A fruktóz és a fruktóztartalmú kalórikus édesítőszerek egészségügyi hatásai: Hol állunk 10 évvel a kezdeti sípfújás után?

Luc Tappy

Élettani Tanszék, Biológiai és Orvostudományi Kar, Lausanne-i Egyetem, Rue du Bugnon 7, 1005 Lausanne, Svájc

Kim-Anne Lê

Népegészségügyi táplálkozási osztály, Nestlé Kutatóközpont, Vers-chez-les-blanc, Route du Jorat 57, 1000 Lausanne 26, Svájc

Absztrakt

Az a gyanú, hogy a fruktóztartalmú kalórikus édesítőszerek (FCCS) okozati szerepet játszhatnak a metabolikus betegségek kialakulásában, intenzív alap- és klinikai kutatásokat váltott ki az elmúlt 10 évben. A leendő kohorsz vizsgálatok egybevágva jelzik, hogy az FCCS, pontosabban a cukorral édesített italok (SSB-k) fogyasztása az idő múlásával súlygyarapodással jár. Azok a beavatkozási vizsgálatok, amelyekben az FCCS vagy az SSB fogyasztása megváltozik, míg a táplálékfelvétel egyébként ad libitum marad, azt mutatják, hogy a megnövekedett FCCS általában növeli a teljes energiafogyasztást és a testsúlyt, míg az FCCS csökkentése csökkenti a testtömeg-növekedést. Az SSB csökkentésének hatását egyedüli beavatkozásként értékelő klinikai vizsgálatok azonban nem figyeltek meg klinikailag jelentős súlycsökkenést. Számos mechanisztikus vizsgálat azt mutatja, hogy az FCCS feleslege potenciálisan káros anyagcsere-hatásokat okozhat. Hogy ez összefügg-e hosszú távú kockázattal, továbbra sem ismert. Tudományos bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a túlzott FCCS-bevitel károsabb hatásokat okoz az egészségre, mint a többi makrotápanyag felesleges mennyisége. Azonban az FCCS népességen belüli nagy fogyasztása a metabolikus betegségek kezelésének és megelőzésének egyik célpontjává teszi.

Bevezetés

A szabad fruktóz és szacharóz természetesen jelen van a gyümölcsökben, zöldségekben és a mézben, és valószínűleg az emberiség kezdete óta az emberi étrend része. A fruktózfogyasztás szintje azonban egészen a XIX. Századig nagyon alacsony maradt, amikor a gyarmati kereskedelem miatt széles körben elérhetővé vált alacsony áron a cukor. Érdekes, hogy a cukor fogyasztása szorosan összefüggött az édesített italok, kezdetben a tea, a kávé és a csokoládé fogyasztásával a XIX. Században, később pedig a szódavíz fogyasztásával a XX. Század elején [1, 2].

A cukor egészségre gyakorolt hatásáról folytatott vita korántsem új keletű. 1912-ben Paul Carton francia orvos azt javasolta [3], hogy az emberi betegségek elsősorban három halálos tápanyag: alkohol, hús és ipari cukor fogyasztásával függenek össze. A hatvanas években Yudkin azt javasolta, hogy a tiszta, fehér és halálos cukor, több mint telített zsír, hozzájáruljon a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásához [4, 5]. A cukrok káros hatásai azonban továbbra is ellentmondásosak voltak, és egy másik francia orvos, Gerard Debry az irodalom 1995-ig tartó átfogó áttekintése után arra a következtetésre jutott, hogy kevés bizonyíték támasztja alá a cukrok káros hatását [6].

