A magnézium mint neuroprotektív szer: áttekintése a magzatban, újszülöttkori encephalopathiában szenvedő csecsemőnél és felnőtt stroke-on szenvedő betegnél

Nicola J. Robertson

UCL EGA Női Egészségügyi Intézet (IfWH)

University College London

London WC1E 6HX (Egyesült Királyság)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

Bevezetés

A magnézium egy ionizált ásványi anyag, amely elengedhetetlen az enzimatikus folyamatok százaihoz, ideértve a hormonreceptorok megkötését, az energia-anyagcserét, az izmok kontraktilitását, valamint a neuronális és a neurotranszmitter funkcióit [1]. Ez elsősorban intracelluláris kation, és a raktárak eloszlanak a csont (53%), az izom (27%) és a lágyrész (19%) között. A szérum magnéziumszintjét szigorúan ellenőrzik (0,65–1,05 mmol/l), és a homeosztázis fenntartódik a bél felszívódása, a csontokban történő tárolás és a vesén keresztüli kiválasztás révén [1,2]. A magnézium gátló hatást fejt ki a neuronális szinapszisokban, ami görcsoldóként alkalmazza, különösen eklamptusos rohamok esetén [3]. Megbeszéljük a magnézium-szulfát potenciális alkalmazását a hipotermia kiegészítéseként az újszülöttkori encephalopathia (NE) kifejezésére, a magnézium-szulfát antenatalis használatának veszélyét a koraszülöttek fenyegetettségére és a magnézium-szulfát felnőtt agyi sérülésekben való alkalmazását. Minden betegcsoportban preklinikai és klinikai vizsgálatokban vizsgáljuk a magnézium neuroprotektív potenciálját, hatásmechanizmusát és hatékonyságát.

A magnézium szerepe a sejtanyagcserében

A magnézium fontos kofaktor több mint 300 enzimatikus reakcióban, és elengedhetetlen a sejtek normális működéséhez. A magnézium az ATP ellenionjaként működik és számos ATP-függő folyamatot stabilizál, beleértve a glükóz felhasználását, a fehérjét és a nukleinsav szintézist [4]. Hozzájárul a nukleinsavak, fehérjék és mitokondriumok szerkezeti integritásához [5].

Endogén kalciumantagonistaként a magnézium számos szabályozó szerepet tölt be a neuronális és a neuromuszkuláris szinapszisokban. Gátolja a kalcium bejutását a preszinaptikus csomópontban, megakadályozva az acetilkolin túlzott felszabadulását és stimulálását a neuromuszkuláris csomópontban. Az N-metil-D-aspartát (NMDA) receptorok feszültségfüggő blokkján keresztül a posztszinaptikus membránon is depresszív hatást fejt ki (1. ábra) [1]. Ez a hatás NMDA-receptor antagonistaként alátámasztja a magnézium neuroprotekció egyik fő javasolt mechanizmusát.

1. ábra

Az N-metil-D-aszpartát-receptor. A magnéziumatomok blokkolják az ioncsatornát, megakadályozva a nátrium és a kalcium bejutását a posztszinaptikus idegsejtbe. A magnéziumot az idegsejt részleges depolarizációja váltja ki.

Excitotoxicitás

A magnézium neuroprotektív mechanizmusának pontos mechanizmusát még nem sikerült pontosan megállapítani. Az egyik leggyakrabban alkalmazott elmélet az, hogy a magnézium az NMDA receptor blokkolásával megakadályozza az excitotoxikus károsodást. Ez a posztszinaptikus receptor általában megerősíti a szinaptikus kapcsolatokat, ha ismételten aktiválódik (hosszú távú potencírozás), és döntő szerepet játszik a memória működésében [6]. Az NMDA receptor gerjesztő neurotranszmitterek általi aktiválása lehetővé teszi a kalciumionok beáramlását, másodlagos hírvivőként szolgálva a fiziológiai sejtfolyamatokban, pl. transzkripciós faktorok és DNS-replikáció szabályozása [7,8].

A hipoxiás stressznek kitett neuronok nem képesek fenntartani a normális glutamát homeosztázist, ami az NMDA receptorok túlzott stimulációját eredményezi. Ez az „excitotoxikus” események kaszkádját eredményezi, amely akut sejtduzzadást és késleltetett sejtdegenerációt okoz [9]. Ezt a késleltetett idegkárosodást a sejtbe történő túlzott kalcium beáramlás közvetíti, ami katabolikus enzimeket (pl. Proteázokat, foszfolipázokat, endonukleázokat) és a szabadgyökök termelését váltja ki (2. ábra). A glutamát excitotoxicitása és az intracelluláris kalcium homeosztázis elvesztése szintén sejtes „öngyilkossági” programokat indít el, ami apoptózishoz vezet [9].

