A mediterrán étrendi beavatkozás randomizált, kontrollált vizsgálata alkoholmentes zsírmájbetegségben szenvedő felnőtteknél (MEDINA): vizsgálati protokoll

Absztrakt

Háttér

Az alkoholmentes zsírmájbetegség, a fejlett országokban a legelterjedtebb májbetegség, továbbra is nehezen kezelhető, bizonyítottan biztonságos és hatékony gyógyszeres kezelés nélkül. Míg a súlycsökkentés a leggyakrabban alkalmazott kezelési stratégia, ezt nehéz elérni és/vagy fenntartani többségben. Ezenfelül hiányoznak bizonyítékokon alapuló étrendi ajánlások e betegek táplálkozási kezelésének irányítására. Randomizált, kontrollált kísérleti tervezéssel ez a tanulmány összehasonlítja a mediterrán étrend hatékonyságát a szokásos alacsony zsírtartalmú étrenddel az inzulinérzékenység, a máj steatosis és az alkoholmentes zsírmájbetegségben résztvevők metabolikus eredményei közötti különbségek szempontjából.

Mód

Kilencvennégy jogosult, alkoholmentes zsírmájbetegségben szenvedő és inzulinrezisztens beteget randomizálnak mediterrán vagy alacsony zsírtartalmú étrendcsoportba 3 hónapos intervenciós időszakra. Az inzulinérzékenységet a perifériás véren mérjük homeosztatikus modellértékeléssel, és a máj zsírtartalmát mágneses rezonancia spektroszkópiával számszerűsítjük. Mindkét kar három személyes és három telefonos konzultációból áll, amelyeket egy akkreditált gyakorló dietetikus tart. A beavatkozási csoport a hagyományos mediterrán étrend ajánlásaira összpontosít, amelyeket az ausztrál lakosság számára készítettek. A standard kar az Ausztrál Egészséges Étkezés Útmutatóját és az Ausztrál Nemzeti Szív Alapítvány táplálkozási irányelveit használja. A tanulmányi toborzásra négy nagyvárosi kórházban kerül sor az ausztráliai Melbourne-ben. Az adatgyűjtés minden szemtől szembeni értékelésre kiterjed, beleértve az alapállapotot, a 6. és a 12. hétet. A fenntarthatóság mérésére utólagos értékelésre kerül sor 6 és 12 hónap múlva. Az elsődleges végpont a javított inzulinérzékenységi pontszám a 12 hetes időpontban.

Vita

Ez a vizsgálat a NALFD-ben szenvedő résztvevők nagy csoportjában kívánja bemutatni, hogy a súlycsökkenéstől független mediterrán étrend jelentős előnyöket eredményezhet a májzsír- és inzulinérzékenységben, és hogy ezek a változások 12 hónap múlva is fennmaradnak. Ezek az anyagcsere-változások potenciálisan a krónikus májbetegségek, a szívbetegségek, a 2-es típusú cukorbetegség és a májrák kockázatának csökkenéséhez vezethetnek.

Próba regisztráció

Ausztrália és Új-Zéland klinikai vizsgálatok nyilvántartása ACTRN: ACTRN12615001010583.

Háttér

Az étrend egy módosítható kockázati tényező, amely potenciálisan megcélozható a NAFLD megelőzésében és kezelésében egyaránt. Jelenleg nem lehet határozott étrendi ajánlásokat megfogalmazni a NAFLD kezelésében, mivel az anyagcsere kimeneteléhez kapcsolódó magas színvonalú, bizonyítékokon alapuló adatok kevések. A jelenlegi adatok azonban azt sugallják, hogy a betegeknek 5–10% -os súlycsökkenést kell elérniük, csökkenteniük kell a telített és transz-zsírtartalmat, korlátozniuk kell a fruktózt, korlátozniuk az egyszerű szénhidrátok bevitelét, és összetett szénhidrátokkal kell helyettesíteniük, például teljes kiőrlésű gabonákkal, rostokkal és gyümölcsökkel [12–14]. . A súlycsökkenést azonban nem könnyű elérni vagy fenntartani, és a kutatási kísérletek során elért súlycsökkenés nem könnyen megismétlődhet a klinikán vagy a valós körülmények között. Mint ilyen, sürgős szükség van a fogyástól független terápiákra.

