A kettős és hármas gyógyszeres közösségi tömeges gyógyszeres kezelés biztonságossága nyirokcsomó-filariasis esetén: multicentrikus, nyílt, klaszter-randomizált vizsgálat

Szerepek konceptualizálás, finanszírozás megszerzése, módszertan, projekt adminisztráció, források, felügyelet, írás - eredeti tervezet, írás - áttekintés és szerkesztés

Tartozás Washington Egyetem, St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok

Szerepek vizsgálata, projekt adminisztráció, írás - eredeti vázlat, írás - áttekintés és szerkesztés

Tartozás Washington Egyetem, St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok

Szerepek vizsgálata, írása - áttekintés és szerkesztés

Tagság Universitas Indonézia, Jakarta, Indonézia

Szerepek vizsgálata, felügyelet, írás - áttekintés és szerkesztés

A Betegségellenőrzési és Megelőzési Központok, Atlanta, Georgia, Amerikai Egyesült Államok

Szerepek vizsgálata, írása - áttekintés és szerkesztés

Tagság Universitas Indonézia, Jakarta, Indonézia

Szerepek Konceptualizálás, vizsgálat, projekt adminisztráció, felügyelet, írás - áttekintés és szerkesztés

Tartozás Washington Egyetem, St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok

Szerepek Formális elemzés, validálás, írás - áttekintés és szerkesztés

Tartozás Washington Egyetem, St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok

Szerepek vizsgálata, felügyelet, írás - áttekintés és szerkesztés

Murdoch Gyermekkutató Intézet, Melbourne, Ausztrália

Szerepek vizsgálata, projekt adminisztráció, erőforrások, felügyelet, írás - áttekintés és szerkesztés

Társulás ICMR-Vector Control Research Center, Puducherry, India

Szerepek vizsgálata, projekt adminisztráció, felügyelet, írás - áttekintés és szerkesztés

Társulási eset Western Reserve University, Cleveland, Ohio, Amerikai Egyesült Államok

Szerepek vizsgálata, felügyelet, írás - áttekintés és szerkesztés

Társulás ICMR-Vector Control Research Center, Puducherry, India

Szerepek vizsgálata, felügyelet, írás - áttekintés és szerkesztés

Társulás ICMR-Vector Control Research Center, Puducherry, India

Szerepek vizsgálata, projekt adminisztráció, felügyelet, írás - áttekintés és szerkesztés

Hovatartozás Pápua Új-Guinea Orvosi Kutató Intézet, Madang, Pápua Új-Guinea

Szerepek vizsgálata, projekt adminisztráció, felügyelet, írás - áttekintés és szerkesztés

Tartózkodási minisztérium a Santé Publique et de la Népességért (MSPP), Port-au-Prince, Haïti

Szerepek Adatmegőrzés, módszertan, szoftver, ellenőrzés, írás - áttekintés és szerkesztés

Tartozás Washington Egyetem, St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok

Szerepek vizsgálata, projekt adminisztráció, felügyelet, írás - áttekintés és szerkesztés

Társulások Pápua Új-Guinea Orvosi Kutató Intézet, Madang, Pápua Új-Guinea, Burnet Intézet, Melbourne, Ausztrália

Szerepek vizsgálata, projekt adminisztráció, felügyelet, írás - áttekintés és szerkesztés

Tagság Fidzsi-szigeteki Egészségügyi és Egészségügyi Minisztérium, Suva, Fidzsi-szigetek

Szerepek Formális elemzés, írás - áttekintés és szerkesztés

Tartozás Washington Egyetem, St. Louis, Missouri, Amerikai Egyesült Államok

Szerepek vizsgálata, felügyelet, írás - áttekintés és szerkesztés

A Betegségellenőrzési és Megelőzési Központok, Atlanta, Georgia, Amerikai Egyesült Államok

Szerepek vizsgálata, felügyelet, írás - áttekintés és szerkesztés

Társulás ICMR-Vector Control Research Center, Puducherry, India

Szerepek Módszertan, Projekt adminisztráció, Felügyelet, Írás - áttekintés és szerkesztés

Murdoch Gyermekkutató Intézet, Melbourne, Ausztrália

Szerepek vizsgálata, felügyelet, írás - áttekintés és szerkesztés

Tagság Universitas Indonézia, Jakarta, Indonézia

Szerepek Adatmegőrzés, formális elemzés, vizsgálat, felügyelet, írás - áttekintés és szerkesztés

Társulás ICMR-Vector Control Research Center, Puducherry, India

¶ A DOLF IDA Biztonsági Tanulmányi Csoport tagságát a Köszönetnyilvánítás tartalmazza.