2. ábra

Az excitotoxikusan közvetített sérülés mechanizmusai.

Maga az NMDA receptor 4 alegységből (heterotetramer) áll, hasonlóan a hemoglobin molekulához. Az NR2B-t tartalmazó receptor alegységek nagy áteresztőképességűek a kalciumban [10], és különösen bőségesen vannak jelen a koraszülött fehér anyagban [11]. Noha ez fontos szerepet játszhat a korai idegsejtek gyors növekedése és mielinizációja során, a sebezhetőséget a koraszülött fehér anyaggal szemben is fokozza. Ez részben megmagyarázhatja a koraszülött és a hipoxia-ischaemia közötti károsodás különböző mintáit [8,12].

A magnézium endogén kalciumantagonista, és az NMDA receptor feszültségfüggő blokádját biztosítja. A kalcium gyors beáramlásának gátlásával a magnézium megakadályozhatja a sejthalálhoz vezető sérülés másodlagos kaszkádját [1]. Ezt az elméletet preklinikai adatok támasztják alá, mind in vitro, mind in vivo. Kimutatták, hogy a magnézium csökkenti az egerekben az ibotenát, egy glutamaterg agonista által kiváltott excitotoxikus károsodást [13]. A glutamát extracelluláris szintje csökken a magnéziummal kezelt futóegérekben a fokális agyi ischaemia következtében [14]. Továbbá úgy tűnik, hogy az elsődleges oligodendrocita prekurzor sejtek magnéziummal történő inkubálása javítja a sejtek túlélését az oxigén glükóz-nélkülözés után [15].

Az NMDA-receptor túlzott aktiválódása miatt másodlagos sérülés mértéke továbbra is ellentmondásos. Az alternatív NMDA receptor antagonisták korlátozott javulást mutattak az idegsejtek túlélésében és a kevésbé sérült régiókban a HI után [16,17], és hőszabályozás hiányában a neuronok jobb túlélését a gyógyszer által kiváltott hipotermiának tulajdonították [18,19,20]. A xenon, egy NMDA-receptor antagonista és a hűtés kombinációja, nemrégiben végzett klinikai vizsgálata szintén csalódást okozott; bár a kezelés megkezdése a születés után akár 10 órás késéssel is hozzájárulhat a hatékonyság hiányához [21].

Magnézium és gyulladás

A gyulladás és a fertőzés összefüggésben áll az idegsejtek sérülésével. A magnézium-szulfát a gyulladásos kaszkád csökkentésével szabályozhatja a neuroprotektív védelmet. A magnézium szignifikánsan csökkentette az anya és az újszülött monocitáinak gyakoriságát, amikor in vitro LPS-nek voltak kitéve TNF-α és IL-6-ot [22]. A preklinikai adatok azt is bizonyították, hogy a magnézium csökkenti a gyulladásos citokinek (IL-6, TNF-α) szintjét [23] az LPS-sel kezelt terhes rágcsálókban, valamint 3 hónap múlva javítja az utód tanulási képességét [24].

Potenciális gyulladáscsökkentő mechanizmus a nukleáris faktor-κB (NF-κB) jelút gátlása. Az NF-κB egy transzkripciós faktor, amely a sejt citoplazmájában található, és gyulladásos vagy immunológiai ingerek által gyorsan aktiválódik. Aktiváláskor az NF-κB belép a sejtmagba, és megindítja több gén transzkripcióját, hogy előgyulladásos citokineket, sejtadhéziós molekulákat, valamint apoptózis szabályozókat állítson elő [25]. Gao és mtsai. [26] kimutatta, hogy a magnézium-szulfát jelentősen csökkenti az NF-κB aktivitást azáltal, hogy gátolja annak transzlokációját a sejtmagba LPS-szenzibilizált felnőtt rágcsáló mikroglia.

