Az akromegalia sebészeti kezelésének prospektív vizsgálata: hatások a ghrelinre, a testsúlyra, az adipozitásra és a CV-kockázat markereire

Absztrakt

Kontextus:

Bár epidemiológiai vizsgálatok azt találták, hogy a GH és az IGF-1 normalizálása az aktív akromegália túlzott mortalitását a várt arányra csökkenti, a keresztmetszeti adatok szerint egyes kardiovaszkuláris (CV) kockázati markerek kevésbé kedvezõek a remisszióban, mint az aktív akromegália.

Célkitűzés:

A tanulmány célja annak a hipotézisnek a vizsgálata volt, hogy az akromegalia műtéti terápiát követő remissziója növeli a súlyt és az adipozitást, valamint néhány CV kockázati markert, és ezeket a változásokat párosítja a ghrelin emelkedése.

Tervezés:

Negyvenkét kezeletlen, aktív akromegáliában szenvedő felnőttet vizsgáltak prospektív módon. A kimenetel mértékének változását a műtét előtti és a műtét utáni időszakban 26 alanyban értékeltük remissziót (normális IGF-1) és 16 betegnél tartósan aktív akromegalia (emelkedett IGF-1) műtét után.

Beállítás:

A vizsgálatot agyalapi mirigy daganatok tercier beutaló központjában végezték.

Főbb eredményintézkedések:

Mértük az endokrin, metabolikus és CV kockázati paramétereket, antropometriát és testösszetételt kettős energiájú röntgenabszorpciós módszerrel.

Eredmények:

A remisszió megnövelte a teljes ghrelin, a testtömeg, a derékbőség, a C-reaktív fehérje, a homocisztein, a nagy sűrűségű lipoprotein és a leptin értékét, és csökkentette a szisztolés vérnyomást, a homeosztázis modell értékelési pontszámát, a triglicerideket és a lipoproteint (a) 6 hónappal és 32 ± 4 hónappal a műtét után. A ghrelin emelkedése korrelált a GH, az IGF-1, valamint az inzulin- és inzulinrezisztencia szintjének csökkenésével. A tartósan aktív akromegália csoportban a súly, a derékbőség és a ghrelin nem nőtt szignifikánsan. A teljes testzsír, a törzszsír és a százalékos testzsír a műtét után 1 évvel nőtt 15 remissziós alanyban: a testzsír növekedése korrelált az összes ghrelin növekedésével.

Következtetések:

Bár a CV-kockázat legtöbb markere javul a műtét utáni akromegáliás remisszióval, egyes markerek és az adipozitás növekszik, és párhuzamosan a teljes ghrelin emelkedik, ami arra utal, hogy ezek a változások összefüggésben lehetnek. Az akromegália kezelésével járó változások mechanizmusainak és hosszú távú következményeinek megértése fontos a kezelés optimalizálása szempontjából, mivel a posztoperatív profil egyes aspektusai társulnak más populációk megnövekedett metabolikus és CV kockázatához.

Anyagok és metódusok

Tanulmányi tárgyak

Prospektív módon 42 alanyot (24 férfit, 18 nőt) vizsgáltunk újonnan diagnosztizált, kezeletlen akromegáliában. A beiratkozáskor az átlagéletkor 44,5 ± 1,67 év volt (19–80 éves kor között), 37-nél macroadenoma, ötnél pedig microadenoma volt. Az akromegáliát az életkorral beállított normál tartomány feletti IGF-1 szinttel, 41 egyénnél 1 μg/l-nél nagyobb szájon át alkalmazott glükóz után (0,44 μg/l egy alanynál) a legalacsonyabb GH-val, az akromegalia klinikai jellemzőivel és az transzfenoidális műtéttel eltávolított GH-szekretáló hipofízis tumor. Egyik sem kapott orvosi kezelést akromegáliában műtét vagy orvosi terápia, sugárterápia vagy további műtét előtt a vizsgálati megfigyelési időszak alatt. Két alanynak másodlagos mellékvese-elégtelensége volt, amely a műtét után 1 hónapon belül megszűnt, és egynél primer pajzsmirigy-elégtelenség volt stabil T4 terápia során.

