A drotaverin-hidroklorid hatékonysága és biztonságossága irritábilis bél szindrómában: randomizált, kettős-vak, placebóval kontrollált vizsgálat

Ramesh R. Rai

Gasztroenterológiai Osztály, Fortis-Escorts Kórház, Jaipur, Rajasthan, India

Manisha Dwivedi

1 Gasztroenterológiai Osztály, M.L.N. Orvosi Főiskola, Allahabad, Uttar Prades, India

Nirmal Kumar

2 Gasztroenterológiai Osztály, Sri Balaji Action Medical Institute, Új-Delhi, India

Absztrakt

Háttér/Célok:

A drotaverin-hidroklorid (HCl) 80 mg-os tabletta hatékonyságának és biztonságosságának vizsgálata napi háromszor az irritábilis bél szindrómában (IBS) szenvedő betegek tüneti enyhítésében.

Betegek és módszerek:

A vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos párhuzamos csoportos vizsgálat volt, amelyet három központban végeztek. Azok a betegek, akik teljesítették az IBS Róma II kritériumokat, bekerültek a vizsgálatba. Összesen 180 IBS-ben szenvedő beteget randomizáltak a drotaverin és a placebo csoportba. A hasi fájdalmat és a széklet gyakoriságát hetente mértük mindkét csoportban a kezelés mind a 4 hete alatt. Az IBS tüneteinek globális felmérését (SGA) a vizsgálat végén értékelték. Megfelelő statisztikai elemzést végeztünk SPSS szoftverrel.

Használt statisztikai elemzés:

Mann – Whitney U-teszt (kétfarkú), Wilcoxon aláírt rangsor tesztet és McNemar teszt.

Eredmények:

A fájdalom gyakorisága szignifikánsan csökkent (2., 3. és 4. hét), míg a placebo csoportban 8 (9,4%), 18 (21,2%) és 26 (30,6%) volt. 4 hét után a 66-os drotaverin-csoportban (77,7%), összehasonlítva a 26-os placebóval (30,6%), kimutatták, hogy a drotaverin-HCl jelentős javulást eredményez (P Kulcsszavak: Drotaverin, irritábilis bél szindróma, Az alany globális felmérése a megkönnyebbülésről

Az irritábilis bél szindróma (IBS) funkcionális emésztőrendszeri (GI) rendellenesség, amelyet hasi fájdalom és megváltozott bélszokások jellemeznek specifikus és egyedi szerves patológia hiányában. Az ázsiai tanulmányok a Róma II diagnosztikai kritériumok alapján 3,7% –22% -os előfordulást becsülnek. [1,2,3] Az olyan fejlett országokból, mint például az Egyesült Államokból származó adatok azonban az IBS előfordulását 10% –20% -ra becsülik. az IBS előfordulása évi 1–2%. Az előfordulás országonként markánsan eltér a fajtól, az étkezési szokásoktól, az alkalmazott diagnosztikai kritériumoktól stb. Az IBS-ben szenvedők kb. 10–20% -a fordul orvoshoz. [4]

Kevés adat áll rendelkezésre a drotaverin alkalmazásáról az IBS fájdalmának és általános tüneteinek enyhítésére. Két kivonat [7,8] mutatott jótékony hatást az IBS-ben szenvedő betegeknél. Jelen tanulmány a drotaverin hatásainak szisztematikus értékelésére készült a fájdalom enyhülésének (gyakorisága és súlyossága), a széklet gyakorisága és a betegek panaszainak általános globális javulása szempontjából. Az összes tünetet számszerűsítettük vizuális analóg skála (VAS) segítségével.

Ezek az adatok azt mutatják, hogy minden olyan terápia, amely enyhíti a hasi fájdalmat vagy kellemetlenséget, javítja a beteg életminőségét.

BETEGEK ÉS MÓDSZEREK

A három központból, nevezetesen Jaipurból (S.M.S. Medical College), Allahabadból (M.L.N. Medical College) és Delhiből (St. Stephens Kórház) összesen 180 beteget randomizáltak a számítógép által generált randomizációs számokkal. Az eltitkolást azáltal hozták létre, hogy a szám eredményeit zárt borítékban tartották a jaipuri SMS Medical College etikai bizottságának őrizetében, amelyet a tanulmány elemzésének végéig nem nyitottak meg. A betegeket drotaverin és placebo csoportokba sorolták.

