A gluténmentes, tejmentes étrend hatása a gyermekkori nefrotikus szindrómára és a bél mikrobiotájára

Natalie Uy

1 Gyermeknefrológiai osztály, Gyermekkórház, Montefiore, Albert Einstein Orvostudományi Főiskola, Bronx, NY, USA

Lauren Graf

1 Gyermeknefrológiai osztály, Gyermekkórház, Montefiore, Albert Einstein Orvostudományi Főiskola, Bronx, NY, USA

Kevin Lemley

2 Gyermeknefrológiai osztály, Los Angeles-i Gyermekkórház, University of Southern California, Keck School of Medicine, Los Angeles, Kalifornia, USA

Frederick Kaskel

1 Gyermeknefrológiai osztály, Gyermekkórház, Montefiore, Albert Einstein Orvostudományi Főiskola, Bronx, NY, USA

Absztrakt

Újabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a nephrotikus szindrómában szenvedő gyermekeknél összefüggés van az ételérzékenység és a bél mikrobiota között. A csökkent proteinuria a tehéntej megszüntetéséből és az oligoantigén étrend alkalmazásából származott, amely kizárta a glutént, különösen immunrendszeri állapotokkal, azaz lisztérzékenységgel és nephrotikus szindrómával küzdő betegeknél.

Az étrend, a bél mikrobiota és az immunrendszer szabályozatlanságának összefüggésében rejlő mechanizmusok nem ismertek. A bél mikrobiotáját számos tényező befolyásolja, beleértve az étrend összetételét és más környezeti epigenetikai expozíciókat. A bél mikrobiota egyensúlyhiányát a glutén- és tejmentes étrend enyhítheti. A gluténmentes étrend növelte az egészségtelen baktériumok számát, miközben csökkentette a baktériumok által kiváltott IL-10 citokintermelést. Így a gluténmentes étrend befolyásolhatja a bél mikrobiota összetételét és immunfunkcióit, és az immunrendszerrel összefüggő betegségekkel, köztük a nephroticus szindrómával összefüggő lehetséges környezeti tényezőnek kell tekinteni. Ezenkívül a bél mikrobiota egyensúlyhiánya összefüggésben lehet a tehéntej fehérje allergia kialakulásával. Vizsgálatokra van szükség a bél mikrobiómája, a környezeti expozíció, az epigenetika, a faji hatások és az immundiszreguláció iránti hajlandóság, valamint a fejlődő egyén számára fennálló kockázatok közötti összefüggések hiányosságainak pótlására.

A nephroticus szindróma hipoallergén étrenddel történő sikeres kezelését sok klinikai tanulmány és esettanulmány már régóta dokumentálja az elmúlt három évtizedben. Az eliminációs étrendek, például a glutén- vagy tejmentes étrend alkalmazása a nephroticus szindróma kezelésében azonban nem megfelelő figyelmet kapott a klinikusok részéről, és az étrend, mint a nephroticus szindróma terápiás lehetőségének kutatása korlátozott.

Míg a mechanizmus nem világos, a glutén- és tejmentes étrend befolyásolhatja a bél mikrobiota összetételét és immunfunkcióját, és csökkentheti bizonyos immun-közvetített betegségek kockázatát. Jelenleg azonban nincsenek adatok a megváltozott bél mikrobiota gyermekkori vesebetegségekre, például idiopátiás nephrotikus szindrómára gyakorolt hatásairól. Ennek ellenére új bizonyítékok merültek fel a bél mikrobiota szerepében a felnőttek progresszív vesebetegségében. Ezért ennek a felülvizsgálatnak a célja a tejtermék és a glutén nefrotikus szindrómára gyakorolt lehetséges allergén hatásának megvitatása, valamint a táplálék által kiváltott bélmikrobiota-változások nefrotikus szindrómára gyakorolt hatásának kutatásának ösztönzése.

Élelmiszerérzékenység és nephrotikus szindróma

Az első vizsgálatot a nephroticus szindróma és a tehéntej-érzékenység közötti kapcsolat vizsgálatára Sandberg és munkatársai végezték 1977-ben (1). A tehéntej iránti érzékenységet 6, 10-13 éves korú, gyakran visszatérő, szteroidra reagáló nefrotikus szindrómában szenvedő gyermeknél vizsgálták. A vizsgálati időszak alatt a prednizont abbahagyták, és az alanyokat folyékony elemi étrendre helyezték. A remisszió a tíz beteg közül háromnál tíz napon belül gyorsan megtörtént. A fehérje kiválasztása kevesebb, mint 500 mg/24 óra. A tehéntej visszaállítása jelentős proteinuriát és ödémát eredményezett. A hat alany közül négy képes volt fenntartani a remissziót tejfehérje mentes étrenden, míg a másik két alany visszaesést tapasztalt. Amikor 20 mg prednizont adtak hozzá és az étrendet tovább korlátozták a gabonamagvak kizárása érdekében, a relapszusokat kontrollálták.