Koraszülötteknél a gyulladás fontos agyi sérülés etiológiai tényezője lehet. Koraszülötteknél az agyi bénulás kockázata megnő a chorioamnionitis (OR 4.2, CI 1.4-12), a membránok hosszan tartó repedése (OR 2.3, CI 1.2-4.2) és az anyai fertőzés (OR 2.3, CI 1.2-4.5) jelenlétében. [27]. Magának a koraszülöttnek lehet fertőző eredete, amint azt a köldökzsinórvérben megemelkedett proinflammatorikus citokinek bizonyítják (IL-1, IL-6, IL-8 és TNF-a). Az anyai fertőzés növeli a cerebrális bénulás kockázatát a csecsemőknél is (OR 9,3, CI 3,7-23), különösen perinatális hypoxia-ischaemiával kombinálva [28].

A klinikai vizsgálatokban azonban még nem támasztották alá azt az elméletet, amely szerint a magnézium gyengíti a fertőző vagy gyulladásos folyamatokat. Az agyi bénulás megelőzésére antenatális magnéziumot kapó NICHD kohorsz alcsoportelemzése nem mutatott hasznot a chorioamnionitisnek kitett csecsemők körében [29].

Az idegvédelem állatmodelljei

A hipoxia-ischaemia állatmodelljeit használták az új terápiás stratégiák neuroprotektív potenciáljának értékelésére. A Rice-Vannucci rágcsáló a hipoxia-ischaemia egyik leggyakrabban alkalmazott állatmodellje, amely egyoldalú carotis artéria ligációt és mérsékelt hipoxiát ötvöz az agyi sérülés előidézésére [30]. A legtöbb ezzel a módszerrel végzett vizsgálat az eredmények mérése érdekében az infarktus területét vagy térfogatát, valamint a neuronális apoptózis szövettani értékelését méri. A magnézium-szulfát hatékonysági kísérletei ekvivalens állatoktól (posztnatális 7. nap) ellentmondásos eredményeket hoztak [18]. A neuroprotekciót bizonyító vizsgálatokat együttélő hipotermia zavarta meg, és azok, amelyek fenntartották a normotermiát, nem mutattak hasznot.

A nagy állatmodellek lehetőséget kínálnak a transzlációs és klinikailag releváns eredmények elérésére. A magnézium-szulfát nem mutatta be a másodlagos energiahiány csökkenését a mágneses rezonancia képalkotáson [31] vagy a szövetkárosodás súlyosságát a malac hipoxia-ischaemia modelljén [32]. Ezenkívül a magnézium-szulfát nem igazolta az EEG vagy az idegsejt-veszteség javulását a köldökzsinór elzáródását szenvedő magzati juhoknál humán távon ekvivalens korban (0,85 terhességi kor) [33].

A magnézium-szulfátot felnőtt traumatikus agykárosodás preklinikai modelljeiben is értékelték. Azokat az állatokat, akiket folyékony ütés okozta, kitett dura (parasagittalis) sérült meg, magnézium-szulfáttal kezeltük. Bár a poszttraumás tanulásban nem tapasztaltak előnyöket, a hippocampusban jelentősen csökkent a szövetvesztés [34]. Hasonlóképpen, a magnézium-szulfát jelentősen javította a rágcsálók motoros kimenetelét a diffúz axonális agysérülést követően [35].

A magzati neuroprotektív magnézium-szulfát állatkísérletei korlátozottak az újszülött hypoxia-ischaemia modelljeihez képest. Az időzített terhes rágcsálókat az anyai fertőzés modelljeként használták fel a magnézium szerepének értékelésére a gyulladás modulálásában az utódok fejlődési eredményeinek javítása érdekében [23,24].

Hőmérséklet-ellenőrzött vizsgálatok Galinsky és mtsai. [36,37] a köldökzsinór elzáródása előtt 24 órával adott magnézium-szulfát hatékonyságát értékelte, és az infúziót még 24 órán át fenntartotta a koraszülött magzati juhok inzultációja után 104 vemhességi napon (időtartam 147 nap). A magnézium-szulfát nem befolyásolta a szív- és érrendszeri választ (a hipotenzió mértékét) a köldökzsinór elzáródása alatt, és így nem változtatta meg a sértés súlyosságát. Bár a magnézium-szulfát jelentősen csökkentette a rohamok gyakoriságát asphyxia után, ez nem javította az EEG helyreállítását vagy a subcorticalis neuronok túlélését [36]. A magnézium-szulfát valójában az érett (olig-2-pozitív) oligodendrociták csökkenésével járt együtt az intragyralis és a periventrikuláris fehérállományban, és az éretlen (CNPáz-pozitív) oligodendrocyták csökkenésével az intragyralis régióban. Ennek a veszteségnek a mechanizmusa nem világos. A szerzők feltételezik, hogy a hosszan tartó magnézium-NMDA-blokkolás megszakíthatja az idegsejt-oligodendrocita szignalizációt, és ezáltal akadályozhatja az oligodendrocita differenciálódását és az axonális mielinizációt. A mikroglia beszivárgása nem különbözött a magnézium-szulfát és a kontroll csoportok között, ami arra utal, hogy a magnézium-szulfát a hypoxia-ischaemiát követő 72 órán belül nem nyomja el a gyulladást [36].

