Vizelet-ammónium, metabolikus acidózis és a krónikus vesebetegség progressziója

Dr. Negiin Pourafshar

Orvostani Tanszék

Virginia Egyetem

Charlottesville, VA 22908 (USA)

Dr. Manoocher Soleimani

Orvostani Tanszék

Cincinnati Egyetem

Cincinnati, OH 45267 (USA)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

Bevezetés

Ammónium keletkezése és kiválasztása

Az ammónia (NH3) túlnyomórészt a glutamin metabolizmusában keletkezik a vesében az ammóniás folyamat során. A glutamint a májban szintetizálják, és keringés útján a vese proximális tubulusába szállítják, ahol specifikus transzporterek veszik fel [15]. A glutamin az acidózis során keletkező ammónia fő prekurzora [16-18]. Az adatok arra utalnak, hogy a metabolikus acidózishoz való alkalmazkodást több enzim és különféle transzportrendszerek, például glutamináz és foszfoenol-piruvát-karboxikináz indukciója tartja fenn [19].

Ezt követően a glutamin a mitokondriális foszfátfüggő glutaminázon és a glutamát dehidrogenázon keresztül metabolizálódik α-ketoglutaráttá. Ezeknek a folyamatoknak a nettó hatása az NH3 és a HCO3 keletkezése. Az NH3 vagy kiválasztódik a proximális tubulus lumenjébe, ahol kombinálódik H + -val (szekretálódik a H + -ATPázon keresztül), vagy a Na +/H + -cserélőn (NHE-3) keresztül szállítja, amely Na + -ként funkcionálhat./NH4 + hőcserélő [20]. Normál sav-bázis körülmények között a vese által történő glutamin-nitrogén extrakció nagyobb, mint a termelt ammónia mennyisége, ez azt jelzi, hogy a glutamin-extrakció által szolgáltatott nitrogén több mint elegendő az ammónia-termelés elszámolásához [17].

1. ábra.

Vázlatos diagramok, amelyek az ammónium képződését és kiválasztódását ábrázolják a vesében. a szemlélteti az NH4 + és HCO3 keletkezését a vese proximális tubulusában és b mutatja az NH4 + szekrécióját a proximális tubulus lumenébe, majd annak felszívódását és szekrécióját a vastag emelkedő végtagban, illetve a medulláris gyűjtőcsatornában.

Metabolikus acidózis és CKD

A krónikus metabolikus acidózis CKD-ben szenvedő betegeknél több káros következménnyel jár, beleértve a csontreszorpciót és az oszteopéniát [9, 28], az izomfehérje fokozott katabolizmusát [6, 29], a másodlagos hiperparatiroidizmus súlyosbodását [30], az endokrin rendellenességeket, például a növekedéssel szembeni ellenállást. hormon és inzulin, hipertrigliceridémia [6, 29], hipotenzió és alkotmányos tünetek, például rossz közérzet és gyengeség [5, 6]. Sőt, nem dialízis-függő CKD-ben [31] és végstádiumú vesebetegségben (ESRD) [32] szenvedő betegek megfigyelési tanulmányai a metabolikus acidózis jelentős összefüggését írták le a magasabb mortalitással. Megfigyelési vizsgálatok nem dialízis-függő CKD-ben szenvedő betegeknél azt találták, hogy az alacsonyabb szérum-hidrogén-karbonát-koncentráció, a magasabb nettó endogén savtermelés, a magas étkezési savterhelés és a sav kiválasztására képtelenség mind a progresszív vesefunkcióvesztés nagyobb kockázatával jár [33, 34 ].