A cukorról szóló vita 2004-ben indult újra, amikor Bray, Niels és Popkins ok-okozati összefüggésre gyanakodott a magas fruktóz tartalmú kukoricaszirup (HFCS) megnövekedett fogyasztása és az elhízás prevalenciájának növekedése között az Egyesült Államokban [7]. Javasolták, hogy a fruktóz specifikus anyagcseréje miatt kifejezetten felelős legyen az egészségre gyakorolt káros hatásokért. Az indító, füstölő új, iparilag előállított édesítőszerek kifújása részben azzal a téves feltételezéssel függött össze, hogy a HFCS több fruktózt tartalmaz, mint szacharóz. A HFCS tényleges fruktóztartalma 42-55% közötti az összes cukor között, ezért a szacharózhoz képest alig mutat különbséget. A HFCS és a szacharóz hatásait összehasonlító számos klinikai tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy ennek a két édesítőszernek nagyon hasonló hatása van [8–10]. Ennek ellenére a tudományos szakirodalomban és a laikus sajtóban számos határozott álláspontot tettek közzé, amelyek szerint a cukor, pontosabban annak fruktóz-összetevője, mérgező anyag és a nem fertőző betegségek meghatározó tényezője [11–14].

A fruktóztartalmú kalórikus édesítőszerek (FCCS) iránti kezdeti érdeklődés óta számos kutatást végeztek és számos cikket publikáltak, de a vita folytatódik. Számos egészségügyi szervezet azonban arra a következtetésre jutott, hogy a hozzáadott cukor fogyasztását drasztikusan az összes energia kevesebb mint 5% -ára kell csökkenteni (http://www.who.int/nutrition/sugars_public_consultation/en/, https://www.gov.uk/government/konzultációk/konzultáció a sacn-szénhidrát-tervezet-tervezetről); ezek az ajánlások ellentmondanak az Európai Élelmiszerbiztonsági Ügynökség [15] és az Orvostudományi Intézet jelentéseivel, amelyek mind arra a következtetésre jutottak, hogy a cukorfogyasztás felső szintjének megállapításához tudományos bizonyítékok hiányoznak.

Ebben a helyzetdokumentumban megkíséreljük meghatározni, hogy mit tanultunk az elmúlt 10 évben, mely kérdésekre adtak egyértelmű választ és mely új kérdések merültek fel. Ebben a folyamatban nem végeztünk kritikus, szisztematikus áttekintést a témával kapcsolatos lenyűgöző irodalomról, hanem főként a releváns metaanalízisekre és a kritikus, szisztematikus áttekintésekre összpontosítottunk, amelyek 2007 és 2015 között jelentek meg.

Miért gyanítottuk kezdetben, hogy az FCCS káros hatással van az anyagcserére?

Az FCCS szerepét a metabolikus betegségek patogenezisében eredetileg a

Állatkísérletek, főként rágcsálókon, de más állatfajokon is, beleértve a főemlősöket is, amelyek arra utalnak, hogy a fruktóz vagy szacharóz étrendhez való hozzáadása elhízáshoz, inzulinrezisztenciához, 2-es típusú cukorbetegséghez, diszlipidémiához, és esetenként magas vérnyomás [17, 18]. E vizsgálatok többségében a magas cukortartalmú állatokat használják az elhízás vagy az anyagcsere-betegségek kísérleti modelljeként, és a magas FCCS-bevitel hatásait nem hasonlítják közvetlenül más obesogén magas zsírtartalmú étrendekhez, amelyek hasonló hosszú ideig tartó táplálékot eredményeznek. rövid távú metabolikus változások [19, 20]. Mint ilyenek, egyértelműen bizonyítják, hogy a cukor túlzott táplálkozást, elhízást és anyagcsere betegségeket indukálhat a spontán táplálkozó állatokban, de nem bizonyítják, hogy ez a hatás kizárólag az FCCS-hez kapcsolódik.

Kis számú emberi tanulmány kimutatta, hogy a magas fruktóztartalmú étrend alkalmanként társul a diszlipidémia kialakulásához [21].

Epidemiológiai adatok, amelyek összefüggéseket mutatnak az FCCS bevitel és a testtömeg vagy a metabolikus betegségek előfordulása/előfordulása között [7, 22–27].

Azok az állítások, amelyek szerint a fruktóz obesogén lehet a de novo lipogenezis stimulálására való törekvése miatt [23–27], vagy a táplálékfelvétel nem megfelelő elnyomását idézheti elő, mert nem növeli az inzulin és a bél szatietogén hormonjainak kiválasztását [28, 29].