Vizsgálták azokat a betegeket, akiknek az IBS-re utaló tünetei megfelelnek az IBS Róma II diagnosztikai kritériumainak. A petesejtek és/vagy paraziták székletvizsgálatának, az okkult széklet vérének, a vérvizsgálatnak a teljes számláláshoz, a májfunkciós teszteknek (a szérum glutamikus oxaloecetsav-transzamináznak és a szérum glutamikus piruvális transzamináznak) a normál tartományban kell lennie. A kizárási kritériumok a következők voltak: terhesség, 18 év alatti életkor és 80 év felett, bármilyen kórtörténet, láz, vér átfolyása a székletbe, súlyvesztés a közelmúltban, a gyomor-bél traktus bármely szervi betegsége, bármely más szerv rosszindulatú daganata, beteg bármely más, egyidejűleg alkalmazott gyógyszer hasi fájdalom, bélzavar vagy gasztrointesztinális motilitás megváltoztatása céljából.

A vizsgálat randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt. A vizsgálatba felvett minden beteg véletlenszerűen 4 héten keresztül napi háromszor egy drotaverin-HCl-tablettát (80 mg, Walter Bushnell Pvt Ltd) vagy placebót kapott. A betegeket hetente keresték fel. A látogatások a következők voltak:

Látogatás 0 (beiratkozáskor), 1. látogatás (1 hét a gyógyszer szedése után), 2. látogatás (2 hét a kezelés után), 3. látogatás (3 hét a kezelés után), 4. látogatás (4. hét, azaz a vizsgálat vége).

A gyógyszeres kezelés betartását a beteg által fel nem használt tabletták számának megszámolásával biztosították, mielőtt minden látogatás alkalmával beadták volna a következő gyógyszerkészletet.

A figyelembe vett paraméterek a következők:

A fájdalom súlyosságát a következőképpen rögzítettük: A fájdalom súlyossága -

Vizuális analóg skála

Megjegyzés a VAS-hoz: A fájdalom súlyosságát a vizsgáló nem súlyosságát (pl. Enyhe, közepes és súlyos) tekintve kérdezte, hanem 100 pontként vagy fájdalomként.

(III) A terápia válaszának általános klinikai értékelését a beteg és a klinikus egyaránt külön és függetlenül értékelte:

A napi tüneti adatokat a betegnapló segítségével gyűjtenék a kezelés és az utánkövetési időszak alatt. Fizikai vizsgálatot és székletvizsgálatot végeztek minden beteg esetében a kezelési időszak és az utánkövetések során.

A. A fájdalom súlyossága: (a) Nincs - 0 pont; b) Enyhe - 1. pont; c) Mérsékelt - 2. pont; (d) Súlyos - pontszám 3. B. A széklet gyakoriságát a következőképpen rögzítették: (a) Naponta egyszer vagy kétszer - 0; b) Nincs, vagy naponta legalább háromszor - pontszám 1. C. Globális értékelési kérdőív: a) Javított - 2. pont; b) Ugyanaz - 1. pont; (c) Súlyosabb - 0. pont. A tünetek összegyűjtését a belépéskor és minden hét végén, a 4 hetes kezelés befejezéséig végezték.

A tanulmányt mindhárom központ intézményi etikai bizottsága jóváhagyta.

Statisztikai analízis

A Mann – Whitney U-tesztet (kétfarkú) alkalmazták a tünetek pontszámának változásainak összehasonlítására a drotaverin és a placebo csoport között a 2., 3. és 4. héten. Wilcoxon aláírt rangsor-tesztet és McNemar-teszteket használtunk a párosított adatokhoz, hogy teszteljük a tünetek pontszámának változását az alapvonal és a 2., a 3. és a 4. hét között. A P ≤ 0,05 statisztikailag szignifikánsnak tekinthető.