A metabolikus acidózis pontos előfordulása CKD-s betegeknél továbbra sem ismert. A harmadik éves Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat (NHANES III; 1988–1994) elemzése kimutatható csökkenést mutatott ki a plazma hidrogén-karbonát-koncentrációban, a GFR kevesebb, mint 20 ml/perc [35, 36]. Korábbi tanulmányok azt sugallták, hogy az Egyesült Államokban körülbelül 300 000–400 000 egyénnél lehet metabolikus acidózis a CKD-vel összefüggésben [36]. Az NHANES adatbázis külön elemzésében Eustace és mtsai. [10] becslése szerint ~ 300 000 alany plazma-hidrogén-karbonát-koncentrációja kevesebb, mint 22 mEq/L. A nyilvánvalóan egészséges életkorú, különböző korcsoportokban lévő sav-bázis paraméterekkel rendelkező publikált cikkek elemzése [37] azt mutatta, hogy a metabolikus acidózis előrehaladása a vesefunkció csökkenésével járt [38]. A kizárólag a CKD által kiváltott metabolikus acidózis pontos prevalenciája továbbra is spekulatív.

A csont pufferforrásként betöltött szerepe, amely hozzájárul a szisztémás pH-homeosztázishoz és a sav-bázis rendellenességekkel szembeni védekezéshez is, jól ismert [39]. Egy átlagos méretű felnőtt ember csontváza körülbelül 50 000 mEq kalcium-sót tartalmaz, főleg kalcium-foszfát és kisebb mértékben kalcium-karbonát formájában. Lúgos tulajdonságai miatt a csont-kalcium-foszfátot foszfátpuffer rendszer ellátására mozgósítják a CKD szisztémás acidózisának kijavítására vagy a diéták savképző hatásainak semlegesítésére. Idővel ez csont demineralizációhoz, osteomalaciához és csontváz gyengeséghez vezethet.

A CKD-ben szenvedő egyéneknél a stabil acidózis időszakában kicsi, de jelentős napi csontkalcium-veszteség fordul elő, amely az acidózis kijavításakor visszatér normális értékekre [40]. Számos tanulmány megerősítette a kalcium-karbonát veszteségét a csontvázból, ami negatív kalciumegyensúlyt eredményezett az emlősök metabolikus acidózisában [41, 42]. Összességében ezek a változások arányosak voltak az urémia időtartamával és feltehetően az acidózis hosszával [43].

A metabolikus acidózis károsodott vesefunkciójú személyeknél valószínűleg a másodlagos hiperparatireoidizmus súlyosbodásával jár együtt azáltal, hogy csökkenti a PTH-szekréció érzékenységét az emelkedett ionizált kalciumra adott válaszként [30]. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a metabolikus acidózis a másodlagos hyperparathyreosis súlyosbodásához vezethet, mivel a metabolikus acidózis korrekciója javítja a csont mineralizációját és a szövettanát a fenntartó hemodialízisben szenvedő betegeknél [30]. Közzétett tanulmányok szerint a metabolikus acidózis változó hatással van a mellékpajzsmirigyre [44], a PTH-szint változatlan marad a magas dializátum-hidrogén-karbonáttal kezelt ESRD-s betegeknél, de szignifikánsan növekszik a standard dializát-hidrogén-karbonáttal rendelkező, tartósan metabolikus acidózisban szenvedő betegeknél [45]. Ezenkívül a metabolikus acidózis és az emelkedett szérum PTH-szintek kombinációja, amelyet a CKD-ben szenvedő betegeknél észleltek, a kalcium nagyobb mértékű kiáramlásához vezethet a csontokból, mint akár a metabolikus acidózis, akár a hyperparathyreosis önmagában [46].

A metabolikus acidózis elősegíti a nefrononként kiválasztott ammónium adaptív növekedését, amely a komplementrendszer, a renin-angiotenzin rendszer aktiválódásával és az endothelin-1 fokozott vesetermelésével jár együtt, amelyek mindegyike tubulointerstitialis gyulladást és krónikus károsodást okozhat. a vese [47]. Bár a renin-angiotenzin rendszer aktiválása fontos a vizelet savanyításának fokozásához, káros mellékhatásai lehetnek, beleértve a proteinuriát [48], a vesekárosodást és a progresszív CKD-t [48]. Tekintettel a metabolikus acidózis fent említett következményeire, a következő megbeszélés a metabolikus acidózis értékelésére és kezelésére összpontosít CKD-ben.