Mit tanultunk az elmúlt 10 évben?

Túl sok eredeti cikk és áttekintés jelent meg a tudományos szakirodalomban ebben az időszakban, hogy itt részletesen áttekinthessem mindegyiket. A nagyszámú tanulmány hatásának értékelését megkönnyítheti számos közelmúltbeli metaanalízis és kritikus, szisztematikus áttekintés, amelyek durván besorolhatók (a) epidemiológiai vizsgálatokba, (b) klinikai beavatkozási vizsgálatokba és (c) kontrollált mechanisztikus vizsgálatokba. . A 2007 és 2015 februárja között közzétett főbb metaanalízisek [30–38, 39 •, 40–42, 43 ••, 44, 45, 46 ••, 47, 48 ••, 49 ••, 50–52] Az 1. táblázatban felsoroltak, a metaanalízisben szereplő tanulmányok típusával, főbb eredményeivel és szerzőik főbb következtetéseivel együtt.

Asztal 1

Válogatott metaanalízis és szisztematikus felülvizsgálatok, amelyek foglalkoznak a fruktóztartalmú kalórikus édesítőszerek emberi egészségre gyakorolt hatásával

Az epidemiológiai tanulmányok nagyszámú alanyi csoportból származó prospektív adatok elemzésén alapulnak, több időtartamú étrendi értékeléssel és több éves nyomon követéssel a testtömeg vagy az anyagcsere-betegségek előfordulása tekintetében. Az ilyen tanulmányok lehetővé teszik a statisztikai összefüggések azonosítását a kezdeti értékeléskor alkalmazott étrendbevitel vagy a két étrendi értékelés között észlelt étrendi változások és a későbbi egészségi állapot között. Mint ilyenek, nagyon értékesek annak felmérésében, hogy az FCCS valószerűsítésben milyen anyagcsere-betegségekhez vezethet [53]. A sok lehetséges zavaró tényező miatt azonban nem teszik lehetővé az FCCS és az egészség közötti ok-okozati összefüggés azonosítását [54].

Az epidemiológiai prospektív vizsgálatok szoros összefüggést mutatnak az FCCS bevitele és a testtömeg-gyarapodás között [40, 55, 56 ••]. A legtöbb tanulmány azonban kifejezetten a cukorral édesített italok (SSB) fogyasztásának hatásával foglalkozott, és a szilárd ételekben fogyasztott cukor és az elhízás közötti összefüggést viszonylag alátámasztják. Az eredmények azt mutatják, hogy az SSB-fogyasztás szorosan összefügg a magasabb teljes energiafogyasztással [57], és hogy az SSB, a teljes fruktóz vagy a teljes FCCS-fogyasztás szorosan összefügg a testtömeg-növekedéssel az idő múlásával. Azt is jelzik azonban, hogy más diétás élelmiszer-összetevők, főleg sült burgonya, vörös hús és feldolgozott hús is részt vesznek a testtömeg-növekedésben [56 ••]. Ezenkívül az FCCS-fogyasztás a dyslipidaemia, az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség előfordulásával is összefüggésbe hozható [58], a szív- és érrendszeri betegségek előfordulási gyakoriságával vagy kockázati tényezőivel [59–62], a szív- és érrendszeri mortalitással [63 •], krónikus vesebetegségekkel. [39 •], valamint hiperurikémiával és köszvénygel [64]. Ezeknek az összefüggéseknek az ereje általában csökken, ha az adatokat testtömeghez igazítják, ami arra utal, hogy ezek legalább részben másodlagosak a megnövekedett testzsírtömeg miatt.

Mi vonható le ebben a szakaszban? Az eddig rendelkezésre álló epidemiológiai adatok meglehetősen következetesen mutatnak pozitív kapcsolatot az FCCS-fogyasztás és az elhízás kialakulása között. Az egyesület különösen robusztus az SSB számára. Ezek a tanulmányok azt is jelzik, hogy az SSB fogyasztás és a testsúly közötti összefüggés nagyrészt annak köszönhető, hogy az SSB a megnövekedett teljes energia bevitelhez kapcsolódik [31, 48 ••].