Gary J. Weil,
Joshua Bogus,
Michael Christian,
Christine Dubray,
Yenny Djuardi,
Peter U. Fischer,
Charles W. Goss,
Myra Hardy,
Purushothaman Jambulingam,
Christopher L. King

Ábrák

Absztrakt

Háttér

A nyirokfilariasis kiküszöbölésére irányuló globális program (GPELF) évente több száz millió embernek nyújt antifilarialis gyógyszereket a filáris fertőzések kezelésére és az elephantiasis megelőzésére. A legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy az egyszeri dózisú, hármas gyógyszeres kezelés (ivermektin dietilkarbamazinnal és albendazollal [IDA]) felülmúlja az LF eliminációs programokban széles körben alkalmazott két gyógyszer kombinációját (dietilkarbamazin és albendazol [DA]). Ezt a vizsgálatot az IDA és a DA biztonságosságának felmérésére végezték különféle endémiás körülmények között.

Módszerek és megállapítások

Parazitológiai vizsgálatok

AE-k értékelése és kezelése

Adatgyűjtés, -átadás és -kezelés

A CliniOps (Fremont, Kalifornia, USA) által kifejlesztett elektronikus adatrögzítő (EDC) rendszert alkalmazták a vizsgálati helyszíneken történő adatgyűjtés egységesítésére és az adatok egyetlen teljes adatkészletbe történő összeállítására. Az azonosított adatokat a CliniTrial nevű mobil adatkezelő alkalmazáson keresztül közvetlenül egy táblagépbe vitték be. Az adatokat az egyes felmérési csoportok kijelölt tagjai vezették be a beiratkozás vagy az AE értékelés napján. Az EDC rendszer 21 CFR 11. résznek megfelelő. Elektronikus esetjelentési űrlapokat (CRF) fejlesztettek ki, hogy megfeleljenek a Nemzetközi Jó Klinikai Gyakorlat Harmonizációs Tanácsának (ICH GCP) és a CDASH/CDISC szabványoknak. A CRF-ekre kiterjedő felhasználói elfogadhatósági tesztet végeztek a telepítés előtt. Az érvényesítési ellenőrzéseket és az automatizált riasztásellenőrzéseket beprogramozták az EDC rendszerbe, hogy a belépéskor magas szintű adatminőséget biztosítsanak. Az adatokat rendszeresen szinkronizálták egy biztonságos szerveren keresztül. Az AE-k kódolása MedDRA szótárakkal (verzió 20.0) [18]. Papír CRF-eket használtak biztonsági mentésre EDC vagy berendezés meghibásodása esetén, valamint az SAE dokumentálásához. Az összes írott nyomtatványt (azaz a beleegyezés és a biztonsági adatgyűjtés űrlapjait) az endemikus országbeli munkatárs intézményében tárolták, a forrásdokumentumok tárolására vonatkozó országos IRB követelmények szerint.

Statisztikai módszerek és a minta nagysága

A kezelés kiosztása klaszter randomizálás útján történt az egyes vizsgálati helyeken. DA, dietilkarbamazin és albendazol; FAS, teljes elemzési készlet; IDA, ivermektin, valamint dietilkarbamazin és albendazol.

A két kezelési csoport nagyon hasonló volt az alapvető demográfiai adatok és a fertőzés állapota tekintetében (2. táblázat). A férfiaknál az összes vizsgálati helyszínen szignifikánsan magasabb volt a Mf prevalencia, mint a nőknél (összességében 5,8% és 2,9%, P 2. ábra. Mf prevalencia (%) nemenként és országonként.

