A ketogén étrend 3 éves vagy annál fiatalabb gyermekeknél: 10 éves egyközpontú tapasztalat

Tárgyak

Absztrakt

A ketogén diéta (KD) hatékony kezelési lehetőség a kezelhetetlen epilepszia esetén. Itt áttekintettük a KD-vel kapcsolatos tapasztalataink elmúlt 10 évét, és jellemeztük annak alkalmazását 3 évesnél fiatalabb betegeknél. Visszamenőlegesen felülvizsgálták az összes olyan 3 évesnél fiatalabb beteget, akiket 2004 áprilisától 2014 júniusáig ketogén diétával kezeltek. Százkilenc gyógyszerrezisztens epilepsziás beteget vettek fel. A KD megindításakor az átlagos életkor 1,4 ± 0,8 éves volt. A legfiatalabb beteg 3 hetes volt. 3 hónap elteltével a betegek 39% -a (42/109) reagált a KD-re, és a rohamok több mint 50% -os csökkenését tapasztalta. E 42 beteg közül 20 (18%) teljes görcsrohamot ért el. A genetikai etiológiájú betegeknél a rohamcsökkentésben a KD-re adott válasz jobb volt, mint a többi betegnél (p = 0,03). A KD megkezdésének kora nem volt összefüggésben az esetleges roham kimenetelével (p = 0,6). A KD továbbra is hatékony, biztonságos és jól tolerálható kezelési lehetőség a kezelhetetlen epilepsziában szenvedő csecsemők számára.

Bevezetés

A ketogén étrend (KD) magas zsírtartalmú, alacsony szénhidráttartalmú és fehérjeszegény étrend, amelyet szigorúan orvos felügyel, és széles körben elismerten kezelhetetlen epilepszia hatékony kezelési lehetőségeként. Használata az Egyesült Államokban az 1920-as évekig nyúlik vissza, amikor Woodyatt és Wilder egymástól függetlenül leírta a béta-hidroxi-vajsav vagy ketonémia előállítását étrendi manipulációval, az éhezésen kívül másokkal 1,2 .

A ketogén étrendet 1963 óta folyamatosan használják a Gyermek Emlékkórházban (átnevezve Ann & Robert H. Lurie Chicagói Gyermekkórházra) 11. Ebben a tanulmányban utólag áttekintettük a KD-vel kapcsolatos tapasztalataink elmúlt 10 évét, és jellemeztük annak alkalmazását 3 év alatti betegeknél. Célunk az volt, hogy (1) azonosítsuk a kedvező eredmény előrejelzőit, (2) megvizsgáljuk a korai megvonás okait az életkorral, az étrend megfogalmazásával vagy a nemkívánatos eseményekkel kapcsolatban, és (3) hogy értékeljük a hatékonyságot, különös tekintettel az epilepszia szindrómára vagy etiológiára, felhasználva genetikai diagnózisok, ha rendelkezésre állnak.

Mód

A betegek demográfiai adatait, a rohamokat, a rohamok gyakoriságát, az epilepszia szindrómát, az etiológiát, az MRI eredményeket és az elektroencefalogramm eredményeket visszamenőlegesen kivontuk minden olyan 3 évesnél fiatalabb beteg kórlapjából, akiket 2004 áprilisától 2014 júniusáig ketogén diétával kezeltek. a Lurie Gyermekeknél (korábban Gyermek Emlékkórház). Valamennyi betegnek orvosilag nem kezelhető epilepsziája volt, amelyet tartós rohamként definiáltak, annak ellenére, hogy két vagy több megfelelő görcsoldót terápiás dózisban használtak.

A korai megvonást és a korai abbahagyást a KD abbahagyásának határozták meg, mielőtt a kezelés 3 hónapja lejárt volna. Elemzésünk során figyelembe vettük a korai kivonást, a korai leállítást és a be nem tartást összesítve. Ezután a betegeket két csoportba sorolták: (1) korai megvonási csoport és (2) adherens csoport (1. ábra). A korai megvonás okainak meghatározásához három klinikai jellemzőt tekintettek át: a KD nagyon rövid távú hatékonysága, a nemkívánatos események, valamint a KD megvalósítása és gyakorlata. Kiszámolták azoknak a betegeknek a számát, akik az eredménytelenség miatt korán kivonultak az étrendből.