A mediterrán étrend (MedDiet) egészségügyi előnyei egyre népszerűbbek a tudományos irodalomban és a laikus világban, tekintve, hogy a világ egyik legegészségesebb étrendje. Hatásait jól vizsgálták olyan kiváló minőségű tanulmányokban, mint a PREDIMED, és az előnyök a krónikus betegségek alacsonyabb gyakoriságának tulajdoníthatók, beleértve a CVD-t, az elhízást, a demenciát, egyes rákos megbetegedéseket, valamint az általános mortalitást, bizonyítva annak biztonságát, ízét és fenntarthatóságát [15].

Kísérleti adatokat támasztottak alá a jelenlegi étrendi terápiáról a NAFLD-ben szenvedő betegek új MedDiet-beavatkozására való áttérésről Ryan és mtsai. NAFLD betegeknél [16]. Ez a tanulmány az inzulinérzékenység és a máj steatosis szignifikáns javulását mutatta a MedDiet alkalmazásával összehasonlítva az alacsony zsírtartalmú étrend csoportban bekövetkezett változásokkal.

Ez a tanulmány, a MEDINA (mediterrán étrendi intervenciós tanulmány az alkoholmentes zsírmájbetegségben) célja Ryan és munkatársai kísérleti tanulmányának megismétlése a NAFLD-vel rendelkező résztvevők nagyobb csoportjában, transzlálhatóbb környezetben és a fenntarthatóság értékelésével. A tanulmány célja a MedDiet betartásának az alacsony zsírtartalmú étrendhez viszonyított hatásainak vizsgálata. Feltételezzük, hogy a MedDiet bizonyítani fogja az inzulinrezisztencia megfordítását és a zsírmáj csökkentését, és hogy az előnyök a vizsgálat megkezdése után 12 hónappal, az étrend fenntartásával fennmaradnak. Célunk továbbá a betegség folyamatában játszódó molekuláris mechanizmusok feltárása és az étrenddel való kölcsönhatás.

Mód

A tanulmány megtervezése és az eredmények mérése

Ez egy 12 hetes, több központú, párhuzamos, randomizált kontrollált vizsgálat a mediterrán étrend és az alacsony zsírtartalmú étrend (LFD) ellen NAFLD-ben szenvedő betegeknél inzulinrezisztencia, máj steatosis és Metabolikus szindróma (MetS) kockázati tényezőkről. 94 résztvevő beiratkozása négy helyszínen történik Melbourne-ben, Ausztráliában: Alfred Health, St Vincent's Hospital, The Royal Melbourne Hospital és Eastern Health. A felvétel és a beavatkozás várhatóan 24 hónapos időtartamra fog megtörténni. A résztvevőket a nem és a cukorbetegség státusának megfelelően rétegzett randomizációnak vetik alá, akár az intervenció során; MedDiet vagy az LFD kar. Az elsődleges végpont az inzulinrezisztencia (HOMA-IR) homeosztázis-modelljének egy egységnyi csökkentése a 12 hetes intervenciós időszak alatt. A másodlagos kimeneti változók magukban foglalják az intrahepatikus lipid felhalmozódás csökkenését mágneses rezonancia-spektroszkópiával (MR-S), az alanin-aminotranszferáz (ALT) normalizálását vagy javulását, a lipidprofilt, a máj merevségét tranziens elasztográfiával mérve (Fibroscan®), gyulladásos citokin-markerek, az életminőség mérése, az antropometria és a testösszetétel, az étrendi bevitel és a vérnyomás biomarkerei.

A résztvevők toborzása és alkalmassága

A résztvevőket négy nagyvárosi egyetemi kórház ambuláns májklinikájáról veszik fel a potenciálisan jogosult résztvevők irányító hepatológusának szűrésre történő beutalásával. A szűrést képzett kutató végzi.