Számos klinikai beavatkozási tanulmány értékelte az SSB bevitel csökkentésének vagy növelésének hatásait felnőtteknél és gyermekeknél. Ezeket a tanulmányokat tovább elemezték nagyon teljes metaanalízissel [31, 48 ••]. Kimutatták, hogy az SSB megnövekedett fogyasztása jelentős súlygyarapodást eredményez a kontrollhoz képest felnőtteknél és gyermekeknél egyaránt, és ezt a hatást alapvetően a megnövekedett teljes energiafogyasztásnak tulajdonítják. E testek némelyikében megfigyelt testtömeg-változások azonban jóval alacsonyabbak voltak, mint amit az SSB összesített összes energiájától várhattunk volna [65 ••, 66 ••, 67, 68]. Az SSB-fogyasztás csökkentése általában jelentős fogyással és a teljes energiafogyasztás csökkenésével járt. Itt is sok kísérletben a súlycsökkenés jóval kisebb volt, mint amire a kumulált SSB energiahiány alapján számítani lehetett volna, ami arra utal, hogy az SSB korlátozásának alacsony betartása vagy a teljes energiafogyasztás kompenzációs növekedése következik. Az SSB bevitel csökkentése azonban következetlenül hatékony volt a gyermekeknél, valószínűleg ennek a korosztálynak az alacsony megfelelés miatt [31, 48 ••].

Mit tanultunk az intervenciós kísérletekből? Először is, sok kísérletben értékelték a cukor étrendhez adásának hatásait. Várhatóan a növekvő cukorfogyasztás némi súlygyarapodáshoz kapcsolódott. A növekvő cukorfogyasztás hatásait nem hasonlították össze a növekvő keményítő- vagy zsírfogyasztás hatásával, ezért ezek a tanulmányok nem bizonyítják, hogy a súlygyarapodás kifejezetten összefügg a cukorral. Másodszor, a legtöbb tanulmány a testtömeg jelentős csökkenését mutatta, amikor csökkent az SSB-fogyasztás, ami minden bizonnyal azt jelzi, hogy a beavatkozás jelentősen csökkentette a teljes energiafogyasztást. Bár az intervenciós és kontroll karokban jelentett testtömeg statisztikailag szignifikáns volt, az adipozitásra gyakorolt tényleges hatás gyakran nagyon alacsony volt: egy vizsgálatban a BMI 30,4-ről 30,5 kg/m 2 -re nőtt elhízott serdülőknél, akik SSB-ket helyettesítettek vízzel, és 30,1-ről 30,6 kg/m 2 -re a kontrollcsoportban [66 ••]; egy másik vizsgálatban a testtömeg nem szignifikánsan, 1,3% -kal növekedett 6 hónapig SSB-t kapó serdülőknél, szemben a mesterségesen édesített üdítőket vagy vizet kapók 0,2 és 0,6% -ával [69 •]. Ez komoly kétségeket vet fel önmagában az SSB-fogyasztás csökkentésének klinikai hatékonyságával kapcsolatban.

Az ellenőrzött mechanisztikus vizsgálatok rövid távú beavatkozási vizsgálatokból állnak, melyeket kiválasztott egyéncsoportok, leggyakrabban egészséges, túlsúlyos és elhízott alanyok, vagy 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő alanyok. A kísérleti protokollok összehasonlítják az intervenciós karokat a magas FCCS-diétával az ellenőrző karokkal, amelyek lehetnek alacsony FCCS-súlyt fenntartó étrendek vagy izokaloros magas glükóz-/keményítő-/zsírtartalmú étrendek. Ezek a tanulmányok kifejezetten foglalkoznak a magas FCCS következményeivel, és megkísérlik azonosítani a felesleges FCCS hatásainak lehetséges mechanizmusait. Szigorúan ellenőrzött körülményeik miatt minden mechanisztikus vizsgálat egy adott kérdés megválaszolására irányul (pl. Milyen hatással vannak a szacharóz és a HFCS izokaloros mennyiségei a vér lipidjeire? A fruktóz lipogénebb, mint az izokaloros glükóz mennyisége? A fruktózfelesleg károsíthatja-e az inzulinérzékenységet ?). A mechanisztikus vizsgálatok eredményei pusztán azt értékelik, hogy az FCCS meghatározott szerepe elfogadható-e munkahipotézisként. Nem tudják azonban felmérni, hogy ezek a hatások a teljes lakosság számára relevánsak-e szabad életkörülmények között.