1989-ben Laurent és mtsai az idiopátiás nephrotikus szindróma és az ételallergia közötti kapcsolatot vizsgálták 26, 7–72 éves korú betegnél (2). A vizsgált élelmiszerek tehéntej, tojás, csirke, marhahús, sertéshús és glutén volt. Az alanyok intradermális tesztet kaptak különféle ételallergénekkel. Ezen eredmények alapján a betegeket arra utasították, hogy tartsák be az étrendre vonatkozó speciális korlátozásokat. A 26 beteg közül hat sikeresen reagált a diétás kezelésre a nephroticus szindróma remissziójával. A nephrotikus szindróma két betegnél megszűnt a glutén eliminációjával, és egy betegnél a tejtermelés kizárásával. Három betegnél több étel eltávolítására volt szükség a remisszió eléréséhez (lásd 1. táblázat).

Asztal 1

Vizsgálat Az NSAge-tartomány remissziójával diétás terápiára reagáló betegek száma Felelősségteljes ételek Diétás módszer Időtartam a diétaterápia megkezdése és az NS remissziója között

Sandberg és mtsai.	6.	10–13 év	Tehéntej (4)	Elemi étrend	Három betegnél a remisszió a diéta kezdetétől számított 3–10 napon belül következett be. Három beteg esetében nincs adat
Sandberg és mtsai.	6.	10–13 év	Lehetséges glutén/búza (2)	Elemi étrend
Laurent és mtsai.	6.	7–62	Tojás, csirke és tehéntej (1)	Különleges elkerülés	A remisszió néhány héten belül bekövetkezett
			Glutén (2)		Az 1. esetben a remisszió 1 hónapon belül következett be. Adatok nincsenek a 2. esethez
			Glutén, sertés és tehéntej (1)		N/A
			Tehéntej (1)		A szteroidokat a diéta megkezdésétől számított 2 éven belül sikerült megvonni
			Marha, sertés és tojás (1)		N/A
Sieniawska és mtsai.	6.	1,5–3 év	Tehéntej (6)	Tehéntejfehérje-mentes étrend	A remisszió a diéta kezdetétől számított 3–8 napon belül következett be
de Sousa és mtsai.	1	5 hónapos	Tehéntej (1)	Tehéntejfehérje-mentes étrend	Remisszió 1 hónap múlva következett be
Rasoulpour és mtsai.	4	4–10 év	Tehéntej (4)	Tehéntej fehérje	N/A

1992-ben Sieniawska et al. értékelte a tejfehérje-mentes étrend hatásait 17, 1-15 éves korú, szteroidrezisztens nefrotikus szindrómában szenvedő betegnél (3). A 17 alany közül 6 válaszolt a tejfehérje-mentes étrendre a nephroticus szindróma remissziójával. Mind a hat alanynál a proteinuria a diéta kezdetétől számított 3-8 napon belül megszűnt. A teljes remisszió 2-3 héten belül elért. Az étrendre reagáló 6 gyermek közül 4-nél figyeltek meg allergiás klinikai tüneteket, például ekcémát és hörghurutot.

De Sousa és mtsai negyedik esettanulmánya. 5 hónapos kislányt írtak le, akinek tehertejfehérje allergia miatt nefrotikus szindróma volt (4). A csecsemő korai csecsemőkorában, 2,5 hónapos korban megismertették a teljes tehéntejjel, az anyatej-helyettesítő tápszerek gyenge súlygyarapodása miatt. A csecsemőt véres hasmenéssel, makroszkopikus hematuria és proteinuria miatt kórházba helyezték; és tejfehérje-mentes tápszerrel (Nutramigen) kezeljük. A diéta kezdetétől számított 5 napon belül a hasmenés megszűnt és a proteinuria 4 hétre eltűnt. Újabban Rasoulpour 4 szteroidfüggő nefrotikus szindrómában szenvedő 4-10 éves korú beteget írt le, akik tejfehérje mentes étrendre reagáltak (5).

A nefrotikus szindróma remissziója az étrendre adott válaszként határozottan támogatja azt az elképzelést, hogy az élelmiszer-érzékenység egyes esetekben kiválthatja a betegséget. Az 1970-es évek végén - az 1990-es évek elején végzett vizsgálatok ígéretes eredményei ellenére az elmúlt 20 évben nagyon kevés figyelmet szenteltek az étrendnek és a mikrobiom potenciális szerepének a nephrotikus szindróma kezelésében.