Felvételi kritériumok

A résztvevői jogosultság magában foglalja azokat a 18 évnél idősebbeket, akiknek testtömeg-indexe (BMI) 20 és 39,9 kg/m 2 között van. A résztvevőknek rendelkezniük kell a NAFLD diagnózisával, amelyet rutin ultrahang vagy biopszia alapján határoznak meg; inzulinrezisztencia a> 2-es HOMA IR pontszám alapján; és legalább egy megemelkedett szérum ALT-szint (> 20 U/L nőstény,> 30 U/L férfi) az elmúlt 6 hónapban. A jogosult résztvevőknek nem lehet bizonyítékuk a májbetegség más formájára.

Kizárási kritériumok

A résztvevőket kizárjuk, ha:

Megtagadja vagy nem tudja megalapozott beleegyezését adni a vizsgálatban való részvételhez;

Nem angolul beszélnek;

Átlagosan> 140 g/hét alkoholt fogyaszt (férfiak és nők);

A következő gyógyszereket szedi: immunszuppresszánsok, amiodaron és/vagy családxilin;

3 hónapon belül meghaladta az 5 kg-ot;

Jelenleg egy speciális, kereskedelemben kapható fogyókúrás étrendet és/vagy programot követnek vagy várhatóan megkezdik (pl. Könnyű és könnyű, Optifast stb.);

Diagnózisa van az inzulinfüggő diabetes mellitusról vagy a gliklazidokat szedőkről;

HbA1c pontszáma meghaladja a 8% -ot;

Jelenleg vagy korábban szív- és érrendszeri, cerebrovaszkuláris vagy perifériás érrendszeri betegségei vannak;

Klinikailag releváns tüdő-, gyomor-bél-, vese-, anyagcsere-, hematológiai, neurológiai, pszichiátriai, szisztémás vagy bármilyen akut fertőző betegség vagy akut betegség jelei vannak;

Terhes nők;

Pszichoszociális vagy gyomor-bélrendszeri (pl. Felszívódási zavarok, pl. Celiakia)

Az ellenjavallatok közé tartozik a bulimia nervosa, a kábítószer-fogyasztás, a klinikailag jelentős depresszió vagy a jelenlegi pszichiátriai ellátás;

Nemrégiben (3 hónapon belül) megváltozott az adag/rendszer vagy az E-, C- vagy nagy dózisú D-vitamin (> 3000 NE), halolaj vagy probiotikumok bevezetése.

Az értékelések ütemterve

Valamennyi résztvevő elvégzi az étrend és az életmód személyes értékelését és konzultációját, antropometriát és biokémiát a kiinduláskor, a közepes beavatkozást (6 hét) és a végső beavatkozást (12 hét). Mindkét csoport résztvevői telefonhívás-ellenőrzésen is átesnek a 2., 4. és 9. héten. Valamennyi résztvevő átesik a máj steatosis MR-S-vel és a fibrózis átmeneti elasztográfiával történő felmérésén; A Fibroscan® az alapvonalon és a beavatkozás végén. A kettős energiájú röntgenabszorpciós (DXA) vizsgálatok önkéntesek, és felmérik a test összetételét. Valamennyi résztvevőt szemtől szemben követik nyomon a tanulmány felvétele után 6 és 12 hónappal, hogy meghatározzák az alkalmazott étrend fenntarthatóságát és fenntarthatóságát, valamint a képalkotó és biomarkerek későbbi változásait. Az intézkedések ütemezését lásd az 1. táblázatban.

Tanulmányi eljárás

Szűrés értékelése

A leendő résztvevőknek alapos szűrővizsgálati kérdőívet vesznek igénybe, amelyet képzett kutató személyesen ad át. Amint alkalmasnak tekintik a résztvevőket, a statisztikus elvégzi a nem és a cukorbetegség állapota alapján rétegzett számítógépes randomizálást. A résztvevőket a tanulmány LFD vagy MedDiet részébe osztják be és foglalják le az első kinevezésükre.