A hibasávok 95% -os CI-t jeleznek. CI, konfidencia intervallum; Mf, mikrofilaremia; PNG, Pápua Új-Guinea.

Az AE értékelése, az AE arányai és az AE kockázati tényezői

A tanulmány magas résztvevői követési arányt ért el az AE értékeléshez (S2 táblázat). A résztvevők körülbelül 97,4% -át értékelték a kezelés utáni 1. és/vagy 2. napon. Összességében az összes résztvevő 12,0% -a tapasztalt AE-t (12% IDA után és 12,1% DA után), és nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a teljes AE arányban vagy az AE súlyosságában kezelési rend szerint (3. táblázat és 3. ábra). Az AE-k intracluster korrelációs együtthatója alacsony volt (0,07). Az amikrofilarémiás résztvevőknél az AE aránya nem volt szignifikánsan különbözik DA vagy IDA kezelés után (P = 0,09, 3. táblázat). Az AE-k gyakoribbak voltak mikrofilarémiában szenvedő személyeknél, mint nem fertőzötteknél, vagy olyan személyeknél, akiknél mikrofilaremia nélküli izolált filáris antigenémia volt (3. táblázat és 3. ábra). Mikrofilarémiában szenvedő betegeknél az előkezelés Mf-száma (60 μl vérkenetel) szignifikánsan magasabb volt azoknál a személyeknél, akiknél AE-k jelentkeztek a kezelés után (geometriai átlag: 15,7 [95% CI 12,4–19,8] szemben 6,7 [5,5–8,3], P 3. ábra. Erdei telek, amely az AE-kkel összefüggő tényezők kiigazított esélyhányadosait mutatja a nyirok filariasis kezelését követően.

Az esélyarányokat a felsorolt referenciacsoportokhoz viszonyítva értékelték. P-értékek a referenciacsoporttal való összehasonlításhoz: * 3. táblázat: AE-k kezelési rend és fertőzésállapot szerint.

Az AE-k országonkénti vizsgálati helyenként változtak (4. táblázat és 3. ábra), de ez a változékonyság nem felelt meg az 1. táblázatban bemutatott helyspecifikus fertőzési arányoknak. Az AE-k túlnyomó többsége enyhe volt (1. fokozat). A nőknél csak az AE-k 1,2% -ának, a férfiaknál az AE-k 0,9% -ának volt a súlyossága 2 vagy annál magasabb. Az AE-k szintén gyakoribbak voltak felnőtteknél, mint gyermekeknél, és nőknél gyakoribbak voltak az univerzális elemzéssel, annak ellenére, hogy alacsonyabb a fertőzési gyakoriságuk (3. ábra).

A többváltozós logisztikus regressziós elemzés azt mutatta, hogy az ország, a fertőzés állapota (Mf több, mint az izolált filáris antigenémia), az életkor ≥ 18 év és a női nem szignifikánsan összefügg az AE-kkel (3. ábra). Ezzel szemben a kezelési rend nem volt szignifikánsan társítva az AE-khez (korrigált esélyhányados és 95% CI az IDA-val szemben DA-val szemben: 1,15 [0,87–1,52]).

A kezelési rend szerint megfigyelt AE típusok

Összesen 3147 vizsgálat résztvevője (az összes vizsgált résztvevő 12% -a) számolt be legalább egy kezelés utáni AE-ről (4. táblázat). Az összes AE típusát, gyakoriságát és súlyosságát az S3 táblázat tartalmazza. A leggyakoribb észlelt mellékhatások fejfájás, szédülés, láz, izomfájdalmak, fáradtság és gyomor-bélrendszeri problémák voltak, a várakozásoknak megfelelően. A megfigyelt AE-k típusai és arányai DA és IDA után hasonlóak voltak (4. ábra). A herezacskóval kapcsolatos AE-k különös figyelmet fordítanak az LF új kezelési sémájának mérlegelésekor, mivel ezek néha a scotalis nyirokerekben lévő felnőtt filáris férgek halálát követik. A vizsgálatban viszonylag kevés férfi számolt be a herezacskó fájdalmáról vagy duzzanatáról a kezelés után (51/12 912, 0,39%). A scrotalis AE-k gyakoribbak voltak Mf-ben szenvedő férfiaknál (1,9% vs. 0,3%, P 0,1%, lásd az S3 táblázatot).