Mindegyik normál vesefunkciójú, májbetegség nélküli ambuláns volt. A tanulmányt a Columbia University Medical Center Intézményi Felülvizsgálati Testülete hagyta jóvá. Minden résztvevő írásos beleegyezését adta a részvétel előtt.

Dizájnt tanulni

Az alanyokat a műtét előtt, valamint 1, 3, 6, és 12 hónappal, valamint évente tanulmányozták. Minden látogatás alkalmával az alanyok egy éjszakai böjt után vérmintát vettek az IGF-I, GH, inzulin, glükóz, teljes ghrelin, leptin, C-reaktív fehérje (CRP), homocisztein (HCY), összkoleszterin, nagy sűrűségű lipoprotein tartalmáról. (HDL), alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL), trigliceridek (TG) és lipoprotein (a) szintek. Ezenkívül a műtét előtti, 3 hónapos, 12 havi és éves látogatások alkalmával a GH-t, a glükózt, az inzulint és a ghrelint 60, 90 és 120 perccel mértük 100 g orális glükóz tolerancia teszt (OGTT) után (Trutol 100 * ). A mintákat a vizsgálatig -80 ° C-on fagyasztva, több részletben lefagyasztva. Minden látogatás alkalmával az alanyok fizikailag megvizsgálták antropometriai méréseket, a testtömeget digitális skálán 0,01 kg pontossággal, a magasságot 0,5 cm pontossággal és a derék kerületét, és részletes előzményeket kaptak. A műtét előtt és egy évvel azután 15 alanyon átesett az egész test és a regionális testösszetétel becslése kettős energiájú röntgenabszorpciós módszerrel (szoftveres verzió 11.4; Lunar DPX) a korábban leírtak szerint (3).

Hormonvizsgálatok

A GH-t, az IGF-1-et, az inzulint és a CRP-t kemilumineszcens immunometriás vizsgálattal, a HCY-t pedig az IMMULITE (Siemens) kompetitív immunvizsgálatával mértük. Laboratóriumunkban a GH funkcionális érzékenysége 0,05 μg/L, a CRP 0,3 mg/L, a HCY pedig 0,5 μmol/L volt. Az IGF-1 szinteket összehasonlítottuk életkoruknak megfelelő normális tartományukkal. A teljes plazma grelint RIA-val (Phoenix Pharmaceuticals) mértük a vizsgálaton belüli variációs koefficienssel 8,54%, a vizsgálatok közötti variációs koefficienssel 11,3% és a kimutatás alsó határával 20 pg/ml; glükóz hexokináz módszerrel; leptin humán RIA kit segítségével (LINCO Research); lipoprotein (a) immunprecipitin analízissel (DiaSorin); az összes koleszterin (TC), HDL és TG értékeket enzimatikus, kolorimetriás módszerrel (COBAS; INTEGRA) határoztuk meg. Az LDL-t a Friedewald-egyenlettel számoltuk: [LDL = TC - HDL - TGs (0,2)].

Statisztikai analízis

Eredmények

A nyomon követés időtartama

Azokat a betegeket, akik remissziót értek el, a műtét után átlagosan 32,5 ± 4 hónapig követték nyomon (6–84 hónapos tartomány); a követési időtartam egy alanyban 6 hónap, öt alanyban 12 hónap, kilenc alanyban 24 hónap, öt alanyban 36 hónap, két alanyban 48 hónap, két alanyban 48 hónap, két alanyban 60 hónap volt. A tartósan aktív betegségben szenvedő alanyok közül négyet 3 hónapig, 12-t 6 hónapig követtek nyomon a műtét után.

IGF-1 és GH

Huszonhat alany érte el a remissziót, 16-an pedig tartósan aktív akromegáliában szenvedtek (1. táblázat). A GH, az éhezés és az OGTT legalacsonyabb szintje, valamint az IGF-1 6 hónappal csökkent a műtét után mindkét csoportban (1. táblázat). A remissziós csoportban az IGF-1 szint a legutóbbi utólátogatás alkalmával normális maradt, a normál érték felső határának 79% ± 3% -a (az életkor normális tartományának 40–93. Percentilis tartománya).

