A hasnyálmirigy zsírlerakódása fokozott és összefügg a béta-sejtek működésével a családi parciális lipodystrophiában szenvedő nőknél

Absztrakt

Háttér

A hasnyálmirigy zsírlerakódásának és a béta-sejtek működésének vizsgálata familiáris parciális lipodystrophiás (FPLD) betegeknél.

Mód

Egy keresztmetszeti vizsgálatban tizenegy FPLD-s beteget és nyolc egészséges önkéntest hasonlítottak össze az életkor és a testtömeg-index alapján, és tanulmányozták őket egy beutaló központban. A testösszetételt kettős energiájú röntgenabszorpciós módszerrel értékelték, és a hasnyálmirigy- és májzsír mennyiségi meghatározásához a mágneses rezonancia képalkotás Dixon-módszerét használták. Megmértük az éhomi plazma glükóz, inzulin, leptin, lipidek és az inzulinrezisztencia-értékek homeosztázis modelljét, és orális glükóz tolerancia tesztet végeztünk. Kiszámítottuk az inzulinogén indexet, a Matsuda inzulin érzékenységi indexet és a béta-sejt diszpozíciós indexet.

Eredmények

Az FPLD csoport magasabb derék-csípő arányt és zsírtömeg-arányt, valamint alacsonyabb teljes, csonka és alsó végtag zsírtömeget mutatott. A hasnyálmirigy és a máj zsírtartalma (log transzformálva) szignifikánsan magasabb volt az FPLD csoportban (5,26 ± 1,5 vs. 4,08 ± 0,64, p = 0,034 és 0,77 ± 0,50 vs. 0,41 ± 0,18, p = 0,056). A hasnyálmirigy zsír fordított összefüggésben volt a DI-vel (r = - 0,53, p = 0,027) és a HDL-koleszterinnel (r = - 0,63, p = 0,003), és közvetlenül kapcsolódott a WHR-hez (r = 0,60; p = 0,009), HbA1c (r = 0,58; p = 0,01) és a szérum triglicerid (r = 0,48, p = 0,034). Magasabb trigliceridszintet és alacsonyabb HDL-koleszterinszintet figyeltek meg az FPLD csoportban.

Következtetések

Ez a tanulmány először bizonyította, hogy a hasnyálmirigy zsírlerakódása fokozott az FPLD-ben. Ezenkívül fordított összefüggést mutattak ki a hasnyálmirigy-zsír és a béta-sejt funkció között. E tanulmány eredményei összhangban lehetnek a tágulási hipotézissel és az ikerciklus hipotézisével.

Háttér

A lipodisztrófiák (LP) a genetikai vagy szerzett rendellenességek klinikailag heterogén csoportja, amelyet a bőr alatti zsírszövet változó vesztesége jellemez [1]. A családi parciális lipodystrophiát (FPLD), amely jelenleg a leggyakoribb és legjobban leírt családi LP, a végtagokat és a törzset érintő csökkent szubkután (SC) zsírlerakódás jellemzi, szelektív visceralis lipodepozícióval és SC zsírfelhalmozódással a vállövben, nyak és arc. Az FPLD-betegek jelentős inzulinrezisztenciát mutatnak glükóz intoleranciával vagy diabetes mellitusszal (DM), diszlipidémiával, acanthosis nigricans-szal és a kardiovaszkuláris (CV) betegség magas kockázatával [2,3,4]. Az FPLD fenotípusa leginkább hasonlít az általános populációban megfigyelt metabolikus szindróma fenotípusra [4]. Ezért az alul felfedezett patológia jobb megértése fontos nyomokat tárhat fel az inzulinrezisztencia (IR) és metabolikus következményeinek megfejtésére.

Visceralis zsírbetegség és méhen kívüli zsírfelhalmozódás társult az FPLD-vel [5,6,7]. Ezek a méhen kívüli zsírlerakódások összefüggésben lehetnek a szervek diszfunkciójával és a káros kardiometabolikus hatásokkal. Csoportunk az epicardialis zsírszövet megnövekedését írta le az FPLD betegek kohortjában, amelyet echokardiográfiával értékeltek [8]. Az örökletes LP egérmodelljeiben lipid felhalmozódást figyeltek meg a májban és az izmokban [9]. Jelenleg különös terület a hasnyálmirigy-zsír lerakódásának lehetősége FPLD-s betegeknél, az inzulinrezisztencia humán modellje [9, 10]. A hasnyálmirigy-szigetek krónikus nem észterezett zsírsavaknak való kitettségét a béta-sejtek diszfunkciójának elsődleges okának tekintik [10]. A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a hasnyálmirigy lipidtartalma hozzájárulhat a béta-sejtek diszfunkciójához és esetleg a 2-es típusú cukorbetegség későbbi kialakulásához fogékony egyéneknél [11].