Diagram, amely bemutatja a KD alkalmazását 3 évesnél fiatalabb betegeknél minden évben (2004 áprilisától 2014 júniusáig). (A betegek száma minden évben).

Továbbá azokat a betegeket, akik 3 hónapon keresztül teljesítették a KD-t, négy csoportba sorolták a rohamok 3 hónapos csökkenésének százalékos aránya alapján: (1) teljes rohamkontroll, (2)> 90% -os javulás, (3) 50–90% javulás és (4) a rohamok 50% -os csökkentése. A nem válaszolók olyanok voltak, akiknek 2 éves volt. A tanulmányt a Lurie Gyermekkórház Intézményi Felülvizsgálati Testülete hagyta jóvá. Valamennyi kutatást a vonatkozó iránymutatások/előírások szerint hajtották végre, és erre a visszamenőleges vizsgálatra felmentést adtak a tájékozott beleegyezésről.

A KD protokoll

Statisztikai analízis

A KD korai megvonásával járó tényezők meghatározása érdekében összehasonlítottuk a klinikai változásokat a korai megvonási csoport és a folytató (adherens) csoport között. A függetlenet használtuk t-teszt vagy a Mann-Whitney U teszt a folyamatos változók elemzésére, beleértve a KD kezdetének életkorát, a roham kezdetekor bekövetkezett életkorot, a KD kezdete előtti roham kezdetét, a KD időtartamát és a korábbi epilepszia elleni gyógyszerek számát. A kategorikus adatokhoz Pearson chi-square tesztjét használták a sorok és oszlopok függetlenségére. P értékek

Eredmények

Kiindulási jellemzők

Száztizen 3 évesnél fiatalabb beteget kezeltek a KD-n (1. ábra). Két beteget kizártak a vizsgálatból: az egyiket epilepsziás műtéten esett át egy hónapos KD-kezelés után; a másik, korai myoclonic encephalopathiában (EME) szenvedő beteg légzési elégtelenség miatt halt meg 2 hónappal a KD kezelés után. Végül százkilenc gyógyszerrezisztens epilepsziában szenvedő beteget vontak be elemzésre (2. ábra). A betegek kiindulási jellemzőinek részleteit az 1. táblázat tartalmazza. A roham kezdetekor a medián életkor 4 (IQR 1–6) hónap volt. A korábban megkísérelt és/vagy egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek medián száma a KD kezdetének időpontjában 4 volt (IQR 3–5). A betegek körülbelül fele (56%) volt West-szindrómás. Az EEG kóros volt minden betegnél a diéta kezdetén.

A KD megindításakor az átlagos életkor 1,4 ± 0,8 éves volt. A legfiatalabb beteg 3 hetes volt. 105 beteg közül, akik számára rendelkezésre álltak információk a KD arányról, 20 3: 1 arányban, 13 3,5: 1 és 59 4: 1 arányban részesült. Összességében 12 volt 4: 1-nél magasabb arányban. A maximális arány 4,75: 1 volt. Minden gyermek elérte a zsír: nem zsír arányt 3: 1 vagy annál magasabb, kivéve azt, aki 2,75: 1 arányban volt. Az alkalmazott élelmiszer formája szilárd ételeket (33%, 35/104), folyékony ételeket (32%, 34/104) és mindkettő kombinációját (33%, 35/104) tartalmazta. [A KD folyékony formáját kapó 69 beteg közül 96% (66/69) használta a ketogén formulát, míg 4% (3/69) egyedileg tervezett folyadékot tett fel. Nyolc beteg használt expresszált anyatejet. A KD medián időtartama 1,1 (IQR 0,5–2,2) év volt. A diéta ideje alatt egy kivételével mindegyik betegnek pozitív volt a vizelet ketózisa. Az egyik kiugróban a szérum szintje B-a hidroxi-butirát 1,32 mmol/l volt, és a rohamok nem reagáltak (rohamcsökkenés 90% -os rohamcsökkenés (1. táblázat). Nem volt szignifikáns különbség a roham kezdetekor bekövetkezett életkor (p = 0,2) és a KD kezdeténél alkalmazott életkor (p = 0,5) között. A korábban vagy jelenleg alkalmazott antikonvulzív szerek száma alacsonyabb volt a válaszadók körében (p = 0,02).