Ghrelin

Valamennyi alanynál együttvéve a műtét utáni 3 hónapos ghrelin AUC emelkedés korrelált a műtét előtti és 3 hónapos IGF-1 szint csökkenésével (r = 0.331, P = .03) és a GH AUC OGTT (r = 0,392, P = 0,032). A ghrelin AUC emelkedése a műtét után 3 hónappal korrelált a homeosztázis modell értékelése (HOMA) pontszámának csökkenésével (r = 0,344, P = 0,03) és az éhomi inzulinszint csökkenésével (r = 0,367, P = 0,02) 3 hónappal a műtét után.

Kardiovaszkuláris kockázati markerek

A műtét után a CRP szintje emelkedett a remisszióban, de az aktív csoportban nem (1. táblázat). A remissziós csoportban a CRP a műtét után 8,3 ± 1,9 hónappal tetőzött, és a nyomon követés során magasabb maradt, mint a műtét előtt (1. ábra). A HCY szintje műtét után emelkedett mind a remissziós, mind az aktív csoportokban (1. táblázat). A remissziós csoportban a HCY szintje a műtét után 10,6 ± 2,57 hónappal tetőzött, és a nyomon követés során magasabb maradt, mint a műtét előtti szint (1. ábra).

CRP, HCY, HOMA-IR pontszám és leptinszintek a remissziós csoportban a műtét előtt (preop.) És műtét után (postop.) 6 hónapos teljes csúcsnál és a műtét utáni utolsó látogatáskor. CRP: 6 hónaposan (*, P = .0001 vs preop); teljes csúcs, 3,0 ± 0,66 mg/l (**, P 1. táblázat és 1. ábra). A remissziós csoportban az éhomi inzulinszint 15,8 ± 1,7 μIU/ml volt a műtét előtt, 6,68 ± 0,9 μIU/ml 3 hónapon belül (P 1. táblázat). A remissziós csoportban ezek a szintek a műtét után 12 hónappal változatlanok voltak, a TC 185 ± 7,0 mg/dl (P =, 82) és az LDL 119 ± 6,4 mg/dL (P =, 97), vagy az utolsó látogatáskor a TC 180 ± 7,5 mg/dl (P = 0,93) és LDL 108 ± 5,6 mg/dL (P = 0,36). A HDL-koleszterin a műtét után emelkedett a remissziós csoportban, de a tartósan aktív csoportban nem (1. táblázat). A remissziós csoportban a HDL 12 hónapnál magasabb maradt a műtét szintjénél, 52 ± 2,3 mg/dl (P = 0,005), és a legutóbbi látogatáskor 52,4 ± 2,15 mg/dL (P = 0,007).

A TG szintek a remissziós csoportban csökkentek, de a tartósan aktív csoportban nem (1. táblázat). A remissziós csoportban a TG-szintek alacsonyabbak maradtak a 12. hónapban, 75 ± 6,6 mg/dl (P = .0005), és a legutóbbi utólátogatás alkalmával 87 ± 12 mg/dL (P = .01). A lipoprotein (a) szintje a műtét után a remissziós csoportban csökkent (1. táblázat), és az utolsó vizsgálati látogatáskor 29,9 ± 8 mg/dl (P = 0,07) volt.

A szisztolés vérnyomás (BP) mind a remisszióban, mind a tartósan aktív betegségek csoportjában alacsonyabb volt a műtét után (1. táblázat). A remissziós csoportban a szisztolés BP alacsonyabb maradt, mint a műtét előtt, egy év alatt, 118 ± 2,3 Hgmm (P = 0,05), és az utolsó tanulmányi látogatáskor 119 ± 2,5 (P = 0,07) volt. A műtét után a diasztolés BP nem volt alacsonyabb a műtét után 6 hónappal egyik csoportban sem, de a remissziós csoportban 78 ± 1,6 Hgmm (P = 0,03) volt 1 évvel a műtét után és 79 ± 1,8 Hgmm (P = 0,36) az utolsó tanulmányi látogatáskor.