A testzsír-lerakódások legpontosabb mérését radiológiai módszerekkel, nevezetesen kettős energiájú röntgenabszorpciós (DXA) és mágneses rezonancia képalkotással (MRI), valamint olyan technikákkal végezzük, mint a proton spektroszkópia (H-MRS) és a Dixon alapú zsír mennyiségi meghatározás (MRI-DIXON), különösen a máj és a hasnyálmirigy zsírtartalmának meghatározásához [12,13,14,15]. Ezeket a technikákat validálták az emberi májbiopsziák trigliceridtartalmának közvetlen meghatározása ellen.

Jelenleg legjobb tudásunk szerint nem állnak rendelkezésre adatok az FPLD-s betegek hasnyálmirigyében történő zsírlerakódás értékeléséről. Továbbá a hasnyálmirigy és a máj zsírlerakódása és a béta-sejtek közötti kapcsolatot nem vizsgálták jól. A vizsgálat célja a hasnyálmirigy és a máj zsírtartalmának, valamint ezek összefüggésének a béta-sejt funkcióval történő értékelése volt FPLD betegeknél.

Mód

Tárgyak

Tizenegy FPLD-s nő került be a Serviço de Metabologia do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia do Rio de Janeiro (Rio de Janeiro, Brazília) ambulanciájára. Az FPLD diagnózisát a LMNA gén (ABI Prism 3100 Genetic Analyzer; Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), amelyet a Paulista Orvosi Iskola Molecular Endocrinology Laboratory végzett. Tizenegy betegnél volt missense mutáció a LMNA gén: hét beteg hordozta a p.R482W heterozigóta variánst (c.1444C> T), három betegnél az azonosított mutáció p.R482Q (c.1445G> A) volt, és egy betegnél új heterozigóta variáns mutatkozott a 8. exonban ( p.N466D (c. 396A> G), amelyet korábban leírtunk [7]. A betegek hat különböző családba tartoztak.

8 egészséges nőből álló kontrollcsoportot gondosan és egymás után választottak ki, hogy illeszkedjenek a lipodystrophiához a testtömeg-index (BMI) és az életkor szerint. Valamennyi kontroll egészséges volt, és nem rendelkeztek olyan korábbi betegségekkel, amelyek valószínűleg befolyásolnák az értékelést a vizsgálat idején.

A kizárási kritériumok a következők voltak: terhes vagy szoptató nők; súlyos vese- vagy májbetegségek; depresszió vagy alkoholizmus; tiazolidinedionok (TZD) alkalmazása az elmúlt 6 hónapban vagy glükokortikoidok jelenlegi alkalmazása; és a közelmúltban jelentős súlycsökkenés (≥ 3 kg az elmúlt 3 hónapban).

A vizsgálati protokollt a helyi etikai bizottság hagyta jóvá.

Antropometriai vizsgálat

Minden résztvevőnél a következő antropometriai adatokat rögzítettük: testtömeg (kg), magasság (m), derék kerülete (cm), derék-csípő arány (WHR) és vérnyomás (Hgmm). A BMI-t a kilogrammban kifejezett tömeg és a magasság négyzetméterének (kg/m 2) hányadosa alapján számítottuk. A derék kerületét a legalacsonyabb borda és a csípőcsík közötti középpontban határoztuk meg. A WHR-t úgy definiálták, mint a derék körvonalának és a csípő legnagyobb kerületének arányát, a nagyobb trochanternél mérve.

Laboratóriumi értékelés

Biokémiai elemzések

A vérmintákat éjszakai böjt (12 óra) után 06:30 és 08:00 óra között gyűjtöttük. A plazma glükózt glükóz-oxidáz módszerrel határoztuk meg. A lipoprotein frakciók és a trigliceridek koleszterintartalmát enzimatikusan mértük. A plazma leptin és inzulin koncentrációit radioimmun vizsgálattal mértük. Az éhezést, a terhelés utáni 30, 60 és 120 perces glükózszinteket egy 75 g-os orális glükóz tolerancia teszt (OGTT) után határoztuk meg.