A randomizálás ellenőrzi a főbb jellemzők egyenlő eloszlását, amely megzavarhatja a csoportok összehasonlítását, és az alapadatok elemzésével értékelik.

Diétás beavatkozások

mediterrán diéta

A beavatkozás egy hagyományos MedDiet-en alapul, Keys et al. a hét ország tanulmányában, valamint a korábbi MedDiet kontrollált vizsgálatokban leírt makro- és mikroelem-összetételek [17–20]. Az étrend gazdag növényi eredetű ételekben, beleértve a zöldségeket, a teljes kiőrlésű gabonákat és a gyümölcsöket, a fő hozzáadott zsír az extra szűz olívaolaj. Az étrend hangsúlyozza a hüvelyesek megnövekedését, a nyers sózatlan dió bevitelét és az olajos halakat. Mérsékelt mennyiségű erjesztett tej és baromfi kis mennyiségű vörös hússal és házi édességekkel. Az étrend 44% zsírt (> 50% egyszeresen telítetlen), 36% szénhidrátot és 17–20% fehérjét és legfeljebb 5% alkoholt tartalmaz. Az étrendet úgy tervezték, hogy könnyen követhető és fenntartható legyen, ad libitum megközelítéssel, amely inkább az elfogyasztandó anyagokra összpontosít, mintsem hogy mit kerüljön el. Az étrend és az életmód minden változását egy akkreditált gyakorló dietetikus (APD) kezeli a résztvevők számára, aki szükség esetén táplálkozás szempontjából megfelelő alternatívák ajánlásával képes az étrendet a kulturális és személyes preferenciákhoz igazítani.

Alacsony zsírtartalmú étrend

Az LFD csoport ugyanazt a struktúrát fogja követni, mint a MedDiet kar, három személyes konzultációval a kiinduláskor, 6 héten (középső beavatkozás) és 12 héten (az intervenció vége). Ugyanannyi telefonhívás lesz a 2., 4. és 9. héten is. Az oktatást és a rendelkezésre álló forrásokat a konzultációkat végző APD határozza meg, és ezek magukban foglalják azt, amit általában egy tipikus ambuláns dietetikus konzultáció nyújtana. Ez magában foglalja az ausztrál útmutató az egészséges táplálkozáshoz hangsúlyt fektetve az adagokra, az alacsony zsírtartalmú lehetőségekre és a főzési módszerekre. A résztvevők szupermarket ajándékutalványt is kapnak a javasolt élelmiszerek némelyikének megvásárlásához.

Kimeneti intézkedések

Az összegyűjtött eredménymérőket és azok párhuzamos ütemezését az 1. táblázat tartalmazza.

Antropometria

A súlyt, a magasságot, a derékbőséget, a csípő kerületét, a nyak átmérőjét és a vérnyomást szokásos eljárásokkal kell elvégezni, képzett kutató két példányban, szemtől szembeni megbeszéléseken.

Diétás és életmód

Háromnapos étkezési naplókat, köztük 2 hétköznapot és 1 hétvégét, Élelmiszer-gyakorisági kérdőívet (FFQ) és a PREDIMED ellenőrzőlistát (az étrend megfelelőségének mérését, amelyet kifejezetten az egyes vizsgálati karoknál alkalmazott étrend kulcselemeinek mérésére terveztek) összegyűjtjük a résztvevőktől a kiinduláskor, közepes beavatkozás és utáni beavatkozás az étrendnek való megfelelés értékeléséhez a megadott ajánlásokhoz képest. Az Active Australia kérdőív figyelemmel kíséri a fizikai aktivitás változását. A rövid formájú egészségügyi felmérést (SF-36) felhasználják az életminőségre vonatkozó adatok gyűjtésére. Az összes kérdőívet 6 és 12 hónaposan is beadják, hogy megfigyeljék a tartós viselkedést, és ezáltal az ajánlott változások és az anyagcsere-előnyök fenntartásának képességét.

