A 3,0 mg liraglutid hatékonysága és biztonságossága túlsúlyos vagy elhízott és 2-es típusú cukorbetegségben, bazális inzulinnal kezelt egyéneknél: A SCALE inzulin randomizált, kontrollált vizsgálat

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő személyek többségének elhízása is van, és egyes cukorbetegség elleni gyógyszerekkel, köztük az inzulinnal történő kezelés további súlygyarapodást okozhat. Túlsúlyos vagy elhízott, illetve inzulinnal kezelt 2-es típusú cukorbetegségben nem engedélyezett krónikus testsúly-csökkentő gyógyszereket vizsgáltak. Ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja a 3,0 mg liraglutid és a placebo hatásának a súlycsökkenésre gyakorolt hatásának értékelése volt ebben a populációban.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK Elégedettség és klinikai adipozitás - liraglutid bizonyíték (SCALE) Az inzulin 56 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multinacionális, multicentrikus vizsgálat volt túlsúlyos vagy elhízott és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyéneknél, akiket bazális inzulinnal és ≤2 orális antidiabetikummal kezeltek. drogok.

EREDMÉNYEK Az egyéneket randomizálták 3,0 mg liraglutidra (n = 198) vagy placebóra (n = 198), kombinálva intenzív viselkedésterápiával (IBT). 56. héten az átlagos súlyváltozás −5,8% volt a 3,0 mg liraglutiddal szemben, −1,5% a placebóval (becsült kezelési különbség −4,3% [95% CI −5,5; −3,2]; P 2) vagy elhízással (BMI ≥30 kg/m 2) és bazális inzulinnal és legfeljebb két OAD-val kezelt 2-es típusú cukorbetegség.

Kutatási tervezés és módszerek

A tanulmány áttekintése

MÉRLEG Az inzulint (reg. NCT02963922, ClinicalTrials.gov) 2017 februárjától 2018 szeptemberéig, 53 helyszínen végezték világszerte. A vizsgálati protokollt helyi etikai bizottságok vagy intézményi felülvizsgálati testületek hagyták jóvá, és a vizsgálatot a Helsinki Nyilatkozat és az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek műszaki követelményeinek összehangolásáról szóló nemzetközi tanács (ICH) jó klinikai gyakorlatra vonatkozó irányelveinek ( 20.) A szponzor, a Novo Nordisk A/S kidolgozta a vizsgálati protokollt, megtervezte és elvégezte a statisztikai elemzéseket, szerkesztői és írói segítséget nyújtott, valamint ellátta a kísérleti gyógyszereket.

Tanulmányi cél

Az elsődleges cél az volt, hogy megerősítse a 3,0 mg liraglutid felsőbbrendűségét a placebóval szemben, az intenzív viselkedésterápia (IBT) kiegészítéseként, a súlycsökkenés hatékonyságát túlsúlyos vagy elhízott és 2-es típusú cukorbetegségben, bazális inzulinnal és legfeljebb két OAD-val kezelve. Másodlagos célkitűzések a 3,0 mg liraglutid egyéb releváns hatékonysági végpontokra gyakorolt hatásának vizsgálatát, valamint a 3,0 mg liraglutid biztonságosságának és tolerálhatóságának megállapítását célozták meg az IBT kiegészítéseként a placebóval szemben.

Résztvevők

A támogatható személyek ≥18 évesek voltak, testtömeg-indexük ≥27 kg/m 2, stabil testtömeg (maximum 5 kg önálló tömegváltozás 90 napon belül a szűrés előtt), 2-es típusú cukorbetegséget diagnosztizáltak HbA1c-értékkel ≥6,0 - ≤10 % (42–86 mmol/mol) a szűrés során, és stabil kezelést kapott bármely bazális inzulinnal (≥90 nap; nincs szükség a minimális vagy maximális dózisra) és ≤2 OAD-val. Azokat a személyeket kizártuk, akik 1-es típusú cukorbetegségben szenvedtek, visszatérő súlyos hipoglikémiás epizódok voltak az elmúlt évben, vagy dipeptidil-peptidáz 4-inhibitorokat, GLP-1 receptor agonistákat, bolus inzulint vagy olyan gyógyszereket használtak, amelyekről ismert, hogy az előző 90 napban jelentős súlyváltozást váltottak ki. Egyéb kizárási kritériumok között szerepelt a kardiovaszkuláris események közelmúltbeli története; kórtörténetében medulláris pajzsmirigyrák vagy 2. típusú endokrin multiplex multiplex; terhesség, szoptatás vagy teherbeesési szándék; vagy kórtörténetében hasnyálmirigy-gyulladás.