A közelmúltban a nephrológiai közösségben újból felmerült az érdeklődés az ételallergia/érzékenység, különösen a tejfehérje és a glutén és a nephroticus szindróma kialakulásának összefüggése iránt. Ez egybeesik az ételallergiák fokozott tudatosságával és prevalenciájával (6). Az ételallergia előfordulása 18% -kal nőtt 1997 és 2007 között. Ezenkívül a gyermekeknek most több időre van szükségük az allergia kinövéséhez (7,8). Noha a nephroticus szindrómában kevésbé tanulmányozták, más étrendi fehérjék, mint például a glutén, összefüggésbe hozhatók az immunrendszer által közvetített összefüggő állapotokkal, például az ekcémával. A kutatói körzetben fokozott a tudatosság a nem cöliákiás lisztérzékenységre (NCGS) (9), és az NCGS immunfunkcióra gyakorolt hatásait még mindig tisztázzák. A tejfehérje mellett a glutén szerepet játszhat a nephroticus szindróma egyes eseteinek kialakulásában, és további vizsgálatokat indokol. Az étrend hatása az immunrendszerre rendkívül összetett, és részben a bélben lévő baktériumok mennyisége és típusa közvetítheti (10, 11). Az étrend hatása a bél mikrobiomjára allergiák kialakulásához vagy az immunrendszer diszfunkciójához vezethet.

A bél mikrobiota

A bélmikrobiom egy> 100 billió mikrobiális sejtből álló komplex közösség, amely a gyomor-bél traktusban található. Mind a hasznos baktériumok, amelyek a gazdával szimbiózisban hatnak, mind a potenciálisan patogén baktériumok gyűjteménye. A csecsemőbél mikrobiota fejlődését több tényező befolyásolja, például a prenatális expozíció, a terhességi kor, a szülés típusa és az etetés típusa (12). Körülbelül 1 éves korban, amikor a csecsemők rendszeres táplálékra váltanak, a bélflóra hasonlít a felnőtt komplex összetételére (13). Felnőtteknél a két domináns bakteriális phyla a Firmicutes (gram-pozitív anaerobok) és a Bacteroides (gram-negatív anaerobok). Egyéb kisebb arányban jelen lévő phyla közé tartoznak az Actinobacteriumok, Proteobacteriumok, Verrucomicrobia, Cyanobacteriumok, Fusobacteriumok, Spirochates és TM7 (14).

Az étrend hatása a bél mikrobiotájára

Számos tanulmány bebizonyította, hogy a bél mikrobiota összetételét az étkezési szokások befolyásolják. A glutén- vagy tejmentes étrendnek a bél mikrobiomára gyakorolt hatásairól azonban korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A gluténmentes étrend jelenleg az egyetlen kezelés a cöliákia ellen, és bebizonyosodott, hogy a bél bakteriális összetétele megváltozik a cöliákiában szenvedő kezelt és kezeletlen felnőtteknél (15). A gluténmentes étrend azonban nem biztos, hogy teljesen helyreállítja a mikrobiom természetes egyensúlyát a gluténérzékenységben szenvedő betegeknél. De Palma és munkatársai tanulmányában az egészséges felnőttek gluténmentes étrendje megváltoztatta a bél mikrobiota összetételét és immun tulajdonságait. A gluténmentes étrendet folytató felnőtteknél csökkent az egészséges bélbaktériumok (Bifidobacterium és Lactobacillus) száma, valamint a potenciálisan egészségtelen baktériumok (Escherichia coli és Enterobacteriaceae) száma. A gluténmentes étrend azonban a baktériumok által indukált citokintermelés (TNF α, IFNγ, IL-8 és IL-10) jelentős csökkenéséhez is vezetett a teljes baktériumterhelés csökkenésének eredményeként (16).

Hatás az immunrendszerre és az immunmediált betegség fokozott kockázata

A bél mikrobiota kulcsszerepet játszik a veleszületett és adaptív immunrendszer kialakulásában. A T-sejt modulációjára hat, mind a belekben, mind a belekben. A méhen belül a T helper 1 (TH1) választ elnyomják, hogy megakadályozzák az anyai antigénekre adott nem megfelelő vagy túlzott választ; és születéskor az újszülött ferde az új antigénekre adott T helper 2 (TH2) válasz felé. A bél mikrobiotának való kitettség ezt a választ a TH1 sejtek fejlődésére tereli, ami elősegíti az immun toleranciát és fenntartja a TH1/TH2 egyensúlyt. A csíra mentes egerek T-sejt-egyensúlyhiányt mutatnak TH2-torzítással a bél mikrobiotájának hiánya miatt. Bizonyos baktériumok, például a Bacteroides fragilis kolonizációja kijavíthatja ezt a TH1/TH2 egyensúlyhiányt (17,18).