A károsodott NH4 + kiválasztás hatása a szisztémás sav-bázis egyensúlyra

A Journal of American Society of Nephrology nemrégiben megjelent cikke megvizsgálta a vizelet-ammónium kiválasztás (uNH4 +) kapcsolatát a CKD-ben a klinikai kimenetellel [49]. A szerzők értékelték az afroamerikai vese betegség és magas vérnyomás vizsgálat résztvevőinek adatait [50]. Pozitív összefüggésről számolnak be az alacsonyabb napi uNH4 + és a magasabb halálozási kockázat vagy az ESRD felé történő progresszió között hipertóniás CKD-s afrikai-amerikai betegeknél, függetlenül a demográfiától, a CKD súlyosságától vagy a proteinuria nagyságától. Elemzésük során a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az alacsony uNH4 + és a CKD progressziója közötti kapcsolat független volt a szérum-hidrogén-karbonáttól (tCO2) és a sav-bázis állapottól. Konkrétan acidózis nélküli egyének között az uNH4 + kiválasztás + kiválasztás ≥20 mEq/nap. Végül kimutatták, hogy az alacsony uNH4 + kiválasztással rendelkező egyéneknél 1 év alatt megnőtt a metabolikus acidózis előfordulási gyakorisága, amint azt a szérum bikarbonát koncentrációja meghatározza + a kiválasztódás rossz prognózist jelent a CKD egyénekben a metabolikus acidózis kialakulása és a hosszú távú klinikai kimenetel tekintetében.

Összességében az adatokat racionálisan mutatják be, és a kézirat fő következtetései érvényesek. Úgy gondoljuk, hogy több szempontot kell figyelembe venni a CKD-ben a megváltozott uNH4 + okának és a CKD kimenetelében betöltött szerepének értelmezése során.

Először is, a vizsgálat csak hipertóniás CKD-s afrikai amerikaiakra korlátozódik, és nem képviseli teljes mértékben az összes CKD-s beteget, ezért további vizsgálatokra lenne szükség a vizelet-ammónium kiválasztódásának a nemi és faji, valamint egyéb változók, például a vérnyomás, a CKD progressziójára gyakorolt hatásának kidolgozásához.

Másodszor, a vizsgálatban részt vevő személyek jelentős része (~ 40%) vagy angiotenzin konvertáló enzim gátlót (ACEI), vagy angiotenzin receptor blokkolót (ARB) kapott, ami bonyolíthatja az adatok értelmezését. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az angiotenzin II stimulálja az ammónia termelését és transzportját a proximális tubulus által [51-53]. Míg az ACEI-t vagy ARB-t kapó személyek aránya mindhárom csoportban összehasonlítható volt, megváltozott ammónium kiválasztási arány (∼40%), fennáll annak a lehetősége, hogy a legalacsonyabb uNH4 + kiválasztással rendelkezők vagy nagyobb dózisokban voltak, vagy a legérzékenyebbek a hatásra az ACEI vagy az ARB vérnyomásának szabályozására, és ezért az uNH4 tekintetében a leginkább érintettek lehetnek + .

Két másik változó, a nem és a fehérjebevitel mennyisége befolyásolhatja az uNH4 + -ot, igaz, ellentétes irányban. Az a csoport, amelynek uNH4 + kiválasztása ≥20 mEq/nap volt, a legnagyobb fehérjebevitelt kapta naponta, és főleg férfiak voltak; mindkét változó megnövekedett uNH4 + kiválasztással jár. Míg a szerzők jelzik, hogy az alacsony uNH4 + korrelációja a bekövetkező acidózissal független a nemtől és a fehérjefogyasztás mennyiségétől, meg kell jegyezni, hogy a magasabb fehérjebevitel a megnövekedett vizeletmennyiséggel jár a fokozott NH4 + termelés és az AQP2 alacsony szintű szabályozása miatt [54-56]. Nem kaptuk meg a vizelet ozmolalitását vagy a vizelet pH-ját az uNH4 + 3 különböző kategóriájában. Az alacsony uNH4 + tartalmú csoport koncentráltabb vizelettel és/vagy savasabb vizelettel rendelkezett? Vagy a vizelet pH-értéke lúgosabb volt a legalacsonyabb uNH4 + csoportban? Továbbá, nincsenek adatok a szérum kalcium vagy vizelet kalcium kiválasztásról, amely a magas fehérjetartalmú étrendben lévő egyedek fokozott csontforgalmának köszönhető, és szerepet játszhat az AQP-2, az ENaC és/vagy a H + hatásának antagonizálásában. ATPáz.