Dizájnt tanulni

MÉRLEG Az inzulin egy 56 hetes, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multinacionális, multicentrikus vizsgálat volt (1. kiegészítő ábra). Összesen 396 személyt randomizáltak központilag, interaktív hang-/webes válaszrendszerrel, vagy 3,0 mg liraglutidot, vagy placebót (1: 1) kapva az IBT mellett. Az SU-kkal kezelt egyéneket rétegezték a két kar közé. 3,0 mg liraglutidot vagy placebót adtak be naponta egyszer szubkután injekció formájában. Az első 4 hét után az adagot heti 0,6 mg-mal emelték, hogy elérjék a 3,0 mg fenntartó dózist. Az 56 hetes kezelési időszak után 4 hetes követési periódust vontak be. Az egyéni megtartás elősegítése és az adatminőség javítása érdekében az egyének megengedhették, hogy abbahagyják és újraindítsák a vizsgált gyógyszert anélkül, hogy újra növelnék az adagot, vagy újból fokoznák, ha három egymást követő adag elmaradt.

Az IBT hipokalorikus étrendből, megnövekedett fizikai aktivitásból és viselkedési terápiából állt, amelyet gyakori tanácsadásokon végeztek, és amelyet máshol (21) és a Kiegészítő adatok részletesen leírnak. Az egyének összesen 23 egyéni vagy csoportos tanácsadáson vettek részt az 56 hetes időszak alatt, regisztrált dietetikus vagy hasonló képesítésű egészségügyi szakember által.

Egyidejű diabéteszes gyógyszeres kezelés

Javasolták, hogy randomizálás után és a kutató belátása szerint az egyének 50% -kal csökkentsék az SU-k dózisát az SU által indukált hipoglikémia valószínűségének csökkentése érdekében. Azoknál az egyéneknél, akiknél a HbA1c ≤8% (64 mmol/mol) volt randomizálva, ajánlott a bazális inzulin adagjának 15–20% -kal történő csökkentése a várható glikémiás javulás miatt. Az inzulinadagokat az önmért BG (SMBG) értékek alapján állították be annak biztosítása érdekében, hogy az éhomi glükóz hasonló szintjei fennmaradjanak a két kar között, függetlenül a háttérgyógyszertől (1. kiegészítő táblázat). A napi egyszeri bazális inzulint használó személyeknél a heti kiigazítások három, a reggel előtti SMBG-érték átlagán alapultak, 4-5 mmol/l (71-90 mg/dl) céltartományban. A napi kétszeri bazális inzulint használó személyek esetében a kiigazítás három előtti és előkészítő SMBG-mérés átlagán alapult. Az inzulin alapdózisa az első 5 hétben nem haladta meg a belépő dózist. Ezenkívül a bolus inzulin megkezdése az öt hetes periódus után megengedett volt, és csak a bazális inzulin dózisának optimalizálása után. A többi OAD típusát és dózisát a vizsgálat során állandó értéken tartották, kivéve, ha olyan elfogadhatatlan hipoglikémia fordult elő, amelyet a bazális inzulin csökkentésével nem lehet kezelni.

Hipoglikémia osztályozása

A hipoglikémiát az ADA osztályozással határozták meg (22). A súlyos hipoglikémiát olyan epizódként határozták meg, amely más személy segítségét igényli a szénhidrát vagy glükagon aktív adagolásához vagy egyéb korrekciós intézkedésekhez. A dokumentált tüneti és tünetmentes hipoglikémia a plazma glükózkoncentrációja ≤70 mg/dl (3,9 mmol/L) volt, a hipoglikémia tipikus tüneteivel, illetve azok nélkül. A hipoglikémiát a Novo Nordisk osztályozása alapján is értékelték, amelyet az ADA kritériumokkal együtt a Kiegészítő adatok tartalmaznak.