A kommenzális baktériumok normál és gyulladásos körülmények között is befolyásolják a vastagbél lamina propria (cLP) TH17 sejtjeit. Specifikus mikrobákra van szükség a cLP TH17 sejtek indukciójához, amint azt korábban csíra mentes egerek mutatják, akik csak akkor tudták indukálni a TH17 sejtet, ha egy meghatározott baktériumkeverékkel gyarmatosították őket (19). Ezenkívül számos egérrel kapcsolatos jelentés is szemlélteti a szegmentált fonalas baktériumok képességét az extraintesztinális autoimmun betegségek, például az ízületi gyulladás súlyosbítására egy adott patogén TH17 sejt indukciója révén (20).

A bél mikrobiotája által érintett egyéb T-sejtek közé tartoznak a szabályozó T (Treg) sejtek, amelyek az immunológiai tolerancia és a homeosztázis közvetítői. A Treg sejtek fontosak a mikroba által kiváltott bélgyulladásra adott immunválasz elnyomásában. Ezért a Treg sejtek genetikai mutációval vagy antitest delécióval történő elvesztése növelheti az érzékenységet az autoimmun és gyulladásos betegségekre. Kimutatták, hogy a kommenzális baktériumok elengedhetetlenek a teljesen funkcionális Treg sejtek helyspecifikus kialakulásához (18).

A megváltozott bélmikrobioma vagy dysbiosis ezért megváltozott immunfunkciókhoz és a betegségek kockázatának növekedéséhez vezethet. Az immun tolerancia és az aktív immunválasz közötti egyensúly kialakításának elmulasztása feltételezhetően hozzájárul az immun által közvetített rendellenességekhez. A nem megfelelő mikrobiális stimuláció, különösen gyermekkorban, károsodott gyulladásos TH1-válaszokat eredményezhet, amelyek fokozott TH2-válaszokat eredményeznek, és túlsúlyban vannak a TH2-közvetített citokinek, például IL-4, IL-5 és IL-13. 20 Ezek a citokinek szerepet játszanak az allergiás betegségek kialakulásában. Ezenkívül a kommenzális baktériumok genetikai szűrése kimutatta, hogy a bélben a biológiai sokféleség csökkenése az ételallergia fokozott kockázatával is jár (21).

Bél mikrobiota és vesebetegség

Számos olyan jelentés született, amint azt korábban leírtuk, összefüggésre utalnak az idiopátiás nephrotikus szindróma és az allergiák között, de gyenge bizonyíték támasztja alá, hogy a nephroticus szindróma egyfajta allergiás rendellenesség (22 A minimális változás alapjául szolgáló mechanizmus, amely az idiopátiás nephrotikus szindróma leggyakoribb oka a gyermekeknél, ismeretlen, de feltételezhetően immun-közvetített. A nephrotikus szindrómában szenvedő betegek szérum IgE-szintje megemelkedhet, ennek oka lehet az IL-13 megnövekedett szintje. A legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy az IL-13 közvetítheti a proteinuriát nefrotikus szindrómában szenvedő betegeknél, mivel képes közvetlenül indukálni a T-sejt kostimulációjában szerepet játszó transzmembrán fehérje CD80 expresszióját a podocytán (23, 24).

Bizonyos bélbaktériumok más urémiás toxinokat is létrehozhatnak, amelyeket általában a vese ürít. A veseműködés csökkenésével a metabolitok, például az indoxil-szulfát koncentrációja megnő és további károsodást okoz a vesében (29). Mikrobiális diszbiózissal, a kórokozó baktériumok túlnövekedésével és a bél hámgátjának megszakadásával a baktériumok transzlokációja potenciálisan káros gyulladásos választ vált ki az IL-1 és IL-6 szekréciójával, elősegítve a TH1 és TH17 választ. A szabályozatlan immunválasz és a gyulladásos citokinek krónikus termelődése szisztémás gyulladáshoz vezet, ami ronthatja a CKD progresszióját és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulását (25).

Következtetés

További vizsgálatokra van szükség az étrendi beavatkozás, például a glutén- vagy tejmentes étrend alkalmazásának lehetőségeinek kezeléséhez, valamint a nehezen kezelhető nephrotikus szindrómában szenvedő gyermekek potenciálisan káros és toxikus immunszuppresszív gyógyszereinek elkerülésére. Annak megértése, hogy az extrinsic tényezők, mint például az étrend, miként változtatják meg a betegségek fogékonyságát a bél mikrobiomjának változásai révén, szintén betekintést nyújthat az új terápiás stratégiákba, beleértve a bélszimbiózis kialakítását célzó beavatkozásokat. További vizsgálatok szükségesek a bél mikrobiota, a környezeti expozíció, az epigenetika és az immundiszreguláció iránti hajlandóság, valamint a fejlődő egyén számára fennálló kockázatok közötti összefüggések hiányosságainak pótlására.