A korai életkorban bekövetkező súlygyarapodás megjósolja a szigeti autoimmunitás kockázatát az 1. típusú cukorbetegségben szenvedő első fokú rokon gyermekeknél

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS- Egy prospektív születési kohorszvizsgálat során olyan csecsemőket követtünk, akiknek első fokú rokonuk volt 1-es típusú cukorbetegségben, hogy megvizsgáljuk a korai növekedés és a csecsemőtáplálás összefüggését a szigeti autoimmunitás kockázatával.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK—Az első típusú rokon 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő csecsemőket anyjuk terhessége során azonosították. Az étrendi bevitelt prospektív módon rögzítették a szoptatás időtartamának és az életkor meghatározásához a tehéntej fehérje, gabonafélék, hús, gyümölcs és zöldség bevitelekor. 6 hónapos áttekintéskor megmérték a hosszát (vagy magasságát) és súlyát, az inzulin antitesteket, a GAD65-et, a tirozin-foszfatáz-szerű insulinoma antigént és a szöveti transzglutaminázt. A szigeti autoimmunitás egy vagy több szigeti antitest tartós emelkedése volt meghatározva egymást követő 6 hónapos időközönként, beleértve a legújabb mérést is, és ez volt az elsődleges eredménymérő.

EREDMÉNYEK- 548 alany nyomon követése 5,7 ± 3,2 év alatt 46, szigetek autoimmunitású gyermeket azonosított. A súly z pontszám és a BMI z pontszám folyamatosan jelezték a szigetek autoimmunitás kockázatát (korrigált kockázati arány 1,43 [95% CI 1,10–1,84], P = 0,007 és 1,29 [1,01–1,67], P = 0,04). A szigeti autoimmunitás kockázata nagyobb volt azoknál az egyéneknél, akiknél a testsúly z>> 0, mint azoknál, akiknél a súly súlya <0 volt az idő múlásával (2,61 [1,26–5,44], P = 0,01). A z súly súlya és a BMI z pontszám 2 éven belül, valamint a súly súlyának változása születés és 2 év között, de az étrendi bevitel nem, a szigetecskék autoimmunitásának kockázata is megjósolható.

KÖVETKEZTETÉSEK- A korai életkorban bekövetkező súlygyarapodás megjósolja a szigetek autoimmunitásának kockázatát 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő első fokú rokon gyermekeknél.

Azonos ikertanulmányok, valamint az előfordulás földrajzi és időbeli eltérései a környezet kritikus szerepére hivatkoznak az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásában (1). A környezeti hatások potenciálisan elindíthatják vagy felgyorsíthatják a hasnyálmirigy-szigetek autoimmun pusztulását. Az 1-es típusú cukorbetegség előfordulása világszerte növekszik, az európai és Óceánia-populációkban korábban leírt életkorral (1). A gyermekkori incidencia növekedése időben párhuzamos a túlsúly/elhízás járványával a nyugati gyermekkori populációkban.

A gyorsító hipotézise azt javasolja, hogy a súly és a hozzá tartozó inzulinrezisztencia felgyorsítsa a β-sejtek elvesztését mind az 1., mind a 2. típusú cukorbetegségben, oly módon, hogy ezeket csak a progresszió sebessége különbözteti meg (2). A javasolt gyorsítók közé tartoznak a gének, az inzulinrezisztencia és az autoimmunitás. Bár ennek a hipotézisnek a teljes következményeiről vitatkoznak, egyre több bizonyíték áll rendelkezésre a súly, a BMI és a relatív inzulinérzékenység fontosságáról az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásában. Az 1-es típusú cukorbetegség kezdetének fiatalabb kora a magasabb BMI-vel társul diagnosztizálva nagy kohorszokban (3), és egy tanulmányban csak alacsonyabb éhomi C-peptidszintű gyermekeknél tapasztalták ezt az összefüggést (4). Mi és mások kimutattuk, hogy az inzulinrezisztencia és a BMI helyettesítő markerei előrejelzik az 1-es típusú cukorbetegség progresszióját szigetek autoimmunitású alanyaiban (5,6). Ezek az eredmények alátámasztják a súlyt és a relatív inzulinérzékenységet, mint a szigetek autoimmunitásának kialakulása utáni gyorsuló β-sejtvesztést, amikor az inzulinszekréció inkább csökken, mint korábban. Ezt a kérdést azonban csak születésétől fogva várható prospektív vizsgálatok oldhatják meg.