A teljes energiafogyasztás fontos zavaró tényező ezekben a tanulmányokban. Az FCCS-ből származó túlzott energiafogyasztást a testsúly-fenntartó, alacsony FCCS-diétákkal összehasonlító tanulmányok következetesen azt mutatják, hogy az FCCS-felesleges energiafogyasztás néhány napon belül néhány héten belül megnövelheti a testtömeget és a testzsírkészleteket [70], fokozhatja a máj glükóztermelését [71], rontja az inzulin glükóztermelésének májszuppresszióját [71–73], növeli az éhomi és étkezés utáni vér triglicerid koncentrációját [29, 70, 74, 75], növeli az intrahepatikus zsírkoncentrációt [76 •], és a vér emelkedését okozza húgysavkoncentrációk [70, 77]. Két tanulmány azt sugallta, hogy a felesleges fruktóz növelheti a zsigeri zsírtömeget, míg a felesleges glükóz főleg a szubkután zsírmennyiséget növeli [70]. Ezen tanulmányok egyikében [70] a fruktóz által kiváltott zsigeri zsírnövekedést csak férfiaknál figyelték meg, nőknél azonban nem. Összességében ezek a mechanisztikus vizsgálatok sajnos nem tudják rendezni az FCCS és az energiafogyasztás relatív szerepét. Ezenkívül ezek közül a tanulmányok közül sok a tiszta fruktóz, nem pedig a szacharóz vagy a HFCS hatásait értékelte, és közülük sokan a napi FCCS bevitel szintjét jóval a fogyasztásnál nagyobb mértékben használták, mint az általános populációban.

A hiperkalórikus FCCS-diéták következetesen a vér triglicerid- és húgysav-koncentrációjának növekedését okozták, míg a magas kalóriatartalmú magas glükóz- vagy zsírtartalmú étrend nem. Az egyik metaanalízis arra a következtetésre jutott, hogy a magas fruktóz bevitel a megnövekedett vér trigliceridszinthez csak akkor társult, ha a túlzott energiafogyasztáshoz társult, de semmilyen hatással nem volt, ha a testsúlyt fenntartó étrend része volt [34]. Ezzel szemben egy másik tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy az étrendi cukrok a testsúlytól függetlenül befolyásolják a vér lipidjeit [49 ••]. Az egyik metaanalízis kifejezetten a cukor vér koleszterinszintre gyakorolt hatásával foglalkozott, és arról számolt be, hogy a cukrok káros hatásait 100 g/napnál nagyobb adagoknál figyelték meg [37].

Számos elbeszélő áttekintés és állásfoglalás azt javasolja, hogy az inzulinrezisztencia az étrendi fruktóz jól elismert hatása [78–80]. Az éhomi máj glükóztermelésének mérsékelt növekedését néhány nap alatt valóban megfigyelhetjük magas fruktóz tartalmú étrenden, de ez nem jár a vércukorszint klinikailag releváns növekedésével. Meglepő módon az összes vizsgálat, amelyben hiperinsulinémiás-euglikémiás bilincsekkel értékelték az izom inzulinérzékenységét, nem eredményeztek izom inzulinrezisztenciát egészséges egyénekben 1–4 hét után magas fruktóztartalmú étrendben vagy 71-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. 3 hónap után [82]. Ez határozottan arra utal, hogy a fruktóz önmagában a hosszú távú súlyváltozásoktól függetlenül nem rontja az inzulin izomban kifejtett hatását. Érdekes, hogy egy tanulmány szignifikáns izom inzulinrezisztenciát figyelt meg középkorú, túlsúlyos 2-es típusú cukorbetegek utódainál 6 napig magas fruktóztartalmú étrend után [83], míg egy másik hasonló tanulmány fiatal, nem túlsúlyos típusú utódokon végzett 2 cukorbetegség, nem sikerült dokumentálni a változásokat [81]. Ez felveti annak lehetőségét, hogy a fruktóz hatásait mind a genetikai háttér, mind az olyan további tényezők, mint az életkor vagy a testzsír-tömeg, modulálják.

