A hipertónia és az ateroszklerózis patogenezise

Az Emory Egyetem Orvostudományi Karának kardiológiai osztályától, Atlanta, Ga.

Absztrakt

A magas vérnyomás nemcsak megalapozott kardiovaszkuláris kockázati tényező, hanem növeli az érelmeszesedés kockázatát is. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a diasztolés nyomás legmagasabb kvintilisében, még a magas koleszterinszint és a dohányzás további kockázata mellett is, a magas vérnyomás még mindig jelentősen hozzájárul az érelmeszesedés kockázatához. 1 2 A Watanabe-féle örökletes hiperlipidémiás nyúlban magas vérnyomást kiváltó laboratóriumi vizsgálatokban Chobanian és 3. csoportja szinergetikus hatást mutatott, amely az érelmeszesedés fokozódását okozta. Ezen endogén hiperkoleszterinémiás állatok hasi aortájának érintettségének teljes felületén az elváltozások kialakulásának drámai fokozása kísérte az indukált hipertóniát. Az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) receptor ebben a nyúl törzsben ugyanolyan típusú molekuláris hibával rendelkezik, mint a családi hiperkoleszterinémiában. Így mind a klinikai, mind a kísérleti adatok azt mutatják, hogy a magas (emelkedett) vérnyomás fokozza az érelmeszesedés kialakulását. Valójában az érelmeszesedés csak az érrendszer magas nyomásnak kitett részein fordul elő.

Ennek a fokozott vagy szinergikus hatásnak a mechanizmusai azonban még nincsenek pontosan meghatározva. Még mindig nem értjük az érelmeszesedés alapvető természetét, bár különösen a közelmúltban nagy előrelépés történt a betegség patogenezisével kapcsolatos egyesítő hipotézisek megértésében és kidolgozásában. Ez a fogalmi folyamat viszont megkönnyítette a mechanikus betekintés kialakítását a hipertónia szerepéről az érelmeszesedés folyamatának súlyosbításában.

Az ateroszklerózis és a magas vérnyomás a betegség különálló entitásai; mindenki, aki magas vérnyomásban szenved, nem jelentkezik kiterjedt érelmeszesedésben, és az érelmeszesedés sem mindig, sőt általában nem jár magas vérnyomással. Az ateroszklerotikus elváltozások kialakulásának kardinális jellemzői: (1) monociták/makrofágok és T-sejtek jelenléte, (2) lokalizációjuk nagy vezetékekben vagy rugalmas artériákban alacsony nyírófeszültségű területeken, (3) proliferáció és vándorlás az intimákba. mediális simaizomsejtek, (4) megnövekedett mennyiségű kötőszövet lerakódása és (5) neovaszkularizáció. 4 A hipertenzív artériák megvastagodtak, megnövekedhet a simaizomsejtek tömege és/vagy a sejtek száma, és megnőhet a kötőszövet lerakódása. 5 A két betegség kölcsönhatásának mérlegelésekor valószínűleg a leghasznosabb a mechanizmusokat vagy következményeket figyelembe venni, amelyek mindkettőnél közösek. Jelen áttekintés célja az ateroszklerózis patogenezisének nemrégiben kifejlesztett koncepcióinak összekapcsolása a magas vérnyomásban alkalmazott közös mechanizmusokkal, különös tekintettel arra a molekuláris mechanizmusra, amely révén a magas vérnyomás elősegítheti az érelmeszesedés kialakulását vagy előrehaladását. A témát tágabb összefüggésekben alaposan áttekintették. 5 6 7 8

Az endothelium jelentősége

A közös patofiziológiai mechanizmusok mérlegelésének logikus kiindulópontja az endothelium, amelyet intenzíven tanulmányoztak az elmúlt 15-20 évben. Az endothelium rendellenességei számos emberi betegség hátterében állnak, és látszólag központi szerepet játszanak az érelmeszesedés patogenezisében. Az endoteliális funkció és a morfológia változása szintén a hipertónia kardinális jellemzője. 9 Az endothelium atherosclerosis és hypertonia közös jellemzőivel kapcsolatos új ismeretek hozzájárulhatnak az emelkedett vérnyomásnak az ateroszklerózis kialakulásában kifejtett hatásának megértéséhez.