Az Európában végzett retrospektív esettanulmány-vizsgálatok összekapcsolják a gyermekkorban a megnövekedett lineáris növekedést és a súlygyarapodást, különösen az élet első 2 évében, később az 1-es típusú cukorbetegség kialakulásával (7–9). Egy tanulmányban a csecsemő növekedése összefüggésben volt a tirozin-foszfatáz-szerű insulinoma antigén (inzulinómához társított protein 2 [IA2]) antitestek kimutatásával a diagnózis során (9). Az egyesült államokbeli Skandinávia, Németország és Colorado jelentései és saját adataink születésüktől kezdve adtak leendő adatokat (10–17), de nincsenek olyan adatok, amelyek megvizsgálnák a súlygyarapodás hatását a szigeti autoimmunitás vagy az 1-es típusú cukorbetegség kialakulására a születéskor kohorsz vizsgálatok. A diéta a tehéntejfehérje, a gabonafélék, az ω-3 zsírsavak, a gyümölcsök és a gyökérzöldségek bevitelét és bevitelét feltételezhetően befolyásolja a szigetek autoimmunitásának kialakulását (12–17).

Az ausztrál Baby Diab-tanulmány előreláthatólag olyan születési csecsemőktől származik, akiknek első fokú rokona van 1-es típusú cukorbetegségben, és akik Victoria-ban vagy Dél-Ausztráliában élnek (10,11). Célul tűztük ki a korai növekedés (súly, hosszúság és magasság növekedés) és a csecsemőtáplálás kapcsolatának és a szigetek autoimmunitásának kialakulásának kockázatát.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

Valamennyi alany részt vett az ausztrál Baby Diab tanulmányban. A probandok közé tartoztak az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő anyák, apák és testvérek. 548 családból (3,1%) 17-ben egynél több első fokú rokon volt 1-es típusú cukorbetegségben. Az alanyokat a helyi diabétesz szövetségeken és klinikákon keresztül azonosították, terhességük alatt toborozták, és a születésüktől kezdve 6 hónapos áttekintéssel követték nyomon. Minden csecsemő normális növekedést és fejlődést mutatott, kivéve négy veleszületett rendellenességet, akiket kizártak a vizsgálatból. Minden 6 hónapos áttekintéskor a hossza (ha 35 S] metioninnal jelölt rekombináns humán fehérje az előzőekben leírtak szerint (10, 11). A GAD és az IA2 vizsgálati CV-k 12, illetve 19% voltak. A 2005-ös Diabetes Autoantitest Standardizációs Program, a műhelymunka-érzékenységet és a GAD antitest-vizsgálat specifitását 86% -nak és 99% -nak, az IA2 antitest-tesztnek 64 és 100% -ot, az IAA antitest-vizsgálatnak pedig 22, illetve 99% -ot adták.

A szigeti antitestek emelkedését az IAA-k> 5,5%, a GAD antitestek> 5 egység vagy az IA2 antitestek> 3 egységekként határozták meg. A sziget-autoimmunitás egy vagy több sziget-antitest tartós emelkedése volt az egymást követő 6 hónapos vizsgálatok során, beleértve a legutóbbi mértéket is, és ez volt az elsődleges eredménymérő.

A szöveti transzglutamináz antitesteket Quanta Lite h-tTG IgA kit (708760 kód; INOVA Diagnostics, San Diego, CA) alkalmazásával mértük. A szöveti transzglutamináz antitestek emelkedését> 20 egységként határozták meg. A negatív kontroll (3,6 egység/ml) interassay CV-je 12,2%, a pozitív kontroll (105,0 egység/ml) CV-je 3,3% volt.

HLA tipizálás

A HLA-A és -B (I. osztály) tipizálást standard szerológiai alapú mikrolimfocitotoxicitási vizsgálattal végeztük, teljes vérből elválasztott T-limfocitákat használva, T-sejtes monoklonális antitesttel bevont mágneses gyöngyök alkalmazásával. A II. Osztályú (DRB1) tipizálást PCR-amplifikált DRB1 exon 2 DNS hibridizációjával hajtottuk végre szekvencia-specifikus oligonukleotid próbákkal a 11. Nemzetközi Histocompatibility Workshop protokoll szerint, de kisebb módosításokkal, ahogy azt korábban leírtuk (10, 11).