Az intravénás fruktóz beadásának húgysavtermelésre és hiperurikémiát okozó hatása régóta ismert [94]. Érdekes új megfigyelések történtek a közelmúltban az FCCS által kiváltott húgysavtermelés és az anyagcsere és a szív- és érrendszeri betegségek összekapcsolására. Ezen új hipotézisek szerint a húgysav mediátorként működhet az endothelsejtek diszfunkciójának kiváltásában, megakadályozva ezzel az inzulin által kiváltott izom-értágulatot. A húgysavnak ezt a hatását feltételezik, hogy hozzájárul a fruktóz által kiváltott inzulinrezisztenciához és a magas vérnyomáshoz [95]. Egy elszigetelt klinikai tanulmány alátámasztotta ezt a hipotézist azzal, hogy kimutatta, hogy egy rövid távú hiperkalórikus, magas fruktóz tartalmú étrend megemelte a vérnyomást, és ezt a hatást megakadályozták a húgysavszintézis gátló allopurinol beadásával [77]. Ezt a megfigyelést azonban csillapítani kell azzal a ténnyel, hogy számos más tanulmányban nem figyelték meg a magas fruktóz tartalmú diéta vérnyomásra gyakorolt jelentős hatását [45]. A vaszkuláris hatások mellett a húgysavról azt is javasolják, hogy fokozza a lipogenezist, és ezáltal hozzájáruljon a diszlipidémiához és a máj steatosisához [96, 97, 98 ••]. Ezeket az új hipotéziseket egyértelműen tovább kell értékelni, és további humán vizsgálatokra van szükség klinikai relevanciájuk felméréséhez.

Milyen klinikailag releváns információt nyújtanak ezek a mechanisztikus vizsgálatok? Megalapozott bizonyíték van arra, hogy a magas fruktózszintű étrend néhány napon belül növelheti a vér trigliceridjeit (TG), fokozhatja az IHCL tárolását és növelheti az endogén glükóztermelést. Ezek a változások rendkívül jelentősek, ugyanakkor kicsiek, és a vér triglicerid- és glükózkoncentrációja, valamint az intrahepatikus zsírtartalom általában a normál tartományon belül marad. Természetesen korai jelzői lehetnek az inzulinrezisztenciának, és előrehaladhatnak az anyagcsere-betegségek kialakulásával. Van azonban egy alternatív magyarázat, amelyet eddig széles körben figyelmen kívül hagytak, vagyis hogy ezek a változások tükrözhetik a pusztán a fruktóz-tartalmú étrendhez való alkalmazkodást.

A glükózzal ellentétben, amelyet minden emberi sejt energiaszubsztrátként használhat, a fruktózt a legtöbb sejt nem képes közvetlenül metabolizálni, mivel a hexokinázok sokkal alacsonyabb affinitása van a fruktózhoz, mint a glükózhoz. Ehelyett a fruktóz először korlátozott számú szervben (máj, vékonybél nyálkahártya, vese) metabolizálódik. Ezekben a szervekben metabolizálódik trióz-foszfáttá (di-hidroxi-aceton-foszfát és glicerinaldehid-3-foszfát) egy sor specifikus enzim révén: fruktokináz (ketohexokinase), aldoláz B és triokináz. A trióz-foszfát később átalakulhat mindenütt jelenlévő energiaszubsztrátokká: laktát, glükóz és zsírsavak (palmitát, oleaát, sztearát,…)