Antropometria, testösszetétel és leptin

Az alanyokban összességében a súly a műtét előtti 90,4 ± 3,4 kg-ról 6 hónappal 93 ± 3,6 kg csúcsra nőtt (P = 0,001), az összes csúcs 94 ± 3,7 kg (P = 0,0001) és 92,5 ± 3,6 volt kg (P =, 006) a műtét utáni utolsó látogatáskor. A remissziós csoportban a súly a 26-ból 22-ben növekedett és 88 ± 4 kg volt a műtét előtt, 91 ± 4,3 kg 6 hónappal (P = 0,009), 92,3 ± 4,5 kg a teljes csúcson (P = 0,0001) és 93,7 ± 4,62 kg (P = 0,0036) a műtét utáni utolsó látogatáskor. A csúcssúly a műtét után 21 ± 2,98 hónappal jelentkezett. A tartósan aktív csoportban 16 alany közül 8-ban nőtt a súly, 94 ± 6,6 kg volt a műtét előtt és 96 ± 6,6 kg a műtét után 6 hónappal (P =, 22) (1. táblázat).

A derék kerülete növekedett a remisszióban, de nem szignifikánsan a tartósan aktív csoportban (1. táblázat). A derék kerülete a remisszió 26-ból 21-ben, az aktív csoportban 16-ból 10-ben nőtt. A remissziós csoportban a derék kerülete az utolsó látogatáskor nagyobb volt, 97,8 ± 3,5 cm, mint a műtét előtt (P =, 003) .

A testösszetétel kettős energiájú röntgenabszorpciós módszerrel történő értékelése a műtét előtt és után 1 évvel a remissziós csoport 15 alanyánál az adipozitás jelentős növekedését mutatta (2. ábra). A testzsír százalékos növekedése korrelált a ghrelin AUC növekedésével az OGTT során (r = 0,576, P = 0,031) (3. ábra).

Az éhomi ghrelin és a BMI nem korrelált preoperatív módon (r = −0.162, P = .31), de a műtét után negatívan korrelált (r = −0.306, P = .048).

Vita

Ebben a prospektív tanulmányban azt tapasztaltuk, hogy amikor az akromegáliában szenvedő betegek biokémiai remissziót érnek el a műtéti terápia után, akkor kevésbé kedvező antropometikus és testösszetételi profil alakul ki, és sokukban csökken, de más CV kockázati markerekben nő. Ezekkel a változásokkal párosul a plazma ghrelin emelkedése, felvetve annak lehetőségét, hogy a ghrelin növekedése hozzájáruljon az akromegália remissziójával járó zsírosodás növekedéséhez.

Prospektív módon demonstráljuk a plazma ghrelin egyértelmű emelkedését, amely az akromegalia műtét utáni remissziójától számított 3 hónapon belül következik be és hosszú ideig tart. Más keresztmetszeti vizsgálatok szerint az OGTT során a teljes ghrelin és a ghrelin AUC alacsonyabb volt az aktív, mint az inaktív akromegáliában (14, 18). Egy longitudinális vizsgálatban az összes ghrelin alacsonyabb volt az aktív akromegáliában, de még nem állt helyre 7 nappal a műtét után (19), és korábbi adataink kilenc betegnél emelkedést mutattak a műtétet követő első évben (2).

Vizsgálatunk korlátja, hogy nem teszteltük, hogy előfordult-e étvágystimuláció, illetve a ghrelin zsírszövetre gyakorolt perifériás hatása, és tanulmányunk a perifériás ghrelinszint mérésére korlátozódott, amikor az központi hatású ghrelin az, ami az legfontosabbnak tűnik az étvágyra gyakorolt hatásainak közvetítésében. (41) Megállapításunkat a ghrelin emelkedése és az adipozitás közötti összefüggésről előzetesnek kell tekinteni, mert ezt csak viszonylag kevés alanynál vizsgálták, és az eredményeket néhány alanyban bekövetkezett nagy változások befolyásolhatták. A ghrelin posztoperatív emelkedésének újszerű lehetséges összefüggéseinek további vizsgálata során azonban feltételezzük, hogy az étvágygerjesztés, a lipolízis csökkentése és/vagy az energiafogyasztás stimulálva van-e az akromegália remissziója után bekövetkező posztoperatív súlygyarapodás és zsírosodás.