Valószínűleg a kis betegszám miatt egyetlen specifikus etiológia sem volt szignifikánsan összefüggésben a KD pozitív válaszával (2. táblázat). Érdekes azonban, hogy a megerősített genetikai mutációval vagy kromoszóma-rendellenességgel rendelkező betegeknél a rohamcsökkentésben a KD-re adott válasz jobb volt, mint a többi betegnél (p = 0,03). Genetikai rendellenességeket 29 betegnél azonosítottak, amelyek a következő gének mutációit tartalmazták: BRAF, CDG 1p, CDKL5, SCN1A, SCN2A, SCN8A, KCNQ2, DCX, EEF1A2, GFAP, GRIN2A, Középtávú célkitűzés, POLG, RARS2, TSC2, SLC35A2 és SLC6A8. A 21. triszómiát 5 betegnél találták meg. Az 1., 6. és 16. kromoszóma mikrodeletiócióit 5 betegnél találtuk. A KD hasonlóan hatékony volt különböző korai epilepsziás betegeknél és West-szindrómás betegeknél.

Általánosságban nem volt egyetlen olyan EEG-rendellenesség, amely függetlenül kapcsolódna a KD-re adott kedvező válaszhoz. Azoknál a betegeknél, akiknél a fokális lassulás és a kiindulási EEG csúcspontja megemelkedett, az elektrodecrementek jelenléte gyenge válaszra utalt, de nem mutatott szignifikáns különbséget (p = 0,09).

Korai kivonás és a kapcsolódó tényezők

109 betegből csak 12 (11%) 3 hónap előtt vonult le az étrendről. A visszavonás leggyakoribb oka a szülők elégedetlensége volt a diéta merevségével (7/12). Csak öt beteg állt le korán, vagy az észlelt hatástalanság (3/12), vagy egy nemkívánatos esemény (2/12) miatt (3. táblázat). Azok a fiatal betegek, akik ketogén tápszert kaptak szilárd anyaggal vagy anélkül, nagyobb valószínűséggel folytatták az étrendet (p = 0,003). A magas KD arány (≥4: 1), az etetőcső vagy az expresszált anyatej alkalmazása nem volt összefüggésben a korai KD megvonással. Azok a fiatal betegek, akik ketogén tápszert kaptak, nagyobb valószínűséggel folytatták az étrendet (p = 0,003). A magas KD arány (≥4: 1), az etetőcső vagy az expresszált anyatej használata nem volt összefüggésben a korai KD elvonással.

A ketogén tápszert kapott fiatal betegek nagyobb valószínűséggel folytatták az étrendet (p = 0,003). A magas KD arány (≥4: 1), az etetőcső vagy az expresszált anyatej használata nem volt összefüggésben a korai KD elvonással.

A korai megvonást okozó két nemkívánatos esemény a viselkedési elutasítás és a tartós acidózis volt a rossz ételfogyasztás hátterében. A korai kivonások között egyetlen konkrét mellékhatás sem fordult elő gyakrabban. A székrekedést nagyobb valószínűséggel jelentették azoknál a ragaszkodó csoportoknál, akik hosszabb ideig diétáztak (p = 0,009). A nemkívánatos események további részleteit a 4. táblázat tartalmazza.

Az életkor hatásai

A KD megkezdésének kora nem volt összefüggésben az esetleges roham kimenetelével (p = 0,6). Hasonlóképpen, az életkor nem volt összefüggésben a korai kivonulással a KD-ből (p = 0,2). Érdekes módon azonban az a korcsoport, amely valószínűleg a korai KD-ből vonul ki korán, a 2. csoport (1 és 2 év közötti betegek) (7/12, 58%). Ez a csoport a KD során használt élelmiszer típusok szélesebb választékát is megmutatta a másik két csoporthoz képest, amelyek étkezési lehetőségei szelektívebbek voltak. Amint az várható volt, fiatalabb betegeknél (2 éves korosztálynál) inkább tápszert használtak, túlnyomórészt szilárd ételeket. 1 és 2 év közötti betegeknél nem találtak egyetlen domináns élelmiszer-típust (p 5. táblázat: Az életkorral kapcsolatos különbségek.

