Volumen progresszió autoszomális domináns policisztás vesebetegségben: A klinikai eredményeket meghatározó fő tényező

Absztrakt

Az autoszomális domináns policisztás vesebetegség (PKD) egy örökletes állapot, amelyet számtalan veseciszta fokozatos megnövekedése jellemez, amelyek hozzájárulnak az életet megváltoztató morbiditáshoz a betegség korai szakaszában. A bizonyítékok azt mutatják, hogy a vese térfogatának növekedési sebessége megbízhatóan mérhető mágneses rezonancia vagy számítógépes tomográfia segítségével, ezáltal objektív eszközöket biztosítva a vese tubulusok rendellenes növekedésére irányuló terápiák hatékonyságának megítéléséhez. Most tehát lehetőség van az autoszomális domináns PKD aláírási rendellenességével kapcsolatos potenciális terápiák hatékonyságának figyelemmel kísérésére, mielőtt a ciszták visszafordíthatatlan károsodást okoznának. Az állatokon végzett humán keresztmetszeti és longitudinális vizsgálatokból és longitudinális vizsgálatokból gyűjtött bizonyítékok erősen alátámasztják azt a nézetet, hogy a vese mennyiségének megnövekedésének mértékének csökkentése enyhíti a veseelégtelenség késői stádiumú fejlődését.

Ebben az áttekintésben egy új paradigmát javasolunk a progresszió értékelésére a krónikus vesebetegségek során, amelyek veseelégtelenséghez vezetnek. A jelenlegi gyakorlatban a GFR-t tekintik arany standardnak a progresszió mértékének számszerűsítésére minden vesebetegség esetén. Azonban annak a figyelemreméltó mértéknek köszönhetően, hogy az ép nephronok képesek kompenzálni a működő parenchima veszteségét, a GFR-mérések sok betegség korai szakaszában nem tárják fel a szövetek működésének baljóslatú változásait. Itt olyan esetet vetünk fel, hogy a vese térfogatának szekvenciális mérése számszerűsíti a betegség progressziójának sebességét, mielőtt az autoszomális domináns policisztás vesebetegségben (ADPKD) kimutatható lenne a GFR változása. Úgy gondoljuk, hogy a krónikus progresszív rendellenesség, a PKD ezen új paradigmája kiegészíti egy kiváló nefrológus testület nemrégiben tett ajánlását, miszerint intézkedéseket kell hozni az akut vesekárosodás diagnosztizálására, mielőtt a szérum kreatininszint emelkedése a súlyos veseműködési zavarokat jelzi (1).

A PKD etiológiája és patogenezise

A PKD1 és a PKD2 az emberi test legtöbb szervében és szövetében expresszálódik. Úgy tűnik, hogy a PKD1 és a PKD2 által kódolt fehérjék, a policisztin1 és a policisztin2 együttesen működnek az epithelsejtek morfológiai konfigurációjának szabályozásában (2). A policisztinek kifejlődnek már a blasztociszta stádiumban, és terminálisan differenciált szövetek széles skálájában expresszálódnak.

A policisztinek funkcióit a legnagyobb mértékben a vese és a máj hámszöveteiben és az érrendszeri simaizomokban vizsgálták. Bármelyik policisztin mutációja ADPKD-ként elismert klinikai fenotípushoz vezet. Ennek az örökletes állapotnak a jellemzői a tömegesen megnagyobbodott vesék, amelyeket számtalan folyadékkal töltött ciszta tartós tágulása okoz, ekvivalens méretűek, a borsótól a grapefruitig. A ciszták mikroszkopikus tubulus prekurzorokból származnak. Kevésbé fordulnak elő a májban (kb. 80%), a hasnyálmirigyben (kb. 10%) és az arachnoid membránokban (kb. 8%). Az aneurizma az ADPKD-ben szenvedő betegek körülbelül 5% -ánál fordul elő, és nagyobb gyakorisággal fordul elő azoknál, akiknél a családban anamnézis szerepel (kb. 20%). A betegek> 60% -ánál a magas vérnyomás a vesefunkció csökkenése előtt alakul ki, és a megjelenés átlagos életkora, bár nagyon változó, körülbelül 30 év (3–8). A proteinuria, amelyet más vesebetegségek esetén gyakran alkalmaznak a betegség aktivitásának helyettesítő markerjeként, általában az ADPKD-ben szenvedők 90% -a (30). Gyakran több tucat felszínes ciszta viseli az intraciszta vérzés nyomait. A „hipersűrűségű” ciszták közvetlen ellenőrzése során kiderült, hogy a vérkészítmények lebomlásából származó sejttörmelékkel vannak feltöltve.

Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében vese-vérzés van, amelyet a bruttó hematuria ismételt epizódjai idéznek elő, a legnagyobb a vese (1. táblázat) (4,18), és gyorsabban veseelégtelenségbe fejlődik, mint az anamnézisben nem szenvedőknél. Retrospektív klinikai vizsgálatban Gabow és mtsai. (4,18) megállapította, hogy az ADPKD-ben szenvedő és a kontakt sportokban részt vevő férfi sportolóknak több hematurikus epizódja volt, és hamarabb kialakult veseelégtelenségük, mint azoknak, akik nem vettek részt. Összefoglalva: a ciszták által okozott vese vérzés bármely életkorban előfordul, és rontja az életminőséget. A vérzés nagyobb vesékkel és a vesefunkció gyorsított elvesztésével jár.

A vesetérfogat és a változók kapcsolata

A vérzéssel járó vagy anélkül jelentkező fájdalom a leggyakoribb tünet (kb. 60%), amelyet az ADPKD-s felnőtt betegek jelentenek (31–42), és gyakran normális vesefunkciójú egyéneknél kezdődik (19). A fájdalom (amelyet gyakran diffúz hasi vagy bilaterális oldalsó fájdalomként jelentenek) szintén a leggyakoribb tünet (> 35%), amelyet az ADPKD-s gyermekek jelentettek, és az ultrahangmérések alapján megnövekedett vesemérettel jár (43–46). Bár az ADPKD-s gyermekeknél a fájdalomról általában beszámolnak, általában nem kíséri durva hematuria. Idősebb egyéneknél a fájdalom egyértelműen társulhat vese vérzéssel, a kövek átjutásával (a kövek gyakoribbak az ADPKD-ben szenvedő betegeknél [47–52]), a fertőzött cisztákkal és a pyelonephritiszel (52–65). A fájdalom, a hematuria és a nephrolithiasis előfordulása szintén összefüggést mutat a vese megnagyobbodás mértékével (6,18,66).

Amikor egy vagy több cisztát azonosítani lehet a fájdalmat okozó tényezőként, a tüneteket gyakran lehet nyitott vagy száloptikás irányított műtéttel enyhíteni a külső falak kivágására és elvezetésére (31,32,35,36,38–42,58,67 –73). Ez a műtéttípus összetéveszthetetlen kapcsolatot hoz létre a ciszta jelenléte és a beteg által észlelt fájdalom között.

A betegek körülbelül felében azonban nem lehet azonosítani a jelölt cisztákat, amelyek közvetlenül okozják a fájdalmat. Ezekben az esetekben a kapszulához támaszkodó ciszta falak tucatjainak válogatás nélküli kivágása hosszú hónapokig vagy évekig teljes tüneti enyhülést okozott (36,40,74). Ezeknek a veséknek a volumetrikus csökkenése általában meghaladja az 50% -ot, de a vesék még mindig a normálnál nagyobbak maradnak. Nem minden ciszta távolítható el, és idővel a maradék ciszták megnövekednek, és a tünetek újra megjelenhetnek.

A legsúlyosabb fájdalommal küzdő betegek körülbelül egynegyede nem enyhül a műtét vagy a kábítószeres farmakológiai terápia miatt. Ezeknek az egyéneknek általában elérhetetlen cisztái vannak a vesék medulláris részeiben. A nephrectomiát végső megoldásként használják ezeknek a szerencsétlen betegeknek a fájdalom csökkentésére. Összefoglalva: a fájdalmat, amely bármely életkorban hátrányosan befolyásolja az életminőséget, a veseciszták okozzák, és megnövekedett vesemérettel társulnak.

A has kozmetikai deformációja

Néhány vese olyan mértékben megnagyobbodik, hogy az öv és a ruha méretét jelentősen meg kell növelni. A hasüregben lévő további tömeg befolyásolja a testtartást álló és járás közben, ami hozzájárul a vesefájdalmatól elkülönülő alsó hátfájáshoz. Bár formálisan nem vizsgálták a hasi kozmetikai torzítások hatását az életmódra és az életminőségre, az ADPKD-ben szenvedő betegek nagy számát kezelő nephrológusok szerint sokuknak a megnagyobbodó hasa nagyon megterhelő. A hatalmas vese eléggé károsíthatja a rekeszizom mozgását az alvás megzavarása érdekében.