Statisztikai analízis

A súly z-pontszámokat és a BMI z-pontszámokat idővel (folytonos és kategóriák) időfüggő kovariátorként vezettük be a saját paraméteres túlélési modelljükbe. Korrigált HR-eket alkalmaztunk a szigetek autoimmunitásának kialakulásának elemzésére a súly z-pontszámával és a BMI z-pontszámával az idő múlásával, miközben kontrolláltuk a HLA típusát, valamint a súly z-pontszámával és a BMI z-pontszámával 2 és 4 év alatt, miközben a születési súly z-pontszámát és a HLA-t kontrolláltuk. . Minden változó esetében a hiányos adatokkal rendelkező alanyok nem különböztek szignifikánsan a teljes adatokkal rendelkező alanyoktól az átlagos követési idő és a szigetek autoimmunitás gyakorisága tekintetében. A statisztikai elemzéseket a Stata 9-es verziójában és az SPSS 14.0-ban végeztük. A szignifikancia szintje 0,05 volt.

EREDMÉNYEK-

Az 548 alany közül 46-nál (8,4%; 21 férfi), akiket születésüktől fogva 5,7 ± 3,2 év átlag ± SD-vel követtek, a fentiekben meghatározott szigetek autoimmunitása alakult ki, akik közül 12-en 4,2 ± 2,1 évesen 1-es típusú cukorbetegséggé fejlődtek. A szigeti autoimmunitás megjelenésének medián kora 1,7 év volt (0,2–8,6 év közötti tartomány). A vizsgálati kohorsz jellemzőit az 1. táblázatban mutatjuk be. A leggyakoribb emelt szigeti ellenanyag IAA volt a 46 alany közül 39-ben (85%). A szigetek autoimmunitási csoportjában 14 alany (30%) pozitív volt egy szigetecske ellenanyagra, 18 (39%) két szigeti ellenanyagra és 14 (30%) mind a három sziget antitestre. 20-ból 2 alanyban, akiknél egy szigeti antitest transzplacentáris transzfert kapott az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő anyától, ez az eredmény nem volt átmeneti, és őket szigeti autoimmunitásnak minősítették. 421 (5,7%) alanyból huszonnégyben (12 férfi) 6,4 ± 2,6 évesen emelkedett szöveti transzglutamináz antitestek fejlődtek ki.

Súly z pontszám

BMI z pontszám

A BMI z pontszám az idő előrehaladtával előre jelezte a szigetek autoimmunitásának kockázatát (2. táblázat), és a szigetek autoimmunitás kockázatának folyamatos előrejelzője maradt a HLA-típus kontrollálása után (korrigált HR 1,29 [95% CI 1,01–1,67] z növekedési egységenként), P = 0,04). A BMI z pontszám előre jelezte a szigetek autoimmunitásának kockázatát 2 évnél, de nem 4 évnél (2. táblázat). Amikor a BMI z pontszámot az idők során ≤0 vagy> 0 dichotomizálták, szignifikáns különbség volt a szigetek autoimmunitás kockázatában a két kategória között [χ 2 (1) = 2,7, P = 0,09] (2. táblázat). A két BMI z pontszám kategória között nem volt szignifikáns különbség a szigetek autoimmunitásának kockázatában a HLA típus kontrollálása után (korrigált HR 1 a BMI z pontszámhoz ≤0, HR 1,69 [95% CI 0,90–3,30] a BMI z pontszámhoz> 0, P = 0,12). A testsúly z vagy a BMI z pontszám nem függött össze a szigetek autoimmunitású alanyokban kimutatott szigeti antitestek számával.

Étrendi bevitel

Élelmiszernapló készült 548 alany 505-ről (92,1%). A szoptatás időtartama, valamint a tehéntejfehérje és a gabonafélék bevitele az 1. táblázatban látható. Egyetlen, a szigeti autoimmunitás kialakulása nem kapott gabonaféléket 3 hónapos kora előtt, köztük 16 gluténnel kitett alany; ezért a gabona bevezetését 4 hónap előtt és után kategorizálták. A szigeti autoimmunitás kialakulásának kockázata nem kapcsolódott a gluténtartalmú vagy gluténmentes gabonafélék (rizs gabonafélék), a tehéntej alapú anyatej-helyettesítő tápszerek (ép tehéntejfehérjét tartalmazó), a tehéntej, a tejtermékek bevezetésének időzítéséhez (2. táblázat ), szójatej, hús, gyümölcs vagy zöldség. A szigeti autoimmunitás kialakulásának kockázata nem függött össze a kizárólagos szoptatás időtartamával vagy a szoptatás teljes időtartamával (2. táblázat). A szigeti autoimmunitás kialakulásának kockázatát nem változtatta meg az, hogy az alany szoptatott-e a gabonafélék vagy a tehéntej bevezetésekor (2. táblázat).