Ebben az elemzésben a résztvevők csak egyszer számolhatnak az egyes AE típusoknál (például egy alanynak csak egyetlen fejfájása lehet). A résztvevőknek azonban többféle AE-típusuk lehet (például, ha az alany fejfájást és fáradtságot tapasztal, akkor mindkét AE-kategória számlálójába kerülnek). AE, nemkívánatos esemény; DA, kettős gyógyszeres terápia (dietilkarbamazin, albendazol); IDA, hármas gyógyszeres kezelés (ivermektin, dietilkarbamazin, albendazol).

Súlyos nemkívánatos események

A DA és az IDA kezelés után a SAE 0,04% (95% CI 0,01% –0,1%), illetve 0,01% (95% CI 0,00% –0,04%) volt. Hat SAE-t jelentettek, ezeket az S3 függelék ismerteti. Ezek közül öt DA kezelés után, egy pedig IDA után következett be. A hat SAE-vel rendelkező résztvevő közül öt kórházba került legalább egy éjszakára. Az SAE-k súlyossága változó volt, és egyiküknél sem volt magasabb a súlyossági fokozat, mint 3. A SAE-kről csak Haiti és Fidzsi-szigetekről számoltak be. A SAE-k közül ötöt a kezelőorvosok és az orvosi megfigyelők úgy vélték, hogy valószínűleg a kezeléssel függenek össze, és az egyiket (hasi fájdalom egy 12 éves fiúnál a haiti DA után) egyértelműen a kezeléssel függött össze.

A vizsgálat három résztvevőjét véletlenül kezelték a terhesség korai szakaszában. Haiti egyik résztvevője eseménytelen terhességet szenvedett, amelynek következtében egészséges kislány született. A Fidzsi-szigetek egyik résztvevőjének terhessége alatt hiperglikémia alakult ki; normális babát szült 42 héttel az utolsó menstruáció után. A Fidzsi-szigetek második résztvevőjénél a várandóssága alatt reggeli rosszullét alakult ki, akárcsak a korábbi terhességekben, és egészséges csecsemőt adott életre.

Vita

Ezt a nagyméretű, többközpontú tanulmányt úgy tervezték, hogy megfeleljen a WHO LF eliminálására vonatkozó MDA-val kapcsolatos politikai változások követelményeinek. Vizsgálatunk eredményei azt mutatják, hogy a háromszoros gyógyszeres IDA-rendszert alkalmazó MDA-t sok LF-endémiás környezetben jól tolerálták, és általában olyan biztonságosak voltak, mint a referencia két gyógyszeres DA-séma. Bár az AE-k bármelyik kezelés után gyakoriak voltak (és sokkal gyakoribbak a mikrofilarémiában szenvedő betegeknél), az IDA után nem volt több súlyos AE vagy SAE. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt magas AE-gyakoriságokat, amelyek magas Mf-számot igényeltek az inklúzióhoz, ezekben a közösségi vizsgálatokban nem figyeltek meg alacsony vagy közepes fertőzési gyakorisággal rendelkező populációk. A közösségi vizsgálatokban mind az IDA, mind a DA után megfigyelt alacsonyabb AE gyakoriság nagyon releváns az MDA felhasználási esete szempontjából.

A tanulmányt változatos LF-endémiás körülmények között végezték öt országban. Az orvosi csoportok közvetlenül figyelték meg a kezelést, és visszatértek, hogy értékeljék a kezelés utáni AE-k gyakoriságát és súlyosságát az egységes AE-osztályozás és pontozási kritériumok szerint. Összességében az AE típusai és arányai hasonlóak voltak a DA és az IDA után, és nem volt szignifikáns különbség a kezelési rend szerint a súlyos AE vagy SAE arányában. A SAE arányok mindkét kezelés után 0,1% alatt voltak, és az IDA-kezelés utáni alacsony arány (0,01%) kielégíti a WHO egyik politikaváltási követelményét.