Vita

A központunkban eltöltött 10 éven belül több mint 100 beteget kezdtek a KD-ben, mielőtt 3 éves lettek volna. Összességében a betegek 20% -a vált rohammentessé, és sokuk (39%) jelentős rohamcsökkenést (> 50%) tapasztalt a KD-kezelés kezdeti 3 hónapja után. Ez a tendencia hasonló ahhoz, amit más tanulmányok jelentettek az idősebb gyermekek esetében, amelyekben a gyermekek 27–38% -ának rohama csökkent> 50% -kal 3 hónap után 3,12. Az eredmények összehasonlíthatók voltak a rohamcsökkenés mértékével a West-szindrómás csecsemőknél is, amelyek 39% és 67% között változtak 4,6,13 .

Korábbi tanulmányunk elsőként vizsgálta a KD szerepét a West-szindrómától/infantilis görcsöktől eltérő epilepsziában szenvedő csecsemőknél 7. Tizenöt évvel ezelőtt csak korlátozottan voltunk képesek a KD hatékonyságának etiológiai specifitással történő értékelésére. Azóta kisebb tanulmányok és esettanulmányok vagy esettanulmányok foglalkoztak az étrend szerepével az egyes epilepsziás szindrómákban vagy betegségekben, amelyek infantilis prezentációt is tartalmazhatnak, például: GLUT-1 hiány szindróma, piruvát dehidrogenáz hiány (PDHD), súlyos myoclonicus csecsemőkori epilepszia (Dravet-szindróma), Rett-szindróma és kiválasztott mitokondriális rendellenességek 14,15,16,17. Ezen tanulmányok egyike sem foglalkozott azonban kizárólag a KD korai bevezetésével a 3 éves vagy annál fiatalabb időszakban. Nagy előny lenne meghatározni, hogy a West-szindrómán túl mely epilepsziás szindrómák és mely etiológiák reagálnak jobban a KD-re, hogy elősegítsék a korai beutalást és a kezelés megkezdését. Jelen tanulmányban nem volt szignifikáns különbség a KD hatékonysága között a West-szindrómában és más epilepsziás szindrómában szenvedő betegek között, ami azt sugallja, hogy a refrakter epilepsziában szenvedő csecsemőknél az ellenjavallatok kizárása után a KD-t korán kell figyelembe venni.

Sőt, tapasztalataink szerint egy megerősített genetikai rendellenesség előre jelezte a KD-re adott jó reakciót. A megerősített genetikai rendellenességben szenvedő betegek csaknem fele a rohamok gyakoriságának csökkenését> 50% -kal érte el. Hasonló eredményt írtak le retrospektív diagram-áttekintésben 64 egymást követő refrakter epilepsziában szenvedő páciensről, gyermekről és felnőttről, akiket a terápiás epilepsziás központban kezdtek a KD-n 18. Ez a megállapítás azt jelenti, hogy a KD-t a szolgáltatók korábban is megfontolhatják, talán még azelőtt, hogy a beteg két korábbi görcsoldó gyógyszert megbukna, ha pozitív genetikai diagnózist kap. Ezenkívül a korai étrend megkezdése nemcsak az életkorral összefüggő könnyű használat és tolerálhatóság kiaknázása, hanem a lehetséges görcsoldó mellékhatások miatt aggódó szülők számára is vonzó lehet, ezt más tanulmányokban is megosztották. .

109 3 év alatti gyermekkel szerzett tapasztalataink szerint a KD biztonságosan megvalósult és tolerálható volt az első 3 hónapban. A gyermekek csak körülbelül 10% -a vonult ki korán. Ezek között nem találtunk kritikus mellékhatást a KD alkalmazásával kapcsolatban. A korai megvonás aránya hasonló volt az idősebb gyermekeknél tapasztaltakhoz, amely 12% és 16 3,12,20 között mozgott. Sokkal több korai megvonásról számoltak be egy felnőttekkel végzett vizsgálatban. A KD végrehajtása és fenntartása könnyebb volt azoknál a kisgyermekeknél, akiknek étkezési szokásai még mindig rugalmasak, ezt a megállapítást a korábbi, kisebb mintanagyságú tanulmányok is alátámasztják, amelyek hasonlóan alacsony korai megvonási arányt találtak ebben a korcsoportban (4,5,7, 13. .