Béta-sejt funkció paraméterei

Az IR-t a homeosztázis modell értékelésével (HOMA – IR) becsültük a következő képlet alkalmazásával: IR = éhomi inzulin × éhomi glükóz/22,5. Az inzulinogén indexet (II) úgy számítottuk ki, hogy az inzulin 30 perc múlva az éhomi szint fölé emelkedett, elosztva a megfelelő glükóz növekedéssel [16]. Mivel az inzulinszekréció az inzulinérzékenységtől függ, kiértékeltük a béta-sejt diszpozíciós indexet (DI), amelyet a II és az inzulinérzékenység Matsuda indexének (II × 1/inzulin) szorzataként számítottunk [17, 18].

Testzsírelemzés DXA alkalmazásával

DXA vizsgálatot (LUNAR PRODIGY ADVANCE szoftver, 9.5 verzió, LNR 41569 modell; GE Medical Systems, Waukesha, WI, USA) hajtottak végre. A zsírmennyiséget és -eloszlást a következő változók segítségével elemezték: teljes zsír (%), törzszsír (%), felső és alsó végtag zsír (%), zsírtömeg (g), központi zsír (g) és perifériás zsír (g) ). A test-zsír eloszlás vizsgálatára a központi/perifériás zsírarányt vagy a zsírtömeg-arányt (FMR) használták, az előzőekben leírtak szerint [5, 6, 19].

A hasnyálmirigy és a májzsír lerakódása az MRI-DIXON segítségével értékelt

Statisztikai analízis

A statisztikai elemzést a Windows 95-ös GraphPad InStat 3.00 (GraphPad So ware, San Diego, CA, USA) alkalmazásával végeztük. A paraméteres adatokat átlag ± standard deviációként és nem parametrikusként mutatjuk be, például medián (tartomány). Párosítatlan t-tesztet használtunk a paraméteres változók összehasonlítására, a nem-parametrikus változókra pedig a Mann – Whitney tesztet vagy a párosítatlan t-tesztet (Welch-korrigált). Két folytonos változó közötti lineáris kapcsolat erősségét Pearson vagy Spearman's Coefficient alkalmazásával értékeltük. A statisztikai szignifikancia szintje 5% volt. A logaritmikusan transzformált értékeket csak a májzsír-változó esetében használták, az értékek nagy szóródása miatt.

Eredmények

Vizsgálatunkban tizenegy FPLD-s nőt értékeltünk. Tíz betegnél diagnosztizálták a 2-es típusú DM-t, akik metformint szedtek, és egynél csökkent az éhomi glükózszint. A cukorbetegség időtartama 1 és 10 év között változott. A betegek 6 különböző családba tartoztak, a korábbi jelentésekben leírtak szerint [5,6,7]. Az 1. táblázat a vizsgálati populáció alapjellemzőit ismerteti. Az FPLD és a kontroll csoportok nem különböztek szignifikánsan az életkor, a BMI és a derék kerülete tekintetében. A várakozásoknak megfelelően az FPLD csoport magasabb WHR- és FMR-értéket, valamint alacsonyabb teljes, csonka és végtagi zsírtömeget mutatott. A biokémiai változók között szerepelt a magasabb trigliceridszint és az alacsonyabb HDL-koleszterinszint. A leptin figyelemre méltóan alacsonyabb volt az FPLD-ben (4,2, 2,4–2,2,0 ng/ml), mint a kontrollcsoportban (19,2, 11,5–27,4 ng/ml, p = 0,028).

A vizsgálat fő megállapítása az volt, hogy a hasnyálmirigy zsírtartalma szignifikánsan magasabb volt az FPLD csoportban, mint a kontroll csoportban (5,26 ± 1,50 vs. 4,08 ± 0,64, p = 0,034). Ezenkívül a DI szignifikánsan alacsonyabb volt az FPLD csoportban [0,08 (0,01–0,17) vs 0,24 (0,13–2,07) p 1. ábra

A diszpozíciós index (DI) és a hasnyálmirigy-zsír közötti összefüggés DIXON-módszerrel mérve (r = - 0,53, p = 0,027)

Figyelembe véve az értékek nagy szóródását (37,3 és 1,6% között), log-transzformált értékeket használtunk a máj zsírszázalékának elemzésére. A májzsír növekedett az FPLD csoportban is (0,77 ± 0,50 vs. 0,41 ± 0,18, p = 0,056).