A ciszták következtében megnagyobbodott vese növeli annak kockázatát, hogy a biztonsági övek sérülést okozhatnak (75). A nagymértékben megnagyobbodott policisztás vesében szenvedő betegek panaszkodnak arra, hogy a biztonsági övek fokozzák a fájdalmat a szokásos használat során. Összefoglalva: a has kozmetikai deformációját bármely életkorban veseciszták okozzák, és hátrányosan befolyásolhatják az életminőséget.

Magas vérnyomás

Az ADPKD számos vizsgálatában a magas vérnyomást a vesemérettel társították (1. táblázat) (2–6,28,54,76–85). 3 és 19 év közötti, ADPKD és normális vesefunkciójú gyermekeknél az ultrahanggal meghatározott veseciszták száma és mennyisége a hipertóniában szenvedőknél volt a legnagyobb (1. táblázat) (43,54,76,79,86–88). 165 ADPKD-s felnőtt betegben az ultrahanggal meghatározott vese mennyisége szignifikánsan nagyobb volt a magas vérnyomásban szenvedőknél, mint normotenzív betegeknél (6). Hasonlóképpen, egy 241 ADPKD-s beteg mágneses rezonancia képalkotást (MRI) alkalmazó közelmúltbeli keresztmetszeti vizsgálatában az átlagos vese térfogata nagyobb volt a magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, mint a normotenzív csoportban (81). A ciszták műtéti eltávolítása az ADPKD-betegek nagy kínai vizsgálatában javította a BP kontrollt (89,90). Összefoglalva, a magas vérnyomás kialakulása összefügg a cisztáktól másodlagos ADPKD vesék megnövekedésével. Amint ezt a korai szakaszokban kifejtettük, a táguló veseciszták és az általuk okozott nagymértékben megnagyobbodott vesék súlyos betegségeket okoznak, amelyek károsítják az életminőséget jóval a veseműködés csökkenése előtt.

Veseelégtelenség

A veseelégtelenség kialakulása nagyon változó az ADPKD-ben (5,22–25,27,66,91). Veseelégtelenségről számoltak be gyermekeknél (92), és fordítva, a betegségben szenvedő emberek normális várható élettartamot élhetnek anélkül, hogy tudnák, hogy betegségük van. Egy korai tanulmány becslése szerint az ADPKD-ben szenvedő betegek körülbelül 70% -ánál veseelégtelenség alakul ki, ha túlélik 65 éves korukig (93). Egy 1984-es kanadai jelentés megállapította, hogy az élet és annak veseelégtelensége valószínűsége 50 éves korukban 77%, 58 éves korukban 57%, 73 éves korukban pedig 52% (94). A genotipizálás megváltoztatta a vesefunkció prognózisának megítélését. A PKD2 mutációval rendelkező egyéneknél körülbelül 15 évvel később alakul ki veseelégtelenség, mint a PKD1 mutációval rendelkezőknél (5,18,66,94–97). Klinikai vizsgálat során azonban a PKD2 mutációval rendelkező egyén fizikailag nem tűnik másnak, mint PKD1 mutációval.

Nagycsaládos vizsgálatokban egyetlen olyan embernek sem volt vese-cisztája, aki mutált PKD1 vagy PKD2 gént hordoz. Bár minden, a PKD1 vagy PKD2 örökölt betegnél veseciszták alakulnak ki, nem mindegyikük fejlődik veseelégtelenségben, amely dialízist és/vagy vesetranszplantációt igényel.