Az endothelium jelentőségét az érelmeszesedés kialakulásában először akkor értékelték, amikor megfigyelték, hogy eltávolítása elősegíti az érelmeszesedéses elváltozások kialakulását hiperkoleszterinémiás állatmodellekben. 10 Ezek a megfigyelések az ateroszklerózis „válasz a sérülésre” hipotéziséhez vezettek, 10 amelyben feltételezték, hogy az endotheliális deszkamáció megelőzi a sérülés kialakulását. Utána azonban bebizonyosodott, hogy az endotheliumot fedő elváltozások épek, de morfológiailag megváltoztak (kivéve a nagyon előrehaladott, aktív elváltozásokat 11). Ezek a megállapítások az endothelium „diszfunkciójának” koncepciójához vezettek. 12 Az alapfeltevés az volt, hogy a normál endothelium kritikus, kezdetben ismeretlen funkciói, amelyek védenek az érelmeszesedéses elváltozások kialakulása ellen, elromlanak az elváltozásra hajlamos területek endotélsejtjeiben.

Hyperlipidemia és ateroszklerózis

Az érelmeszesedés mint gyulladásos betegség

A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a hiperlipidémia és a gyulladásos sejtek atheroszklerotikus artériába történő toborzása közötti molekuláris kapcsolat az endotheliumra gyakorolt metabolikus stressz és az ebből eredő túlzott oxigén szabad gyökök termelődése lehet. 31 32 Olyan nyulakból származó aorták, amelyeket több héten át magas koleszterinszinttel tápláltak, többször több oxigén szabad gyököt termelt, mint a kontroll aortáké (1. ábra). Ezenkívül az endothelium eltávolítása a szabad gyökök termelésének csökkenését eredményezte, ami arra utal, hogy ebben a modellben az endothelium a reaktív oxigénfajok fő forrása. Ennek az oxigén szabad gyökök termelésének nyilvánvaló funkcionális következményei voltak, mivel ezekben az erekben a hibás endothelium-függő relaxáció antioxidánsokkal 33 helyreállítható, vagy a szabad gyökök termelésének csökkentésével az állatok normál alacsony koleszterinszintű étrendjéhez való visszatérés révén. 31 Összességében ezek az adatok összhangban voltak azzal a hipotézissel, miszerint az artériás fal rendellenes redox állapota az ateroszklerózis alapvető metabolikus jellemzője lehet, amely a koszorúér-betegségben a vazomotoros tónus rendezetlen szabályozásának fő hozzájárulása, amint arra a fentiek utalnak.

A közelmúltban tisztázták az artériás fal (különösen az endothelium) oxidatív stressz és a gyulladásos válasz kialakulása közötti kapcsolatot. A citokinek, például az interleukin-1 (IL-1) által a VCAM-1 expresszióját emberi endothelsejtek által stimulálják a redox-érzékeny kontrollmechanizmusok. Ennek a génszabályozásnak a redox-érzékeny jellegét antioxidánsok alkalmazásával határoztuk meg, amelyek intracellulárisan aktívak. Amint a 2. és a 3. ábrán látható, az antioxidáns pirolidin-ditiokarbamát (PDTC) gátolta az IL-1 által indukált mRNS endotél expresszióját a VCAM-1-hez, és ugyanolyan hatékony volt, mint egy monoklonális antitest a VCAM-1 kontrligandum nagyon késői antigén-4 ellen ( VLA-4) a VLA-4-et expresszáló Molt-4 sejtek kötődésének gátlásában.

