A medve epe helyettesítői a májbetegségek kezelésében: a kutatás előrehaladása és a jövő perspektívája

Sha Li

Kínai Orvostudományi Kar, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Pokfulam, Hong Kong

Hor Yue Tan

Kínai Orvostudományi Kar, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Pokfulam, Hong Kong

Ning Wang

Kínai Orvostudományi Kar, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Pokfulam, Hong Kong

Ming Hong

Kínai Orvostudományi Kar, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Pokfulam, Hong Kong

Lei Li

Kínai Orvostudományi Kar, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Pokfulam, Hong Kong

Fan Cheung

Kínai Orvostudományi Kar, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Pokfulam, Hong Kong

Yibin Feng

Kínai Orvostudományi Kar, Li Ka Shing Orvostudományi Kar, Hongkongi Egyetem, Pokfulam, Hong Kong

Absztrakt

A medve epe évezredek óta ismert kínai orvoslás. A veszélyeztetett fajvédelem miatt évtizedekkel ezelőtt javasolták a medve epe helyettesítőinek koncepcióját. Kémiai összetételük és farmakológiai hatásaik alapján a mesterséges medve epe, más állatokból származó epe, szintetikus vegyületek és gyógynövények ígéretes jelöltek lehetnek a medve epe helyettesítésére hasonló terápiás célokra. A kutatási eredmények összegyűjtése azt mutatta, hogy a medve epe ezen potenciális helyettesítői ugyanazokkal a terápiás hatásokkal bírtak, mint a medve epe. A medve epe használatának leállítása azonban kihívást jelent. Ebben az áttekintésben kiterjedten kerestük a PubMed és a CNKI irodalmát, összpontosítva a medve epe és annak helyettesítői közötti összehasonlító vizsgálatokra a májbetegségek kezelésében. Összefoglalják az elmúlt évtizedben a medve epe lehetséges helyettesítőivel kapcsolatos legújabb kutatási eredményeket, és gondosan megvitatják a medve epe helyettesítőinek használatára vonatkozó stratégiát.

1. Bemutatkozás

2. A medve epe legújabb kutatási eredményei

2.1. A medve epe összetétele

Az epesavak kémiai szerkezete a medveepében.

A medve epe összetétele azonban nem állandó; ehelyett számos tényező változott, például a meglévő stílus, faj, fizikai állapot és évszak. Évtizedekkel ezelőtt arról számoltak be, hogy a TCA figyelemre méltó csökkenését, valamint a TUDCA és a TCDCA drámai növekedését észlelték a tenyésztett medvékből származó epében [19]. A fajok közötti különbségeket tekintve kiderült, hogy az észak-amerikai és a jegesmedvék TCA-tartalma magasabb volt, mint az ázsiai medvéknél [21]. Megfigyelték a medve epe összetételének szezonális változását is. Egy vizsgálat során 8 aktív és 14 szunnyadó fekete medve epehólyag-összetételét elemeztük HPLC-vel. Csökkent a TUDCA aránya a TUDCA, TCDCA és TCA összegéhez, és nőtt a koleszterin, a foszfolipidek és a fémek, köztük a kalcium, a magnézium, a cink és a réz koncentrációja. Az eredmények azt mutatták, hogy a bélflóra metabolikus aktivitásának szembeötlő csökkenése valamiféle alkalmazkodás a szunnyadó medve metabolikus stabilitásához [20–22]. A gyakorlatban az epes medve összetételének változása döntő fontosságú és érdemes megjegyezni, ami nagyon fontos az epe minőségének azonosításához.

Ezenkívül néhány új vegyületet azonosítottak és izoláltak a medvebélekben a közelmúltban. Két új epesavat, a tauroselocholsavat és a tauroansocholsavat, valamint egy új természetes epesavat, a cygnocholsavat izoláltak a medve epeporjából [23, 24]. Számos flavonvegyületet is azonosítottak a medve epében, köztük a 4 ′, 7-dihidroxi-izoflavont, 4 ′, 7-dihidroxi-6-metoxi-izoflavont, 4 ′, 6,7-trihidroxi-izoflavont és 4′-metoxi-7-hidroxi-izoflavont [22]. . Az új vegyületek azonosítása és izolálása tudományos alapot adhat farmakológiai hatásuk és mechanizmusaik további vizsgálatához.