Képalkotás

Laboratórium

A patológiai vérmintákat a kijelölt laboratóriumok vagy kutatók készítik el a szokásos protokoll szerint. Miután az előkészített mintákat feldolgozzuk, és a plazmát −80 ° C-os fagyasztókban tároljuk a Prahrani Alfred Kórház Gasztroenterológiai Osztályán, valamint a La Trobe Egyetem Bundoora campusának Dietetikai és Emberi Táplálkozási Tanszékén, amíg a vizsgálatok szakaszos elemzését végzik.

A plazma zsírsavak és a vizelet anyagcseretermékei egyaránt jelzik az étrend betartásának fő markereit, és ezeket a La Trobe Egyetemen fogják feldolgozni és elemezni. A perifériás vér mononukleáris sejtjeit (PBMC) felhasználják a metabolomika értékelésére, a genotípus/fenotípus genetikai variációinak vizsgálatára, majd feldolgozásukat és elemzésüket a La Trobe Egyetemen polimeráz láncreakció (PCR) segítségével végzik. Szintén bukkális tampont kell készíteni az összes résztvevő számára a vizsgált populáció DNS-profiljának felmérése érdekében.

Adatkezelés

Az egyes helyszíneken dolgozó kutatók felelősek lesznek a kódolt esetjelentési nyomtatványok és kérdőívek nyomtatott példányainak tárolásáért, amelyeket biztonságos iratszekrényekben tartanak. Minden elektronikus adatot jelszóval védett adatbázisba menti. A tanulmány eredményei iránt érdeklődő résztvevőket megjelölik, és a vizsgálat végén egyéni és általános adatokat terjesztenek.

Tanulmányi integritás

A vizsgálat elvégzéséhez a La Trobe Egyetemen engedélyt kaptak, az Alfred, a Keleti Egészségügyi, a Melbourne-i Kórház kutatási és etikai bizottsága, valamint az etikai felülvizsgálat jelenleg folyamatban van a St Vincent-nél. Minden résztvevő írásos beleegyező nyilatkozatot kap. Ezt a randomizált kontroll vizsgálati protokollt a CONSORT irányelvek [21] szoros figyelembevételével tervezték. Ezenkívül ezt a vizsgálati protokollt a La Trobe Egyetem Kutatási Fókuszterületének testülete is felülvizsgálta, amely finanszírozási forrásokat biztosított a kísérlet megkezdéséhez.

Minta nagysága

Karonként 47 résztvevőt kívánunk toborozni (összesen 94-et), lehetővé téve a 20% -os lemorzsolódást 12 hónap alatt. Ezt a mintaméretet 80% -os teljesítménnyel számították ki, hogy a 12 hetes időtartam végén a HOMA-IR 1,0 egységnyi vagy annál nagyobb csoportok közötti különbségét kimutassák, a kontroll és az intervenciós csoportok feltételezett szórása 0,118 és 0,141, illetőleg. A feltételezett átlagkülönbséget és a csoportspecifikus szórásokat a következő korábbi vizsgálatok alapján számoltuk ki: Ryan [16], Esposito [22], Esposito [23] és Elhayany [24].

Statisztikai analízis

A kezelésre szánt szándék (ITT) elvet fogják használni az intervenciós és kontrollcsoportok elemzésére és összehasonlítására. Az ITT elvének megfelelően a statisztikai elemzések céljából minden résztvevő megtartja randomizált (allokált) csoportját, függetlenül a ténylegesen kapott kezeléstől. A T-teszt segítségével megvizsgálják a randomizálás hatékonyságát, összehasonlítva a két csoport kiindulási jellemzőit. Ha az adatok elosztása nem normális, akkor nem paraméteres Kruskal-Wallis tesztet használunk.