EREDMÉNYEK

Száznyolcvan beteget vizsgáltak, akik teljesítették a befogadási kritériumokat: 87 drotaverint és 93 placebót szedett. A vizsgálat végén a drotaverin csoportban két beteg és a placebo csoportban nyolc beteg nem tért vissza az utolsó vizsgálatra. Ezeket a betegeket kizárták a vizsgálatból. Ezért 170 beteg adatai álltak rendelkezésre összehasonlítás céljából. 85 beteg volt a drotaverin csoportban, és 85 beteg a placebo csoportban. A két csoport jól kiegyensúlyozott volt a kiindulási tünetek tekintetében a specifikus tünetek jelenlétét vagy hiányát mutató betegek százalékos arányát tekintve [1. táblázat].

Asztal 1

A betegek demográfiai adatai drotaverin és placebo csoportokban

Az IBS C csoportban a széklet gyakorisága kevesebb volt, mint heti három széklet (a betegek 20% -ánál a széklet gyakorisága napi egy vagy két kemény széklet volt). A székrekedés ezeknél a betegeknél nem volt súlyos.

A betegek 90 százaléka szigmoidoszkópián esett át, hogy kizárjon bármilyen szerves okot.

Egyik beteg esetében sem volt szükség szövetdiagnosztikára, mivel az endoszkópos vizsgálat normális nyálkahártyát mutatott.

A betegek többsége napi két teáskanálnyit használt Psyllium-ot, éjszakai étkezés után.

4 héten keresztül nem használtak más gyógyszert ezeknél a betegeknél. Az IBS D-ben szenvedő betegeknél megengedték a 2 mg loperamid alkalmazását megmentő gyógyszerként, 12 beteg a kezelési csoportban és 26 beteg a kontrollcsoportban 1-2 alkalommal alkalmazott loperamidot a 4 hetes vizsgálati időszak alatt.

A drotaverin csoport és a placebo csoport összehasonlítására használt Mann – Whitney U-teszt statisztikailag szignifikánsnak bizonyult (2., 3. és 4. hét [1. ábra]).

A fájdalom gyakoriságának és súlyosságának enyhítése

A fájdalom gyakorisága szignifikánsan csökkent (2., 3. és 4. hét, szemben a placebo csoportban 8 (9,4%), 18 (21,2%) és 26 (30,6%). A fájdalom súlyossági mutatói szintén szignifikánsan csökkentek a drotaverin csoportban [66 (77,7%)], összehasonlítva a placebóval [26 (30,6%)] 4 hét után.

A megkönnyebbülés globális értékelése

A széklet gyakoriságának javulása

A drotaverin csoportban a betegek négy százaléka és a placebo csoport 3% -a tapasztalt enyhe mellékhatásokat [2. táblázat], ami nem indokolta a kezelés abbahagyását.

2. táblázat

A nemkívánatos események előfordulása a drotaverin és a placebo csoportokban

VITA

Az IBS gyakori állapot, amely a lakosság körülbelül 11,5% -ánál fordul elő [9], hajlamos a fiatalságra és a női nemre. [10] Az állapot jelentős terhelést eredményez az alap- és a másodlagos ellátásban. Az IBS-nek jelentős hatása van, és csökken az életminőség. [11] Az IBS-ben szenvedő emberek nagyobb valószínűséggel nem tudnak dolgozni, és felkeresték orvosukat, mint az általános lakosság. A hasi fájdalom az egyik leggyakoribb ok, amiért az emberek orvoshoz fordulnak (fejfájás, hátfájás és szédülés után). [12]

Ez a tanulmány azt mutatja, hogy IBS-ben szenvedő betegeknél a 80 mg-os drotaverin-HCl-kezelés négy héten át, napi háromszor hatékonyabb, mint a placebo a IBS-hez kapcsolódó hasi tünetek csökkentésében.

Mivel az IBS javítására nincsenek objektív markerek, a drotaverin hatékonyságának meghatározása kissé önkényes minősítési skálákon alapszik. A hasi fájdalom, a bélszokások és az általános közérzet változása a fő eredménymérés, amelyet ezekben a vizsgálatokban ajánlunk. Vizsgálatunk során a VAS-t alkalmaztuk a kezelésre adott fájdalom-válasz értékelésére.