Figyelembe véve, hogy ezt a vizsgálatot egy tercier gyermek epilepszia központban végezték szakosodott KD-csoporttal, meglepő volt megállapítani, hogy a szülői elégedetlenség a diétával a leggyakrabban jelentett oka a korai megvonásnak. Ez a megállapítás hangsúlyozza a szülőknek az étrend használata során szükséges multidiszciplináris támogatás kiterjedt összegét, különösen a szilárd táplálék bevezetésének bonyolult időszakában.

A nemkívánatos események a gyermekek korai megvonásának ritka okát jelentették (2%), bár sok gyermek legalább egyet tapasztalt a KD 3 hónapos használata során (63%, 69/109). Ez a megállapítás részben egyezik a korábbi jelentésekkel, amelyek leírják, hogy a gyermekek körülbelül 30% -a tapasztal nemkívánatos eseményt, de a gyermekek csak 3-5% -a hagyja abba az étrendet a nemkívánatos események miatt 4,5. Gyanítjuk, hogy a nemkívánatos események jelentett aránya magasabb volt tanulmányunkban, mert a nemkívánatos események jelentésének előre meghatározott küszöbét szándékosan alacsonyan állítottuk be. Például olyan enyhe tünetek, mint a táplálkozási nehézség vagy az önkorlátozott, kicsi hányás, mellékhatásként szerepeltek, amelyek viszont a szülői beszámoló gyorsaságához vagy az érintett egészségügyi szakember klinikai megítéléséhez kapcsolódtak. Ezenkívül a laboratóriumi rendellenességeket, például a csökkent hidrogén-karbonát- vagy glükózszinteket, amelyeket más vizsgálatokban írtak le, de nem jelentettek mellékhatásként, a miénkben ilyennek számítottuk. Úgy gondoljuk, hogy jelentéseink átfogója hasznos lesz az orvosok és gondozók irányításában, amikor a csecsemők és kisgyermekek étrendjének megkezdését tervezik.

Jelentős összefüggés volt az étrendből való korai kivonás és a használt ételtípus között. Míg néhány esetsorozat és rövid tanulmány a folyékony alapú KD 4,21,22,23 jobb tolerálhatóságát javasolta, használatát soha nem vizsgálták kizárólag csecsemőknél, az a csoport, amely nemcsak ezt a készítményt használja leggyakrabban, de kinek is profitálhat ez a legtöbb. Vizsgálatunk bizonyítja, hogy a folyékony alapú, ketogén tápszerű KD biztonságosan és hatékonyan alkalmazható csecsemőknél, és akár fokozhatja a betegek és a szülők étrendjének fenntartását. Itt nyolc gyermekről is beszámolunk, akik sikeresen teljesítették az étrendet tápszerek és expresszált anyatej kombinációjával. Az anyatej használata sem a korai megvonással, sem a rohamkontroll szempontjából rossz eredménnyel nem volt összefüggésben. Ez a megállapítás azt sugallja, hogy a ketogén étrend terápiájának megfontolása nem indokolhatja reflexszerűen az anyatej korai elválasztását.

Következtetés

A KD továbbra is hatékony, biztonságos és jól tolerálható kezelési lehetőség a kezelhetetlen epilepsziában szenvedő csecsemők számára. Az elviselhetőség fokozható folyadékalapú étrend alkalmazásával ebben a korcsoportban, amelyben tovább kell fejleszteni az expresszált anyatej szerepét. Az új diagnosztikai vizsgálatok, például a genetikai tesztek elérhetősége elősegítheti a KD korai és hatékony alkalmazását azáltal, hogy azonosítja azokat a betegeket, akik kedvezően reagálhatnak a KD-re. A jövőbeni vizsgálatok nagyobb betegminta-méretek mellett többközpontú együttműködést igényelnek, és tovább finomítanák annak megértését, hogy mely genetikai rendellenességek és epilepszia-szindrómák reagálnak legjobban a ketogén étrendre.

Adatok elérhetősége

A jelenlegi vizsgálat során generált és/vagy elemzett adatkészletek a megfelelő szerzőtől ésszerű kérésre rendelkezésre állnak.