Elgondolkodtató, hogy míg a metabolikus acidózis kialakulása a jelenlegi vizsgálatban alacsonyabb fehérjebevitelhez kapcsolódik (összhangban a bélben csökkent NH4 + -termeléssel és alacsony uNH4 + -val), a korábbi vizsgálatokban alacsony fehérjetartalmú étrendet folytató egyének figyelemre méltó rugalmasságot mutattak. az acidózis kialakulásához. Ez a kérdés egy alapvetőbb kérdést vet fel: Olyan betegek alcsoportját választjuk-e ki, amelyek vesefunkciójának progresszívebb csökkenését mutatják olyan tényezők, mint például az intersticiális fibrózis megnövekedése stb., Amelyek szintén zavarhatják az NH4 + szintézisét és kiválasztódását? Más szavakkal, a jelenlegi tanulmányban szereplő alacsony uNH4 + [2] egyszerűen csak egy agresszívebb vesebetegséget tükröz-e?

Végül át kell értékelni a NEAP érvényességét a CKD-ben szenvedő egyénekben a nettó endogén savtermelés markerjeként. Az eredeti vizsgálatokat a NEAP-ról normális veseműködésű egyéneken végezték. Amint leírtuk, a májban szintetizálódó és a karbamiddal versenyző vér glutamin koncentrációja az NH4 +/NH3 hasznosításakor az acidózis során megváltozik (és lehet CKD-ben is). További vizsgálatok szükségesek a NEAP-mérés előrehaladott veseműködési zavarban szenvedő egyéneknél.

Következtetés

A metabolikus acidózis a CKD sokféle nemkívánatos kimenetelével jár együtt, beleértve az ESRD-re gyorsuló progressziót is. A vizelet ammónium kiválasztásának értékelése fontos prediktív értékekkel szolgálhat a metabolikus acidózis értékelésében és kezelésében. Az alacsony vizelettel történő NH4 + kiválasztódást a metabolikus acidózis kialakulásával és/vagy súlyosságával összefüggő vizsgálatok többsége normális vesefunkciójú vagy enyhe veseműködési zavarban, például vese tubuláris acidózisban szenvedő egyéneknél folyik. Kevés tanulmány vizsgálja az alacsony vizelettel történő NH4 + kiválasztás és a metabolikus acidózis összefüggését CKD-ben. Egy nemrégiben publikált tanulmány szerint szignifikáns összefüggés mutatkozik alacsonyabb napi uNH4 + értékkel, valamint magasabb a halálozás vagy az ESRD-re való progresszió kockázata hipertóniás CKD-s afrikai-amerikai betegeknél [32]. Egyetértünk a vizsgálat azon feltételezésével, miszerint a CKD-ben szenvedő betegek és a csökkent uNH4 + lúgos terápiával végzett megelőző kezelése jótékony hatású, hosszú távú védőhatást eredményezhet az ESRD-be történő progresszióval szemben. Javasoljuk, hogy vegyszerlaboratóriumok és kórházak az egész országban mérlegeljék az uNH4 + közvetlen mérésére szolgáló tesztek létrehozását, ahelyett, hogy a vizelet anionrésének vagy az ozmolális rés számításán alapuló orvosok vizelet NH4 + kiválasztásának becslésére támaszkodnának.

Közzétételi nyilatkozat

A szerzőknek nem jelentenek be összeférhetetlenséget.