltot (általában a gén élén) promóternek nevezzük. Ha ki akarja fejezni az oxitocint, akkor be kell kapcsolnia az oxitocin promótert, ha pedig Syt4-et szeretne expresszálni, akkor be kell kapcsolnia az Syt4-et is. Ha be akarja kapcsolni a Syt4-et olyan jelekkel, amelyek normál esetben ösztönzik az oxitocin expressziót, akkor cserélnie kell. Egyszerűen az oxitocin promóterét varrja a Syt4 strukturális génjére, majd bevezeti ezt a módosított gént bármely, az Önt érdeklő sejtbe. Az inszerciót gyakran úgy hajtják végre, hogy a hibrid konstrukciót egy vírusra töltik fel, majd hagyják, hogy a vírus megfertőzze a sejtet. Azok a jelek, amelyek normálisan vezetik az oxitocin expresszióját, szintén vezethetik a Syt4-et. (Lásd a Ábra további részletekért.)

Az adat

Ezeket a háttérmegjegyzéseket szem előtt tartva készek vagyunk megvitatni az eredményeket. 5 megfigyelés teszi ki a munka nagy részét. 1

1. megfigyelés: első nyomok. Ez a történet asszociatív célzattal indul: a kutatók észrevették, hogy a vad típusú állatokban specifikus hipotalamusz idegsejtek tele vannak Syt4 fehérjékkel, és van egy nagyon különleges elit társaságuk. A Syt4-et kizárólag oxitocint expresszáló neuronokkal kolokalizáltuk. Ez az expressziós profil annyira specifikus volt (például, hogy a Syt4 nem expresszálódott az oxitocinnal társult molekulákat, például vazopresszint expresszáló szomszédos neuronokban), és az oxitocin súlygyarapodásban betöltött szerepe annyira megalapozott volt, hogy csábító volt megvizsgálni a Syt4 elhízásban betöltött szerepét. Történetünk szerencséjére a kutatók engedtek a kísértésnek.

2. megfigyelés: funkcionális nyomok 1. rész. De vajon jelent-e ez az asszociáció funkcionálisan valamit? Az elhízás kutatásának legegyszerűbb kísérlete az, ha az egereket magas zsírtartalmú étrenddel etetik, majd megnézik, mi történik az agyukkal. A kutatók pontosan ezt tették. Megváltoztatták a Syt4 expressziós mintázatának változásait ilyen kalória-expozíció jelenlétében azokban az oxitocin-hipotalamusz sejtekben, és a fizetés szennyeződését tapasztalták. A Syt4 valóban megemelkedett az egér hipotalamuszában a dúsított étel bevezetésével.

3. megfigyelés: funkcionális nyomok 2. rész Mi lenne, ha az egereknek nem lenne Syt4-je? Ettől zsírállóak lennének? A kutatók legközelebb syt4−/syt4 – knockout állatokat hoztak létre. Ezeket az állatokat azután a magas zsírtartalmú táplálékkal etették, amely a legtöbb egeret elhízza. A kutatók ismét fizetési szennyeződést értek el, és negatív eredménnyel jártak. Ezek az állatok nem lettek elhízottak, amikor a magas zsírtartalmú étrendet etették. Valójában teljesen védettek voltak! Valójában úgy tűnt, hogy a Syt4 fontos szerepet játszik abban, hogy a dúsított élelmiszerek képesek zsírokat hízni.

4. megfigyelés: az oxitocin 1. rész szerepe Mi a helyzet azzal a bosszantó oxitocinnal? A promóter-csere technológiával a kutatók Syt4 szerkezeti gént készítettek oxitocin promoterrel. Ez azt eredményezte, hogy a gént érzékennyé tette az oxitocin szignálokra, túlzottan expresszálva a Syt4-et. A kutatók ezután egy vírust használtak a konstrukció eljuttatására az oxitocin neuronokhoz a kiütött állatokban és a nem ellenőrzött kontrollokban. A Syt4 túlzott expressziója a genetikai háttértől függetlenül testtömeg-növekedéshez vezetett. A kutatók visszafordíthatják a syt4/syt4 − állatok védőhatásait. Valójában ki- és bekapcsolhatnák a hatást, mint egy villanykörtét.

5. megfigyelés: az oxitocin 2. részének szerepe. A fenti kísérleteket egy másik megfigyelés miatt végezhettük el az oxitocinnal kapcsolatban: korábban azt vettük észre, hogy a Syt4 knockout egereknél magasabb volt az oxitocin szintje a kontrollokhoz képest. Valójában, amikor a kutatók magas zsírtartalmú étrendet adtak ezeknek a kieső egereknek, az oxitocin szérumszintje majdnem megháromszorozódott a kontrollokhoz képest.

A Syt4 „normális” feladata volt az oxitocin felszabadulásának megakadályozása? Tekintettel annak természetes (bár szokatlan) gátló szerepére, ennek nagyon sok értelme lenne. Egy újabb komplex kísérletsorozat révén pontosan ezt találták a kutatók. A Syt4 napi feladata az oxitocin felszabadulásának megakadályozása lehet a hipotalamuszban. Talán ez az egyik oka annak, hogy a 2 molekula kolokalizálódik. Ennek a legelegánsabb módon való bemutatásához a kutatók olyan gyógyszereket adtak a kieső állatoknak, amelyek blokkolhatják az oxitocin (receptor antagonista) hatását. A kutatók örömére a védőhatás eltűnt. Ezek a kieső állatok zsírtartalmú étrenddel híztak.

A megállapítás teljesen egyértelmű: A Syt4 mélyen részt vesz a magas zsírtartalmú elhízást szabályozó mechanizmusokban. Ezt úgy teszi, hogy szabályozza az oxitocin felszabadulását.

Következmények

Ezek az adatok egy korábban le nem írt mechanizmust vázolnak fel a hipotalamusz és a magas zsírtartalmú étrend közötti molekuláris kapcsolatok megértéséhez. Utalnak egy „kövér tabletta” létrehozására is? Ha képes lenne farmakológiailag gátolni a Syt4 expresszióját, ellenállóvá tenné-e az embereket a magas zsírtartalmú étrend obesogén hatásaival szemben? Lehet, hogy szó szerint szó szerint megeszik a süteményüket és megeszik? Fogyaszthatták az összes zsírt, amit akartak, és nem hízott el!

Ezen fantázia kiteljesedése egyértelműen messze van, tekintettel ezekre az adatokra. A szokásos figyelmeztetések és figyelmeztetések, amelyeket az oszlop olvasói ismernek, érvényesek. A "sokkal több munkára van szükség ezekben az állatokban" és az "egerek nem emberek" között mozognak. A lényeg csupán annak bemutatása, hogy a technikák erőteljes kombinációjával drámai módon növeljük az étrend és az elhízás közötti molekuláris kapcsolat megértését. Nincs kétségem afelől, hogy egy „zsírtabletta” végül létrejön, talán ennek a mechanizmusnak az alapján.

Őszintén szólva azonban nem vagyok biztos abban, hogy mindenkinek szüksége lesz rá. Már tudjuk, hogyan lehet az embereket elhízni. Csak be kell tartaniuk az újévi fogadalmukat.

Referenciák:

Referencia

1. Zhang G, Bai H, Zhang H és mtsai. Neuropeptid exocitózis, amely szinaptotagmin-4-et és oxitocint tartalmaz a testtömeg és az energiaegyensúly hipotalamusz programozásában.