Vita

A szakirodalomban a jelenlegi eredmények először azt mutatják, hogy az FPLD-ben szenvedő betegeknél az MRI-DIXON módszerrel mérve megnövekedett a hasnyálmirigy-zsír. Hasonlóképpen, ezeknél a betegeknél a hasnyálmirigy zsír fordítottan korrelált a béta-sejt funkcióval, ami arra utal, hogy a béta-sejtek elégtelenségének és a cukorbetegségnek mechanizmusai összefüggésben lehetnek a lipotoxicitással [10,11,12].

Ahogy azt korábban leírtuk, az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) az FPLD-ben szenvedő betegeknél az IR-vel gyakran megfigyelt jellemző [1,2,3,4]. Nyilvántartásunkban az FPLD csoport 11 betegéből 8-ban nőtt a májzsír. Bár a statisztikai elemzéshez a log-transzformált értékeket használtuk, a medián zsírszázalék 11,7% volt, ami hasonló volt 23 FPLD-s beteg kohorszának eredményével, amelyet Ajnuli és mtsai. [20] (11,9 ± 6,3%).

A máj és a hasnyálmirigy zsírlerakódása összhangban áll az „ikerciklus hipotézisével”, amely azt sugallja, hogy a máj és a hasnyálmirigy zsírjának progresszív felhalmozódása önerősítő ciklushoz vezet, ami béta-sejtek diszfunkcióját eredményezi [21]. Érdekes módon Lim és mtsai. [22] kimutatta, hogy 8 hetes, nagyon alacsony kalóriatartalmú étrend után a 2-es típusú cukorbetegség megfordulása és a teljes béta-sejt funkció helyreállítása átmenetileg egybeesett a máj és a hasnyálmirigy zsírának jelentős csökkenésével.

A tágulási hipotézis azt sugallja, hogy a zsírszövet viszonylagos képtelensége a terjeszkedésre, és ezért a lipidek tárolására a felesleges zsírt a nem zsírszövetekben, például a májban és az izomban tárolja, ami IR- és lipotoxicitást okoz [23]. A perifériás zsírhiány (vagyis a lábzsír) a részleges lipodystrophia jellemzője [1, 2, 4]. Egy korábbi jelentésben Ajnuli et al. [20] kimutatta, hogy az alsó lábszár zsírtömege korrelált a magasabb trigliceridekkel az FLPD-ben szenvedő betegeknél, ami arra utal, hogy a magasabb trigliceridszint és az alsó lábszárban zsírlerakódás képtelensége között patogén kapcsolat van. Hasonlóképpen, ezek a szerzők 1,5 feletti FMR-t találtak 23 FPLD-ben szenvedő felnőtt nő kohorszában, ez a megállapítás hasonló volt a miénkhez (FMR = 1,85 az FPLD csoportban). Így a lábszár alsó tömege lehet a fő oka annak, hogy a feleslegesen bevitt energia felhalmozódik a méhen kívüli szövetekben, beleértve a hasnyálmirigyet, ami anyagcsere-károsodáshoz vezet.

A metabolikusan egészségtelen (NWMU) normál testsúlyú embereket nemrég genetikai, antropometriai és testösszetételi módszerekkel jellemezték [24,25,26,27]. Ezek a tanulmányok kiemelik, hogy az IR vagy a zsíreloszlás indexeivel társított közös genetikai variánsok metabolikus jellemzőkkel [25], valamint alacsonyabb zsírtartalommal és BMI-vel [24, 27] társulnak, mint például a monogénes lipodisztrófiákban [1, 20, 28]. Ezen kívül Stefan és mtsai. [26] 981 alany kohorszát tanulmányozta, akiknek az egész testre kiterjedő MRI segítségével metabolikus betegségek voltak kitéve. A normál testsúlyú alanyok között,

20% az NWMU egyének volt, akiknél az SC lábzsír-tömegének alacsony százalékos aránya volt magas. Amikor az NWMU alanyokat metabolikusan egészségtelen túlsúlyos vagy elhízott alanyokkal hasonlítottuk össze, az alacsony lábzsír-tömeg előfordulásának fokozatos növekedését találták (β = 0,99,