Amint arra korábban utaltunk, úgy tűnik, hogy a monocita/makrofág populáció toborzásában és fenntartásában részt vevő más molekulák, például az mCSF és az MCP-1 is redox-érzékeny mechanizmusok által szabályozottak. 37 Ez arra utal, hogy az érelmeszesedés patogenezise részben a redox-érzékeny gének halmazállapotú sejtjeinek oxigén szabad gyökök általi stimulálását tükrözi. Parenthetikusan és amint megjegyeztük, ez a szabadgyöktermelés valószínűleg az ateroszklerotikus erekre jellemző, hibás endothelium-függő értágulatnak is köszönhető. Úgy tűnik tehát, hogy kialakul egy bizonyos mechanisztikus unifikációs elmélet. 36

A magas vérnyomás hatása az artériára

A mediális megvastagodás másik hatása (akár hipertrófiából és magas vérnyomásból, akár ateroszklerózisból származik) az oxigén diffúziójához szükséges távolság növelése a lumenből. A P o 2 csökkenése viszont hiányos oxidációt eredményez, és valószínűleg a szabad gyökök fokozott koncentrációjához és a redox állapot rendellenességeihez vezet. 40 41 Ez az oxigéngyökképződés hozzájárulhat a szövetkárosodáshoz és a lipid oxidációhoz, a fentiekben számos következménnyel.

A hipertónia más modelljeinek kiegészítő adatai azt az elképzelést támasztják alá, hogy az oxigén szabad gyökök hozzájárulnak a hipertónia okaihoz vagy következményeihez. A SOD infúziója patkányokban, amelyekben a magas vérnyomást szisztémás noradrenalin adagolása indukálta, a norepinefrin – vérnyomás válaszgörbéket jobbra tolta. Javult a túlélés az összes SOD-val kezelt patkánynál, ami összhangban áll azzal a lehetőséggel, hogy az artériás fal által termelt oxigén szabad gyökök veszélyeztetik az érrendszeri integritást ebben a modellben. Ezek az adatok összhangban állnak azzal a lehetőséggel, hogy ez a modell az oxigén szabad gyökök megnövekedett termeléséhez kapcsolódik, amelyek elpusztítják az endotheliumból származó nitrogén-monoxidot és hozzájárulnak a magas vérnyomás kialakulásához. Ugyanez a csoport kimutatta, hogy a kísérleti akut agykárosodás vagy a nyomószer által okozott akut hipertónia az agyi arteriolák rendellenességeivel társul, ideértve az endotheliális elváltozások kialakulását és a megnövekedett permeabilitást, amelyről azt gondolják, hogy a szabad gyökök fokozottabb termelődése eredményezi. 43 44 45 46 47 Hasonló következtetéseket vontak le a bél mikrovaszkuláris károsodásával kapcsolatos vizsgálatokból patkány modellben az akut angiotenzin II által kiváltott magas vérnyomásban. 48

További bizonyíték arra, hogy a magas vérnyomás oxidatív stresszt indukál az artéria falán, a magas vérnyomás nyúl suprarenalis aorta koarktációs modelljéből származik. Itt a redukált glutation és tiobarbitursavval rokon anyagok (TBARS) képződéséhez kapcsolódó antioxidáns védekező enzimek, amelyek akkor keletkeznek, amikor az oxigéngyökök kölcsönhatásba lépnek a zsírsavakkal, a suprarenalis, de az infrarenalis aorta szegmensben nem. 49

A magas vérnyomás és az ateroszklerózis együttesen felléphet az artériás oxidatív stressz fokozása érdekében

Az itt áttekintett bizonyítékok arra utalnak, hogy az érelmeszesedés és a magas vérnyomás egyaránt fokozhatja az artériás fal oxidatív stresszét. Mindkét feltétel jelenlétében additív hatásokra lehet számítani, és közvetett bizonyítékok is alátámasztják ezt a felfogást. Nyulakban a magas vérnyomás és a hiperlipidémia egyaránt fokozza az antioxidáns megkötő enzimek artériás expresszióját. Mindkét állapot jelenléte még erősebb inger, ami arra utal, hogy egy közös mechanizmus révén mindkét állapot fokozza az artériás fal oxidatív stresszét. 41 További provokatív bizonyítékok, amelyek alátámasztják, hogy a magas vérnyomás és az érelmeszesedés bizonyos közös élettani mechanizmusokkal rendelkezik, a koleszterinnel táplált majmok megfigyeléséből származnak; itt a magas vérnyomás fenntartotta a szívkoszorúér plakk progresszióját annak ellenére, hogy az étrendi manipulációval a koleszterinszint normalizálódott. 50