Klinikai neuroprotektív vizsgálatok

Újszülöttkori encephalopathia a csecsemőknél

A terápiás hipotermiát neuroprotektív stratégiaként sikeresen megvalósították 2010-ben (Országos Klinikai Kiválósági Intézet) [38]; ennek ellenére a közepesen súlyos vagy súlyos hypoxiás-ischaemiás encephalopathiában (HIE) szenvedő újszülöttek 50% -a meghal vagy tartós fogyatékosságot szenved, például agyi bénulást [39]. Ezért sürgősen folytatni kell az új stratégiák kidolgozását a kiszolgáltatott lakosság ellátásának javítása érdekében.

A túlzott NMDA-receptor-aktiváció magnézium-gátlása biológiailag elfogadható mechanizmust biztosít a perinatális hypoxia-ischaemiát követő idegsejt-halál késleltetett „másodlagos” szakaszának korlátozására. Érdekes módon a születéskor alacsony magnéziumszintet figyeltek meg súlyos HIE-vel rendelkező csecsemőknél (0,64 mmol/l, 95% CI 0,47–0,87), szemben az enyhe vagy nem HIE-vel (0,81 mmol/L, 95% CI 0,75–0,87) és a kontrollokkal ( 0,72 mmol/l, 95% CI 0,69-0,76) [40]. Egyelőre nem világos, hogy a születéskor alacsony magnéziumszint súlyos oxigénhiány következménye-e, vagy sérülékenységet okoz-e, ami a csecsemőt nagyobb sérülésre hajlamossá teszi.

A magnézium-szulfát farmakokinetikai vizsgálata Levene és mtsai. [41] igazolt 250 mg/kg magnézium-szulfát (MgSO4) dózisok nem jártak jelentős hipotenzióval vagy bradycardiákkal a szülőknél a perinatális hypoxia-ischaemia után. Az ezt követő Randomized Asphyxia Trial (RAST) azonban felfüggesztésre került a jelentős bradycardia előfordulása után, amely annak kiderült, hogy a csecsemők véletlenül a tervezett próbadózis majdnem kétszeresét kapták. A farmakokinetikai vizsgálatban 12,5% -os magnézium-szulfát-oldatot alkalmaztak, a heptahidrált magnézium-só (MgSO4 · 7H2O) alapján. A gyógyszergyár, amelynek megbízásából a RAST-ot 12,5% -os próbagyógyszerrel látták el, azonban 12,5% -os oldatot nyújtott vízmentes só (MgSO4) alapján; ez az oldat gyakorlatilag megduplázta a tervezett koncentrációt, és ezért a magnézium dózisának majdnem kétszeresét adták be [42]. A RAST 50 beteget toborzott a szuszpenzió előtt (a tervezett kohorsz 25% -a), és nem találtunk szignifikáns különbséget a csoportok közötti mortalitásban. Magnéziumot kapott csecsemőknél magasabb volt a halálozás tendenciája, bár ebben a csoportban aránytalanul magas volt a súlyos HIE-vel rendelkező csecsemők száma [unpubl. adat; kommunikáció a tárgyalás nyomozójával D. Evans.