A PKD-ről szóló klasszikus tézisében Dalgaard (21) erős bizonyítékokkal szolgált azon nézet alátámasztására, hogy a veseciszták veseelégtelenséget okoztak. Dániában 346 személyről gyűjtött adatokat. Dalgaard feljegyezte azoknak a betegeknek a számát, akiknél fájdalom, urémia (a szérum kreatininszint, a tünetek vagy a halál mérése alapján) és tapintható vesék alakultak ki (a veseméret helyettesítője). Felnőtteknél a normális vese nem tapintható meg biztosan. Dalgaard tanulmányában szigorú kritériumokat alkalmaztak a vesék tapinthatóvá nyilvánításához, és sok esetben a fizikális vizsgálatot intravénás urográfia vagy retrográd pyelográfia igazolta. Megállapította, hogy tapintható vesék és fájdalom az uremia megjelenése előtt jelent meg viszonylag fiatal egyéneknél, ezt az elsőbbséget 70 éves korig fenntartották. Dalgaard arra a következtetésre jutott, hogy a ciszták következtében a veseméret növekedése megelőzte a funkcióvesztést.

Számos tanulmány Dalgaard előtt és utána fordított összefüggést talált a policisztás vesék nagysága és a glomeruláris szűrés szintje között. Thomsen és mtsai. (85) elsőként alkalmazott radiológiai képalkotást keresztmetszeti vizsgálatban a vesetérfogat meghatározására ADPKD-s és normális vagy rendellenes vesefunkciójú betegeknél (1. táblázat). Világos összefüggést találtak a teljes vesetérfogat és a kreatinin-clearance csökkenése között. Franz és Reubi (91) viszonylag későn határozták meg az egyének GFR-értékét és a vese plazma áramlását a PKD folyamán. Széles eltérés volt abban a korban, amikor az egyéneknél kialakult a GFR jól ismert lefelé esése, amely a vesék jelentős megnagyobbodása után következett be. Ezek a kutatók egy olyan modellt is kidolgoztak, amely megfelelő ésszerű becslésekkel megfelelve a vesetérfogat (ciszták) kiterjedésének a betegeknél, utánozta a GFR és a beteg életkora közötti görbe vonalú kapcsolatot, amely a betegségre jellemző, amikor a terminális veseelégtelenséghez közelít.

Fick-Brosnahan és mtsai. (80) longitudinális prospektív vizsgálatot végzett 229 PKD-ben szenvedő felnőtt betegnél a vesetérfogat (ultrahanggal meghatározva) és a GFR közötti kapcsolat meghatározására. Az ultrahang viszonylag pontatlan a vese térfogatváltozásának viszonylag rövid időközönként történő kis változásainak meghatározásához. Ebben a tanulmányban azonban a mérési intervallumok átlagosan 7,8 évig tartottak, és a vese térfogatának változásai viszonylag nagyok voltak. A többszörös lineáris regressziós elemzés szignifikáns inverz kapcsolatot mutatott ki a vesetérfogat-növekedés és a GFR csökkenésének sebessége között. Az abszolút vesetérfogat és a GFR között szintén nagyon szignifikáns fordított összefüggés volt. A lineáris regresszióanalízis szintén szignifikáns inverz kapcsolatot mutatott ki a vesetérfogat-növekedés és a GFR csökkenésének üteme között. Ez a tanulmány erőteljesen alátámasztotta azt a nézetet, hogy az ADPKD-ben szenvedő betegeknél megfigyelt GFR-csökkenés előfutára a veseciszta expanziója.

MRI-t alkalmaztak a vesetérfogatok meghatározására egy ADPKD-s betegek viszonylag nagy kohorszának keresztmetszeti vizsgálatában is (28). Ebben a vizsgálatban a vese mennyiségét a vesefunkció szintjéhez viszonyítva értékelték (1. ábra). A GFR nem egyértelmű okokból csökkent a kombinált vesetérfogatok növekedésével együtt, némileg gyorsabban a nőknél, mint a férfiaknál. A GFR 2-re, a „normális” GFR alsó határának tekintett átlagos szintre esett vissza, nőknél körülbelül 670 ml-nél, férfiaknál körülbelül 1100 ml-nél. Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy a betegség korai szakaszában a szerkezet-funkció különbségek leginkább a nők és a férfiak között jelentkeznek, és idősebb betegeknél csökkennek.

Keresztmetszetű mágneses rezonancia (MR) vizsgálat a bal és a jobb vese és a GFR együttes térfogatára vonatkozóan. A férfiak és a nők átlagos és 95% -os konfidenciahatára.

A komputertomográfiával meghatározott bal és jobb vese kombinált térfogatának időfüggő növekedése.

Kapcsolat a veseméret javulása és a vesefunkció javulása között policisztás vesebetegségben szenvedő kezelt állatokban.