Ez volt az eddigi egyik legnagyobb és legrészletesebb tanulmány az AF-ekről, amelyeket aktív nyomon követéssel értékeltek az MDA után az LF számára. A tanulmány megfelelt a nemrégiben közzétett ajánlásoknak az AE-k jelentésére a filariasis vizsgálatokban [11]. Ebben a tanulmányban nehéz összehasonlítani az AE-ket a nemrégiben áttekintett korábbi tanulmányokkal [11], az értékelési protokollok eltérései miatt. A vizsgálatunk során megfigyelt AE-k gyakorisága és típusai (főleg fejfájás, láz, myalgia, szédülés és fáradtság) azonban jóval a közösségi LF kezelési vizsgálatokból korábban beszámolt tartományokon belül voltak. A legtöbb AE enyhe vagy közepesen súlyos volt (1. vagy 2. fokozat). A vizsgálatban jelentett hat SAE közül öt követte a DA kezelést. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy az IDA-t ugyanolyan jól kell tolerálni, mint a DA-t az MDA programokban történő alkalmazásra az LF kiküszöbölése érdekében.

Vizsgálatunk egyik erőssége, hogy három országban, WHO három régiójának öt országában végeztek különféle körülmények között. Ez növeli eredményeink általánosíthatóságát. Az öt vizsgálati terület közül háromnak tartós volt az LF, annak ellenére, hogy az MDA-t legalább hét előzetesen DA-fordulóval kezelték, két terület pedig még nem volt naiv. Négy vizsgálati terület endemikus volt csak a W. bancrofti esetében, egy terület pedig a B. timori és a W. bancrofti esetében volt coendemic. Több mint 26 000 résztvevőt neveztek be, és az AE-ket aktívan értékelték az orvosi csoportok, amelyek egyetlen, a GCP irányelveinek megfelelő értékelési protokollt követtek [13]. Az AE-k értékelésének nyomon követési aránya nagyon magas volt, és ez növeli az AE eredmények iránti bizalmunkat.

Vizsgálatunknak számos korlátja van. Az egyik korlátozás az, hogy nyílt volt, és ez befolyásolhatta a résztvevők AE jelentését vagy a klinikai csoportok AE értékelését. A második korlátozás az, hogy a kezelési sémákat hely szerint, háztartás vagy egyén szerint osztották el. Ez elfogultságot vezethet be a helyiségeken belüli összefüggések (környezet, fertőzések előfordulása, genetikai háttér, vallás vagy helyi kultúra) miatt. A fenti erősségként leírt vizsgálati helyek sokfélesége szintén korlátozza a vizsgálatot. Az AE-adatok összesítése a vizsgálati helyeken elhomályosíthatja a vizsgálati helyek változatosságát. A vizsgálat másik korlátja az volt, hogy a mikrofilarémiát 60 μl vastag vérkenetekkel értékelték, nem pedig 1 ml vénás vér membránszűrésének érzékenyebb módszerével.

A várakozásoknak megfelelően az AE-k lényegesen gyakoribbak voltak mikrofilarémiában szenvedőknél [11]. A mikrofilarémiás résztvevők közül azoknál, akiknél AE-k voltak, magasabb volt az átlagos Mf-szám, mint azoknál, akik nem tapasztaltak AE-t. A filarialis antigenemia az amikrofilarémiás betegeknél az AE-k kissé megnövekedett kockázatával is társult. Valószínűleg ebben a csoportban néhány embernek alacsony szintű mikrofilarémiája volt a 60 μl vastag vérkenet kimutatási határa alatt. A mikrofilémiában szenvedő betegeknél az AE aránya szignifikánsan gyakoribb volt az IDA után, mint a DA után, és ennek oka lehet az MF gyorsabb clearance-e az IDA után. Az IDA-kezelést követően azonban nem volt megnövekedett súlyos vagy súlyos AE-k kockázata mikrofilarémiás betegeknél. A női nem, az életkor ≥ 18 év és a vizsgálati hely (ország) mind az univerzális, mind a többváltozós elemzések szerint mind az AE-k jelentős kockázati tényezői voltak. A nemi hatás meglepő volt, mert a hímeknél szignifikánsan magasabb volt a fertőzési arány, mint a nőknél, az egyes vizsgálati helyeken. Mivel a nőknél a felesleges AE-k többsége 1. súlyossági fokozatú volt, lehetséges, hogy a nők nagyobb valószínűséggel jelentettek enyhe AE-t, mint a férfiak. Más tanulmányok szerint nőtt az AE aránya az MDA után [21,22].