2.2. Farmakológiai hatások és klinikai alkalmazás

3. Medve epe májbetegségekben

Mivel az epét túlnyomórészt a májsejtek termelik a zsír emésztése érdekében, fontos fiziológiai és patofiziológiai szerepet játszik a szervezetben. Az epe hiánya vagy rendellenessége, különösen az epesavak és az epesók esetében, zsíremésztési problémákat és kapcsolódó máj- és epebetegségeket okoz. Úgy gondolják, hogy az állati epe exogén adagolása az epekompozíciók ellátására enyhítheti ezeket a betegségeket. Klinikailag a medveepét nemcsak máj- és epebetegségek, más májbetegségek, például vírusos hepatitis, fibrózis vagy májrák esetén is széles körben alkalmazzák [12–14, 16, 31–36]. A hagyományos klinikai gyakorlatban a medve epét a máj túlzott tűzének és a máj hője miatti vörösségének kezelésére használták. Bár valóban bizonyos mértékig pozitív terápiás hatást mutat, a működésére vonatkozó mechanizmusokat még mindig nem dolgozták ki teljesen. Általában az emberek a medve epe hepatoprotektív hatásait immunitásnövelő és mikrokörnyezet-szabályozó képességeknek tulajdonítják [7, 11, 12].

A fenti májbetegségek mellett a medve epe májrákra gyakorolt hatását széles körben tanulmányozták különböző modellekben. Bebizonyosodott, hogy a medve epe por dózisfüggő módon gátolhatja a HepG2 hepatocelluláris ráksejtek növekedését a kaszpáz-9 és a kaszpáz-3 aktiválásával, és ezáltal sejt apoptózishoz vezet [37]. Meztelen egerek hepatocelluláris carcinoma xenograft modelljében azt találták, hogy a medve epe a rákos sejtek apoptózisát indukálhatja és gátolhatja azok szaporodását a Bax expressziójának szabályozásával és a Bcl-2, PCNA, p-STAT3, CDK4 fehérje expressziójának gátlásával. és ciklin D1 [38]. A dietil-nitrozamin által kiváltott májrák tekintetében a medve epe megakadályozhatja a hepatocarcinoma előrehaladását patkánymodellekben, ami összefüggésben állhat a máj stellate sejtjeinek inaktiválásával, és ezáltal enyhítheti a fibrózist és a cirrhosist [39]. Ezenkívül a medve epe por és a ciklofoszfamid együttes kezelése védőhatást mutat a vastagbélrák májáttétjeiben az immunitás növelésével és a tumor mikrokörnyezetének szabályozásával, különösen a gyulladásos sejtek beszivárgásának csökkentésével [40].

4. A medve epe helyettesítője

Valójában a medve epe helyettesítő fogalma évtizedek óta felvetődik, mióta az emberek rájöttek a medve epének nyomorúságos helyzetére. A medve epe helyettesítőjének keresése azt jelenti, hogy olyan anyagot kell találni, amely nem veszélyeztetett fajokból származik, és hasonló terápiás hatással bír, mint a medve epe a medve epe klinikai alkalmazásának helyettesítésére [15]. A medve epe helyettesítésének alapelve a hasonló kémiai vagy farmakológiai profil. Ebben a tekintetben a medve epe négyféle helyettesítőjét tekintjük: (1) mesterséges medveepének, (2) szintetikus vegyületeknek, (3) egyéb állati epeinek és (4) gyógynövényeknek [4, 11, 12]. A kínai orvoslás szemlélete mellett modern szisztematikus kutatásokat kell végezni annak érdekében, hogy tudományos bizonyítékokat szolgáltassanak a medve epe alternatívájára.