Azóta 6 randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték a magnézium-szulfát hosszú távú hipoxia-iszkémiában való alkalmazását, amelyek közül 5-et a terápiás hipotermia bevezetése előtt végeztek. Ezek a vizsgálatok olyan csecsemőket tartalmaztak, akik legalább 35 hetes terhességgel születtek, közepes vagy súlyos NE enkefalopátia jeleivel (1. táblázat). Jelentős heterogenitás volt azonban a gyógyszeradagolás és az időzítés, valamint az eredménymérések között. Valamennyi vizsgálat arról számolt be, hogy a születéstől számított 24 órán belül magnéziumot adott; azonban csak 3 nyilatkozta ezt 6 órán belül [43,44]. Az egyik vizsgálati protokoll egyetlen 250 mg/kg MgSO4 dózist adott [45], míg mások 250 mg/kg kezdő dózist választottak, amelyet 125 mg/kg [33,44] vagy 250 mg/kg ismételt dózis követett [43]., 46,47] 24 és 48 órán át. Bhat és mtsai. [43] és Ichiba et al. [46] kedvező időtartamú összesített eredményről számolt be, amelyet normál neurológiai vizsgálat határoz meg a kibocsátáskor, a normál CT agy és a normális orális táplálás 2 hétre. Ezek a megállapítások azonban nem mutattak jelentős neurodevelopmentális javulást a 6. hónapban [44] és a két évben [33].

Asztal 1

A klinikai vizsgálatok összefoglalása: magnézium újszülött encephalopathiában

Kashaba és mtsai. [45] újszerű megközelítést alkalmazott, felmérve a gerjesztő aminosavak (glutamát, aszpartát) szintjét a CSF-ben születéskor és 72 óra elteltével. Megállapították a glutamát és az aszpartát magasabb szintjét a súlyosabb hypoxia-iszkémiában szenvedő csecsemőknél, alátámasztva azt az elméletet, hogy a másodlagos energiahiány excitotoxikus károsodás következménye volt. A magnézium-szulfát terápia azonban nem változtatta meg ezen aminosavak szintjét.

Rahman és mtsai. [47] felnőtt rágcsáló-vizsgálatok alátámasztó bizonyítékát követően értékelte a magnézium-szulfát hűtéssel kombinált biztonságosságát és hatékonyságát [48,49,50]. A terápiás hipotermia során alkalmazott magnézium-szulfát kedvező biztonsági profiljáról számoltak be, a kezelés vagy a halálozás vagy a hipotenzió között nem volt szignifikáns különbség. A vizsgálatnak azonban számos módszertani korlátja volt: a hipotenziót enyhe-mérsékelt (egyszeres inotróp) vagy súlyos (többszörös inotróp) meghatározásként határozták meg, nem pedig az inotróp dózisok vagy az artériás vérnyomás átlagos értékeinek meghatározása helyett; a felvételi kritériumok a központok között az amplitúdóba integrált EEG elérhetőségétől függően változtak, és az elemzésbe bevont 5/60 csecsemő szelektív fejhűtésen esett át, nem pedig a teljes test hipotermiáján. A tanulmány hosszú távú eredményeit még nem tették közzé.

Tagin és munkatársai átfogó metaanalízise. [51] szignifikáns csökkenést mutatott a „kedvezőtlen” eredmények rövid távú összetételében, amelyet abnormális neurológia, amplitúdóba integrált EEG vagy neuroimaging határoz meg (RR 0,48, 95% CI 0,30-0,77). Ichiba és mtsai. [52] megismételték vizsgálatukat 30 újszülöttnél, közepes vagy súlyos HIE-vel (a Sarnat-kritériumok alapján), és magnézium-szulfátot adtak be a születéstől számított 6 órán belül. A csecsemők 73% -ánál normális neurodevelopmentális kimenetelről számoltak be 18 hónaposan, bár a vizsgálatot korlátozta a kontroll kar hiánya. Némi előnye lehet a magnéziumnak a HIE-vel született csecsemőknél történő alkalmazásában; a vizsgálatokat azonban korlátozza a kis szám, a kísérlet heterogenitása és a hosszú távú eredmények hiánya.

Magzati idegvédelem

A magnézium-szulfát a szülészetben jól ismert gyógyszer, amelyet az 1900-as évek eleje óta alkalmaznak az eklamptikus rohamok kezelésében. Véletlenszerű, kontrollos vizsgálatok azóta bizonyították fölényét más antikonvulzív szerekkel szemben, és jelenleg ajánlott az eklamptikus rohamok, valamint a rohamok profilaxisának kezelésében [3]. Koraszülött csecsemőknél a magnézium neuroprotektív tulajdonságait először Nelson és Grether [53] figyelték meg, és megfigyelték, hogy a nagyon alacsony születési súlyú csecsemőknél a méhen belüli pre-eclampsia vagy tokolízis során a magnézium-szulfát expozíció alacsonyabb volt (