A kvantitatív végpontok (pl. HOMA-IR) esetében lineáris vegyes hatású modelleket alkalmaznak a beavatkozási és a kontrollcsoport összehasonlítására. Ha a normalitás feltételezése nem teljesül, megfelelő átalakítást (pl. Log) hajtunk végre a válaszváltozón, hogy a feltételezés teljesüljön. A bináris végpontokhoz (például a lipidprofil javulása> 20%) vegyes hatású logisztikai regressziót használnak a longitudinális adatokhoz. Mindkét esetben az összes résztvevő adatait, beleértve azokat is, akik a kiindulás után visszavonultak, megőrzik elemzésekhez. Szükség esetén a potenciális zavarókat (pl. Életkor, BMI) kiigazítják úgy, hogy további kovariátumokként felveszik őket a modellekbe.

Ha több hipotézis tesztet hajtanak végre (pl. SNP adatokkal), Holm eljárását (Holm, 1979) használják a családonkénti hibaarány szabályozására. Valamennyi statisztikai elemzést 5% -os szignifikancia szint alkalmazásával hajtjuk végre. A statisztikai elemzések elvégzéséhez az R 3.1.1 verziót (www.r-project.org) és a STATA 12 verziót kell használni.

Vita

Ennek a tanulmánynak a célja a MedDiet értékelése a NAFLD-ben szenvedő betegeknél annak megállapítására, hogy ez az étrendi minta jobb-e a betegekre vonatkozó jelenlegi ajánlásokhoz képest, és ezáltal több, bizonyítékokon alapuló terápiát alakít ki, amely klinikai körülmények között is átfordítható. Emellett az étrend és az életmódbeli tényezők kezelésével valószínűleg a társult krónikus betegségek, például a 2-es típusú cukorbetegség és a CVD másodlagos megelőzése következik be, amelyekről kimutatták, hogy némi patofiziológiai hasonlóságot mutatnak a NAFLD-vel.

Ez a tanulmány egyike az első randomizált kontrollált vizsgálatoknak, amelyek egy nem mediterrán országban értékelték a MedDiet-et. Így betekintést nyújt a táplálkozási alapelvek különböző kultúrákban történő megvalósításába, valamint e változások megvalósíthatóságába és fenntarthatóságába az egyes etnikai csoportokban. A megfelelőség újszerű markereit, beleértve az étkezési naplókat és az étkezési gyakorisági kérdőíveket, olyan erős markerek is támogatni fogják, mint a plazma zsírsavak és a vizelet metabolitjai. Egyéb életmódbeli változásokat, beleértve a fizikai aktivitást is, az Active Australia kérdőív segítségével mérjük, és figyelembe vesszük a végső eredmények értékelésében.

Bár a környezeti hatások, mint például az étrend, jól megalapozott kapcsolatban vannak a betegségekkel, fontos tudomásul venni, hogy a genetika és a környezet kölcsönhatása széles körben elfogadott befolyás a betegség kimenetelében. A genom és a táplálkozás (nutrigenomika) kapcsolata egyre növekvő kutatási terület. A táplálkozás vizsgálata a genetika mellett létfontosságú, mivel ma már jól bebizonyosodott, hogy a génszekvenciákban még kis különbségek is megváltoztathatják azokat az anyagcsere útvonalakat, amelyek az egyéneket többé-kevésbé reagálják bizonyos étrendekre [33]. A genotípus feltáró jellegű vizsgálata a MedDiet-re adott válasz és nem-válasz szempontjából javítja a megértést genomi és molekuláris szinten. Ha a NAFLD populációban megvizsgáljuk a kapcsolódó fenotípust antropometriai és biokémiai indexekkel, és ezek korrelálunk a gyulladással és az inzulinrezisztencia markereivel, segíthet azonosítani a nagyobb kardio metabolikus kockázatú egyéneket.

Ez az intervenciós tanulmány képes arra, hogy költséghatékony és fenntartható terápiát nyújtson a nagy és növekvő betegcsoport számára, amely véleményünk szerint közösségi szinten nagyon elfogadható és széles körben alkalmazható lenne, csökkentve a társadalom költségterheit és javítva az egyének egészségügyi eredményeit.