A Chobanian 51 felhívta a figyelmet és összefoglalta a magas vérnyomás és az érelmeszesedés artériás falra gyakorolt hatásainak hasonlóságait. A fent bemutatott érv arra utal, hogy az oxidatív stressz mindkét állapotban közös megnyilvánulás. Korábban összefoglalták azokat a mechanisztikus adatokat, amelyek azt mutatják, hogy a monocita-toborzási mechanizmusok redox-érzékeny lépéseket foglalnak magukban, és arra engednek következtetni, hogy a hipertónia önmagában a hiperlipidémia metabolikus stresszének hiányában is összefüggésbe hozható a mononukleáris sejtek fokozott toborzásával. artériás fal. Valójában úgy tűnik, hogy ez a helyzet. Az állati modellek hipertóniája leukocita adhézióval, makrofágok felhalmozódásával, simaizomsejtek vándorlásával és proliferációjával, valamint intim megvastagodásával jár. 51 52 53 Ha a plazma lipoproteinek alacsonyak, a lipidek felhalmozódása a habsejtekben és az ateroszklerotikus plakk képződése általában nem figyelhető meg. 54 Tehát az egyik oka annak, hogy a magas vérnyomás elősegíti az érelmeszesedés kialakulását és előrehaladását, az lehet, hogy oxidatív módon megterheli vagy megsérti az endotheliumot, ami olyan redox-érzékeny mechanizmusok aktiválódását eredményezi, amelyek mononukleáris leukocitákat toboroznak az artériás falba.

Összefoglalás és következtetések

A magas vérnyomás és a hiperlipidémia számos hasonló hatást gyakorol az artéria falára. Az oxidatív stressz növekedése, amely mechanizmus mindkét állapotban közös, aktiválhatja azokat a géneket, amelyek részt vesznek egy olyan gyulladásos reakcióban, amely hiperlipidémia jelenlétében ateroszklerotikus plakk kialakulásához vezet (lásd 7. ábra). Nagy érdeklődés mutatkozik az antioxidánsok ateroszklerózis kezelésében történő alkalmazása iránt. További vizsgálatra érdemes annak lehetősége, hogy a vegyületek ezen osztályának tagjai a hipertenzív érkárosodást is enyhíthetik.

2. ábra. A blotok azt mutatják, hogy az emberi köldökvénás endothelialis (HUVE) sejt vaszkuláris sejtadhéziós molekula-1 (VCAM-1) mRNS indukcióját interleukin (IL) -1β segítségével szelektíven gátolja az antioxidáns pirolidin-ditiokarbamát (PDTC). 30 percig tartó előkezelés után 50 μmol/L PDTC-vel a HUVE sejteket IL-1β-nak (10 U/ml) tettük ki folyamatosan 50 μmol/L PDTC jelenlétében. Az összes RNS-t elkülönítettük és 20 μg méretű frakcionáltuk 1,0% -os agaróz-formaldehid gél elektroforézissel denaturálva, nitrocellulózra vittük át, és hibridizáltuk 32 P-jelzett humán VCAM-1-specifikus (A), E-szelektin-specifikus (B), vagy intracelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1) –specifikus (C) cDNS és autoradiográfiával láthatóvá. 1. sáv, 0 óra; a 2., 4., 6. és 8. sáv, önmagában az IL-1β 2, 4, 8 és 24 órán át; 3., 5., 7. és 9. sáv, IL-1β PDTC-vel 2, 4, 8 és 24 órán át. Az adatok összhangban vannak egy szelektív redox-érzékeny mechanizmussal, amely a VCAM-1 mRNS expresszióját szabályozza. (Marui és mtsai 34-től a The Society for Clinical Investigation szerzői jogi engedélyével.)