Bár a felnőtteknél a fertőzési arány magasabb volt, mint a gyermekeknél, a többváltozós elemzés eredményei arra utalnak, hogy az életkor az AE-k független kockázati tényezője volt a kezelést követően. Meglepő volt, hogy az ország/vizsgálati helyszín az AE-k független kockázati tényezője is volt; valóban, a magas fertőzési arányú indiai vizsgálati helyszínen az egyik legalacsonyabb AE arány volt a vizsgálatban. Az AE arányok nem voltak összefüggésben a korábbi MDA történetével a vizsgálati helyeken. Érdekes az utókezelés utáni AE-k alacsony aránya Indonéziában, mivel az említett vizsgálati helyeken a domináns filáris fajok a B. timori voltak. Így megnyugtató, hogy a kezelés utáni AE-k nem voltak gyakoribbak a brugian filariasisban szenvedő területeken. A társbetegségek részben magyarázhatják a Pápua Új-Guineai és Haiti vizsgálati helyeken megfigyelt magasabb AE-arányokat, amelyekben közepesen, illetve alacsony volt a mikrofilarémia aránya. Például Pápua Új-Guinea vizsgálati területe rendkívül endemikus a malária miatt, és a haiti vizsgálati helyszín áradásokat tapasztalt, amelyek stresszt vagy magas vízbetegségeket okozhattak a biztonsági vizsgálat körül.

E tanulmány eredményei hatással voltak a globális egészségpolitikára az LF megszüntetésével kapcsolatban. A WHO 2017 májusában összehívott egy független Útmutató Fejlesztő Csoportot, hogy megvizsgálja a vizsgálat előzetes biztonsági eredményeit, valamint az IDF LF kezelésére vonatkozó randomizált klinikai vizsgálataiból származó biztonsági és hatékonysági adatokat. A WHO 2017 novemberében közzétett új irányelvei az IDA alkalmazását javasolják az LF eliminációs programjaihoz olyan endémiás területeken, ahol nincs koendémiás onchocerciasis vagy loiasis, és amelyek nem haladnak az LF 2020-ra történő megszüntetésében [23]. A földrajzi korlátozás oka az, hogy a DEC SAE-t okozhat onchocerciasisban vagy loiasisban szenvedő személyekben. A WHO közleménye azt is hangsúlyozta, hogy fontos összekapcsolni az IDA bevezetését az MDA betartásának javítását célzó programozási változtatásokkal. A bejelentést követően a Merck & Co. bejelentette adományozási programjának jelentős kiterjesztését, hogy az új WHO iránymutatásoknak megfelelően az ivermektint az MDA programokban történő bővített felhasználás céljából biztosítsák [24].

Összefoglalva, ennek a nagy, nyílt biztonsági vizsgálatnak az eredményei azt mutatják, hogy a háromszoros gyógyszeres IDA-rendszert alkalmazó MDA-t jól tolerálták különböző LF-endémiás körülmények között, és általában ugyanolyan biztonságosak voltak, mint a referencia két gyógyszeres DA-séma. A WHO most már javasolja az IDA alkalmazását az LF eliminálására bizonyos körülmények között (különösen azokban az országokban, amelyek korábban DA-t alkalmaztak, és amelyek valószínűleg nem teljesítik az eliminációs célokat 2020-ig) [23]. A politikának ennek a változásnak elő kell segítenie az IDA nagymértékű bevezetését, hogy megkönnyítse ennek a fontos elhanyagolt trópusi betegségnek a megszüntetését.