Az IBS kezelésére többféle terápia áll rendelkezésre, ezek közé tartoznak a tömeges anyagok, a prokinetika, a görcsoldók, az 5-HT agonisták és antagonisták, a simaizomrelaxánsok és az antidepresszánsok. A legtöbb tanulmányt azonban a rossz módszertan és a meggyőző eredmények nehezítik. [13] Ezen terápiák közül számos valóban terápiás, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat hiánya korlátozott érdemi előrelépést jelent ezen a területen. [14]

Kleint idézve: „Egyetlen tanulmány sem nyújt meggyőző bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy bármilyen terápia hatékony az IBS tünetegyüttes kezelésében. Az egyetlen módszer, amely megbízhatóan ki tudja értékelni az IBS-terápiákat, a randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos kezelés. ”[15]

A különféle kezelési lehetőségek értékelésére elvégzett összes klinikai vizsgálat közül csak a simaizomrelaxánsok csökkentették folyamatosan a hasi fájdalmat, amely az IBS leggyakoribb és rokkantabb tünete.

Eddig csak néhány tanulmány mutatta be a drotaverin szerepét az IBS tüneteiben. Egy előzetes tanulmányban Pap és mtsai. [7] kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban kimutatta ennek a gyógyszernek az IBS-ben való hatékonyságát. Megállapították, hogy a fájdalom 47% -kal csökkent az IBS-csoportban, szemben a placebo-csoport 3% -ával. Ez a tanulmány azonban nem határozta meg egyértelműen az alkalmazott fő eredménymérőket és azt, hogy van-e globális előnye az IBS fájdalmának. Mishra és munkatársai [8] azt találták, hogy a drotaverin szignifikánsan csökkentette a fájdalom gyakoriságát és súlyosságát az IBS-ben szenvedő betegek 31,4% -ánál és 71,4% -ánál, összehasonlítva a placebóval a 2. és 4. hét végén. Eredményeink összhangban voltak a korábban közölt eredményekkel (25,9%, 60% és 77,7% a 2., 3. és 4. hét végén).

Két beteg a drotaverin csoportból és hét beteg a placebo csoportból a kezeléshez nem kapcsolódó okok miatt hagyta el a vizsgálatot. A drotaverin csoportban a betegek négy százaléka és a placebo csoportban a betegek 3 százaléka tapasztalt enyhe mellékhatásokat [2. táblázat]. Ezek a hatások nem indokolták a kezelés abbahagyását. A drotaverint jól tolerálták, és biztonságosnak találták.

Vizsgálatunkban a drotaverinnal kezelt csoportban megfigyelt IBS-tünetek javulása a drotaverin bél simaizomzatra gyakorolt relaxáló hatásának tudható be, amelyet a PDE (foszfodiészteráz) gátló és a Ca2 + -kalmodulin komplex gátlása eredményez. [17] Ezenkívül a drotaverin görcsoldó hatása nemcsak az orocecalis tranzitidő meghosszabbításával magyarázhatja a betegeink többségénél jelentkező csökkent hasmenést, hanem a csoport többi tagjában fennálló székrekedést is. Valójában a görcsoldók csökkenthetik a székrekedésben előforduló fokozott fázisos vastagbél-összehúzódások okozta funkcionális obstrukciót. [18]

A multidimenzionális terápiás megközelítés szerepe az IBS kezelésében jól ismert. [19] A kezelés középpontjában továbbra is a hatékony orvos-beteg kapcsolat, a betegképzés, a megnyugtatás és az ésszerű étrendmódosítás áll. A farmakológiai kezelésnek a fő tünetekre kell irányulnia, és a kezelést gondosan ellenőrizni kell, hogy vannak-e olyan káros hatások, amelyek enyhíthetik a beavatkozás előnyeit. Megalapozott bizonyítékokat találtunk a drotaverin hasi fájdalom esetén történő alkalmazásának alátámasztására, amely az IBS-ben szenvedő betegek túlsúlyos és fogyatékossági tünete. Többet kell tudni az IBS-ről és annak hatékony kezeléséről. A célzott és tartós kutatás elengedhetetlen.

ELISMERÉS

Köszönjük Walter Bushnellnek, hogy a tanulmányi gyógyszert, a drotaverin tablettát (Drotin DS) biztosította. Köszönetet mondunk Dr. Seema Jagginak, az indiai agrárstatisztikai kutatóintézet tudományos főmunkatársának a statisztikai alkalmazásokban nyújtott értékes hozzájárulásáért.