4. ábra. Az ábra mutatja a magas vérnyomás simaizomsejtekre gyakorolt hatását. A simaizomsejtek hiperpláziával (szám növekedése) vagy hipertrófiával (tömegnövekedés) nőnek. Hipertóniás állatoknál a nagy erek simaizomtömegének változását a hipertrófia okozza, gyakran a DNS endoreplikációjával, amely a normálnál nagyobb diploid tartalmat eredményez a DNS-ben. Az arteriolákban azonban a simaizomsejtek tömegének változását a sejtek valódi növekedése okozza. (Alexander et al. 39-től)

5. ábra. A Photomicrograph fibroelasztikus hiperpláziát mutat egy proximális vese interlobularis artériában egy régóta esszenciális hipertóniában szenvedő betegtől. Ennek a folyamatban lévő jóindulatú állapotnak a következményeként a belső rugalmas lamina jelentős reduplikációja (hasadása), a média markáns simaizom-hipertrófiája, enyhe mediális fibrózis és intim megvastagodás figyelhető meg. (Alexander et al. 39-től)

6. ábra. A vonaldiagram mutatja az endotheliumra irányuló szuperoxid-diszmutáz (SOD) fúziós fehérje (HB-SOD) hatását a spontán hipertóniás patkányok (SHR) és normál patkányok vérnyomására. Programozható vérnyomásmérővel meghatároztuk a vérnyomást a tudatos patkányok farokartériájában. Könnyű éteres altatásban szenvedő patkányokkal vagy SOD-t (nyitott szimbólumok), vagy HB-SOD-t (zárt szimbólumok) adtunk (25 mg/kg IV) SHR-nek (körök) és normál patkányoknak (négyzetek). Az adatok 10–16 kísérletből származó átlag ± SD-t mutatnak. A nyíl a SOD vagy HB-SOD injekció idejét mutatja. Így az artériás falra célzott SOD csökkenti a vérnyomást, ami arra utal, hogy az érrendszeri szabadgyökök termelése hozzájárul a magas vérnyomáshoz ebben a modellben. (Nakazono és mtsai. 42-től)

7. ábra. A folyamatábra a hipertónia és a hiperlipidémia szinergizmusának mechanizmusát mutatja be az érelmeszesedés patogenezisében. Amikor a magas vérnyomás kíséri a hiperlipidémiát, a kettő együttesen elindítja a kaszkádot. Az oxigén szabad gyökök fokozott termelődése a redox-érzékeny gének fokozott transzkripciójához vezet, ami megnöveli a vaszkuláris sejtadhéziós molekula-1 (VCAM-1) expresszióját az endothelium által, ami megnövekedett monociták toborzást eredményez. A hipertónia és a hiperlipidémia egyaránt oxidatív stresszt és oxigén szabad gyökök termelését okozza az artériás falon. A redox-érzékeny transzkripciós szabályozó mechanizmusok aktiválásával az endotheliumban aktiválódik egy olyan génkészlet, amely szabályozza az artéria falába történő monocita-toborzást. Az érelmeszesedés és a habsejtképződés csak hiperlipidémia jelenlétében fordul elő. Szinergikus reakció léphet fel a hipertónia és a hiperlipidémia között, ami ateroszklerózist okoz vagy fokozhat, mert mindkét állapot közös oksági mechanizmushoz kapcsolódik: a vaszkuláris redox állapot változásainak kiváltása. az mCSF jelzi a monocita kolónia stimuláló tényezőjét; MCP-1, monocita kemotaktikus protein-1.

Ezt a munkát részben a PO1HL-48667 számú vaszkuláris biológiai támogatási program támogatta az Országos Egészségügyi Intézet szív-, tüdő- és vérintézetéből, Bethesda, Md. A szerző köszönetet mond Kate W. Harrisnek felbecsülhetetlen segítség a kézirat elkészítésében.