Terhesség és születés

A paritás, a gyermek neme, a terhességi életkor és a születési súly z-pontszáma nem függött össze a szigetek autoimmunitásának kockázatával (2. táblázat).

HLA genotípusok

A HLA genotípusokat HLA-DR-3,4 kategóriába soroltuk; HLA-DR-4, x; HLA-DR-3, x; HLA-DR-2, x; és HLA-DR-x, x. A HLA-DR-3,4 gyakorisága között nem volt különbség; HLA-DR-4, x; és HLA-DR-3, x azok között, akiknek z súlya <0 (81%), és azoknak, akiknek z súlya> 0 (84%), a szigetek autoimmunitás csoportjában (P = 0,7). A HLA-DR-3, x 21 alany közül 13-ban volt jelen, akik transzglutamináz antitesteket fejlesztettek ki.

KÖVETKEZTETÉSEK

Ez a prospektív tanulmány születésétől fogva először azt mutatja, hogy a gyermekkori korai súlygyarapodás önállóan megjósolja a korai szigetecske autoimmunitás kockázatát az 1-es típusú cukorbetegség fokozott genetikai kockázatával küzdő gyermekeknél. A súlygyarapodás hatása mind a súly z pontszáma, mind a BMI z pontszáma folyamatosan megfigyelhető volt a követés 6 éve alatt. Az élet első 2 évében a súlygyarapodás prediktívebb volt, mint az első 4 év súlygyarapodása. Erre a megállapításra azért számítottunk, mert a szigetek autoimmunitása átlagosan 2 évvel fejlődött ki, és hangsúlyozza a súlygyarapodás hozzájárulását a szigetek autoimmunitásának kockázatához születésétől fogva. Hasonlóképpen a z súly súlya várhatóan erősebb előrejelző, mint a BMI z pontszám, mivel a BMI csak 2 éves korig számít.

A korai életkorban bekövetkező gyors súlygyarapodás fokozhatja a β-sejtek pusztulását, ha az anyagcserében aktív β-sejtek sebezhetőbbek a károsodásokra, mint a pihenő β-sejtek. A fokozott inzulinszekréció és a magas glükózszint szabályozza a GAD-t és a Fas-t Fas-ligandumig in vitro a β-sejtekben (18, 19). A metabolikusan aktív β-sejteket ezért autoimmun (18) és nemautoimmun mechanizmusok (19) pusztíthatják el; ez a rombolás függetlenül vagy együttesen történhet az egyén genetikai felépítése szerint.

Nem találtunk összefüggést a csecsemőtáplálás és a szigetek autoimmunitásának kockázata között, ideértve a szoptatás időtartamának (teljes és kizárólagos) részletes elemzését, a tehéntejfehérje bevezetését (anyatej-helyettesítő tápszerekben és tejszárazanyagokban), valamint a gluténmentes és gluténmentes gabonaféléket tartalmazó. Kölcsönhatás van a diéta és a súlygyarapodás között a korai gyermekkorban a normális populációban. A tápszerrel táplált csecsemők 3 hónaptól felgyorsultak a súlygyarapodásban, összehasonlítva a szoptatott csecsemőkkel, és megnövekedett a túlsúly kialakulásának kockázata gyermekkorban (20,21). Maguk a csecsemőtáplálási gyakorlatok összefüggenek a legtöbb populációval abban, hogy az anyatejjel táplált csecsemők gabonaféléket kapnak étrendjükben később, mint a palackban táplált csecsemők. A csecsemő étrendnek a szigetek autoimmunitásának kialakulására (11–17), beleértve a tehéntej vagy a gabonafélék (12–14) korai bevezetését jelentett káros hatásait, változó megállapításait azonban nem lehet egy nyomós kockázattal összehangolni. a súlygyarapodás. Tudomásunk szerint egyetlen korábbi, a szigetek autoimmunitásának kialakulását vizsgáló, prospektív születési kohorszvizsgálat sem elemezte a csecsemő étrend mellett a súly- és magassági adatok hozzájárulását a szigeti autoimmunitás kockázatához.