Prospektív módon bebizonyítottuk azt is, hogy a CV kockázat egyes szérummarkerei a műtéti remisszió után a súly és az adipozitás növekedésével együtt emelkednek. A hosszú távú nyomon követés során a CRP szintje emelkedett és a preoperatív szint felett maradt. Keresztmetszeti vizsgálatokban a CRP magasabb volt kontrollált, mint aktív akromegáliában (5, 42) vagy kontrollban (42). A CRP és a GH szintje közötti inverz összefüggést kimutatták a GH hiány kezelésével és az akromegália egyéb kezeléseivel (43), de ennek oka nem világos. A CRP csökkenthető az akromegáliában, mert a GH a citokinek szignalizációjának keresztbeszélgetésével vagy a CRP fontos stimulátorának, az IL-6 csökkentett zsírtömeg-termelésének révén elnyomja a CRP máj akut fázisú válaszát (44, 45). Nem ismert, hogy ez a CRP emelkedés fokozott gyulladást és CV kockázatot jelent-e (46) az akromegáliában. Megállapítottuk a CVY szintén független markerének számító HCY emelkedését mind a remisszióban, mind az aktív betegségcsoportokban a műtét után, ami ellentétben áll a keresztmetszeti adatokkal, amelyek összehasonlíthatónak találták őket az aktív akromegáliában és a kontrollokban (42). Kimutatták, hogy a GH beadása csökkenti a HCY szintjét (47), de nem találták, hogy az akromegália orvosi kezelése növelné ezeket (43).

Fontos, hogy annak ellenére, hogy az ebben a vizsgálatban mért hormonális és klinikai paraméterek sok változása nem érte el a statisztikai szignifikanciát a tartósan aktív csoportban, valószínű, hogy ezek a változások a műtéttel járó GH és IGF-1 csökkenés spektruma mentén esnek. Bár alanyunkat remisszióra és aktív csoportokra osztottuk, hogy bemutassuk a remisszióval bekövetkező változásokat, még a részleges műtéti reszekció is klinikailag releváns változásokkal járhat az anyagcsere, a klinikai és a CV kockázati markerekben. A tartósan aktív csoportban nagyobb számú alanynál jelentős változásokat észlelhettek ezen intézkedések némelyikében.

Összegzésképpen: prospektív tanulmányunk a súly és a központi adipozitás növekedését állapította meg az akromegália műtétje után, valamint a CV kockázat számos, de nem mindegyikének csökkenését. A ghrelin szint párhuzamosan emelkedett a kevésbé kedvező antropometriai profillal, új bizonyíték a ghrelin és az akromegália műtéti kezelését követő adipozitás növekedés lehetséges kapcsolatára. A súly és az adipozitás növekedése klinikailag felismerhető probléma sok sikeresen kezelt beteg számára. Egy akromegáliában szenvedő beteg esetében nem ismert, hogy a változások az antropometriai és a CV-kockázati profil újbóli kiigazítását jelentik-e akkor, ha akromegáliában nem szenvednének. E változások mechanizmusainak és hosszú távú következményeinek további vizsgálata indokolt.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát az Országos Egészségügyi Intézmények támogatták R01 DK 064720; és K24 DK 073040 (a P.U.F. részére), részben pedig a Columbia Egyetem Klinikai és Transzlációs Tudományos Díjainak UL1 RR 024156 támogatása az Országos Kutatási Források Központjától/Nemzeti Egészségügyi Intézetektől. C.C. támogatta a Doris Duke Alapítvány.

Közzétételi összefoglaló: A szerzőknek nincs mit közölniük.