Tanulmányi végpontok

A hasonló végpontok a testtömeg (százalékos) változása voltak a kiindulási értékről az 56. hétre, és az egyének aránya az alaptest tömegének ≥5% -át vesztette az 56. héten. az 56. hét és a derékkörfogat, a HbA1c, az éhomi plazma glükóz (FPG), az SF-36 2.0-s verzió akut fizikai működési pontszáma és a testsúly hatása az életminőségre - Lite klinikai vizsgálatok változata (IWQOL- Lite for CT) fizikai funkció domén (öt elem) pontszám.

A legfontosabb támogató végpontok a teljes napi inzulindózis (egységek) változása voltak a kiindulási értékről az 56. hétre, az átlagos nappali glükózérték (hétpontos SMBG értékek alapján), szisztolés és diasztolés vérnyomás, lipidek, SF-36 fizikai komponens összefoglalás, SF -36 mentális komponens összefoglalása, SF-36 aldomainek, IWQOL-Lite a CT aldomainekhez, valamint a súlyhoz kapcsolódó jel és tünetek mérik a teljes pontszámot. Ezenkívül a HbA1c 2 teszt két összetett végpontja, mindkettő 5% -os szignifikancia szinten. A két együttes végpontot hierarchikus sorrendben teszteltük a testtömeg változásával az 56. héten a kiindulási testtömeg százalékában először, majd azt követte az egyének aránya, akik az 56. héten a kiindulási testtömeg ≥5% -át vesztették.

Az intervenciós hatás becsléséhez minden egyes hatékonysági végpontra meghatároztuk a kezelési politika becslését (elsődleges becslés). A kezelési politika becslése értékelte a 3,0 mg liraglutid és a placebó hatását az 56. héten az összes randomizált egyén számára, tekintet nélkül a vizsgálati termék korai leállítására. Ez a becslés az ICH E9-ben meghatározott kezelési szándék elvét tükrözi. Az 56. héten hiányzó értékeket a placebókarból számoltuk be az ugrás-referencia többszörös imputációs módszerrel, az adatkészlet 100 iterációja alapján (23).

A kísérő végpontok és a megerősítő másodlagos végpontok esetében a kísérleti termék becslése (másodlagos becslés), ismételt mérések vegyes modellje alapján, az összes randomizált egyén esetében értékelte a 3,0 mg liraglutid és a placebo kezelés hatását az 56. héten azzal a feltevéssel, hogy minden egyén a kísérlet tervezett teljes időtartama alatt a kísérleti terméken maradt, csak azoktól az egyénekektől származó értékelések alapján, akik a randomizált kezelést a vizsgálat végéig vagy az első abbahagyásig alkalmazták (a részletes leírást lásd a Kiegészítő adatokban). A kezelési politika és a próbatermék becslései megfelelnek a gyógyszerek kezelési hatásainak számszerűsítésére vonatkozó, az ICH jó klinikai gyakorlatának aktualizált szabályozási irányelveinek (24).

A folyamatos elsődleges és másodlagos végpontokat ANCOVA alkalmazásával elemeztük randomizált kezeléssel, a BMI-t és a nemet mint faktort, valamint a kiindulási végpontot kovariátumként. A becsléseket és az SD-ket Rubin-képlet segítségével egyesítettük. Az összes kategorikus végpontot az 56. héten értékeltük, és logisztikai regresszióval elemeztük ugyanazokkal a tényezőkkel és kovariáltak, mint a folyamatos végpont-elemzés.

A végpontok elemzéséhez a folyamatos kezelés becsült kezelési különbségét (ETD) és a kategorikus végpontok becsült esélyhányadosát (OR) jelentik a kapcsolódó kétoldalas 95% -os CI-vel és a megfelelő P-értékkel. Valamennyi elemzést a statisztikai számítástechnikai környezet UNIX SAS-jával (9.4 verzió) végeztük.

Eredmények

Trial Population

Összesen 551 személyt vizsgáltak meg, és 396-ot randomizáltak: 198-tól 3,0 mg liraglutidig IBT-vel kombinálva és 198-tól placebóig IBT-vel kombinálva. A kiindulási demográfia hasonló volt a kezelési ágak között (1. táblázat).