A vizsgálat korlátja, hogy az eredmény mértéke a szigetek autoimmunitásának kialakulása volt, nem pedig az 1-es típusú cukorbetegség. Számos tanulmány kimutatta azonban, hogy a perzisztens szigetecske-autoimmunitás nagy kockázatot jelent az 1-es típusú cukorbetegség későbbi kialakulásának az 1-es típusú cukorbetegek első fokú rokonai számára (22). Ezenkívül jelentős hiányzó adatok hiányoztak a szoptatás és a gabonafélék bevezetése szempontjából várható étrendi nyilvántartásokból, korlátozva e kockázatelemzések erejét, így a hatás elmaradhatott. Ezek a korlátozások közösek más születési kohorsz-vizsgálatokban is, és a prospektív étrendre vonatkozó adatok esetében hasonló adatgyűjtési arányokat írnak le (12). Erős erővel rendelkeztünk a tömeg és a BMI és a szigetek autoimmunitás kockázatának összehasonlításához.

Korábbi megfigyelések alátámasztják a súlygyarapodást, amely a szigetek autoimmunitásának kialakulása után a β-sejtek veszteségét mozdítja elő, amikor a gyermekek 1-es típusú cukorbetegségbe (4–6) jutnak. Kiterjesztettük ezt az érvet, hogy megmutassuk az első születési kohorszos vizsgálatban, hogy a korai életkorban az átlagosnál nagyobb súly meghaladja a szigeti autoimmunitás kockázatát a megnövekedett genetikai kockázatú gyermekeknél. A következő évtizedben a kohorsz nyomon követhető annak eldöntésére, hogy az élet első éveinek súlygyarapodása is megjósolja-e az 1-es típusú cukorbetegség progressziójának sebességét. Eredményeink jelentős következményekkel járnak a korai gyermekkori 1-es típusú cukorbetegség járványának megfékezésére, valamint a táplálkozás és a súlygyarapodás célzására az élet első és második évében.

A sziget-autoimmunitás időbeli kialakulásának Kaplan-Meier görbéje az idő múlásával olyan mintákban, amelyek z súlypontja> 0 (n = 2664 [58%]), és olyan betegek mintáiból, akiknek súlya ≤0 (n = 1932 [42%]) . A 0, 1, 2, 3, 4 és 5 éves követés alatt az alanyok száma 548 (100%), 512 (93%), 449 (82%), 401 (73%), 349 (64%) volt. ), illetve 286 (52%). A paraméteres túlélési modellben szignifikáns különbség volt a szigetek közötti auto-immunitás kockázatának HR-je között a két súly z pontszám kategóriában: HR 1 a súly súlyához ≤0, HR 2,77 (95% CI 1,33–5,75) a z súlyhoz pontszám> 0, χ 2 (1) = 7,5; P = 0,006.

A szigetek autoimmunitásának alakulása szerint kategorizált alanyok jellemzői

Parametrikus túlélési modell a szigetek autoimmunitásának kockázatáról

A súly súlyzása 2 év és 4 év összefüggésében a sziget autoimmunitásával

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát a Dél-ausztráliai Női és Gyermekkórház Kutatási Alapítvány és az ausztráliai Viktória Egészségfejlesztési Alapítvány támogatásával támogatták.

A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.

Köszönjük Cheryl Steele-nek, Tania Kelly-nek és Fiona Williamsnek a szakértői kutatónői segítséget, valamint Shane Gellert és Natalie Stone-nak a szakértői laboratóriumi segítséget.

Lábjegyzetek

Megjelent nyomtatás előtt a http://care.diabetesjournals.org címen, 2008. október 3-án.

Az olvasók mindaddig használhatják ezt a cikket, amíg a művet megfelelően idézik, a felhasználás oktatási célokra szolgál, és nem haszonszerzés céljából, és a munka nem változik. További részletek: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/.

A cikk megjelenésének költségeit részben az oldaldíjak megfizetése fedezte. Ezért ezt a cikket ezennel „reklám” megjelöléssel kell ellátni a 18 U.S.C. Az 1734. § kizárólag ennek a ténynek a feltüntetésére.

Elfogadva 2008. szeptember 17.
2008. április 30-án érkezett.

CUKORBETEGEK ÁPOLÁSA