4.1. Mesterséges medve epe

Bár a mesterséges medve epe erős versenyképességgel és potenciállal rendelkezik a medve epéjének helyettesítésére, a természetes és a vízelvezető medve epe mesterséges medve epével való teljes cseréje hosszú utat kell megtenni. Az előttünk álló kihívás ellenére a hagyományos drága kínai orvoslású gyógyszerek néhány helyettesítőjének - például a tigriscsont helyettesítésére szolgáló mesterséges tigriscsont - sikeres alkalmazása továbbra is lelkesedéshez vezet a medve epe mesterséges medve epével történő helyettesítésének lehetősége iránt.

4.2. Szintetikus vegyületek

A medve epe kémiai komponensei közül az epesavakat tekintették a fő hatékony komponenseknek; az epesavak közül az UDCA és a TUDCA keltette fel a legtöbb figyelmet. Ami azt illeti, az UDCA-t, amelyet a medve, urso alapszóból neveznek el, először a medveepében fedezték fel 1900-as években. Megjegyzendő, hogy az embereknél az UDCA egy második epesav, amely a primer epesav metabolitja a bél mikrobiotájában; míg medvékben a májsejtek közvetlenül koleszterinből állítják elő, majd a taurinnal konjugálva TUDCA-t képeznek. Elméletileg úgy gondolják, hogy az UDCA viszonylag alacsony tartalommal bír medve-epében; azonban számos olyan tanulmány, amelynek célja a medve epe összetételének meghatározása volt, feltárta, hogy az UDCA-t nem detektálták a modern kromatográfiás technikával [19, 45], ami a kimutatási határnak vagy a medve állapotának tudható be. Ez a vita nagy jelentőségű, és érdemes megjegyezni, mert az UDCA figyelemre méltó farmakológiai hatást mutat, és hagyományosan a medve epe elsődleges bioaktív komponensének tekintették.

A TUDCA, a medvebélben található specifikus epesav szintén hidrofil epesav, amely szintetizálódik az UDCA konjugációs útvonalában, amely epeválasztó és immunmodulátor szerepet játszik [65, 66]. A kolesztatikus májbetegségek mellett a TUDCA hepatoprotektív hatásokat mutat hosszú távú etanol-táplálás és ischaemia-reperfúziós károsodás során [67, 68]. Megakadályozhatja a májban és nem hepatikus sejtekben bekövetkező apoptózist, amelyet különféle tényezők indukálnak, például hidrofób epesavak, Fas ligandum, transzformáló β1 növekedési faktor és alkohol [68, 69]. Az érintett mechanizmusok közé tartozik a mitokondriális funkció és integritás javítása, valamint az NFκB útvonalakkal való interakciók javítása [69]. A szintetizált TUDCA, amelyet gyógyszerként és kiegészítőként állítottak elő és használtak, enyhén szólva részben a medve epe farmakológiai hatásának hatékony összetevőjét képviseli. Ezért a TUDCA sok esetben helyettesítheti a medve epe használatát.

Amint azt korábban említettük, a felhalmozódó tudományos bizonyítékok azt mutatták, hogy ezek az epesavak alkalmasak a medve epe gyógyászatban történő alkalmazásának helyettesítésére, különösen a krónikus májbetegségek szempontjából. Valójában ezen DCA-alapú savak sikeres szintetikus technikája nemcsak a mennyiségi igényt elégíti ki, hanem stabilabb minőségű gyógyszereket is biztosít. A mai naptól kezdve a medve epe termékeinek nagy részét élő medvékből kivont epék készítik, amelyek mindig a nyitott sebből fertőződnek meg [4]. A szintetikus epesav-vegyületek cseréje hatékonyan megoldhatja a medve epe ezen hátrányait, beleértve az instabil összetételt és a rossz minőség-ellenőrzést. Aggodalomra adhat okot azonban az, hogy egyetlen vegyület nem fejthet ki integratív hatást, amire a kínai orvoslás törekszik. Számos aktív komponens kombinációja jöhet szóba a jövőben.

4.3. Epe más állatoktól

A TCM-ben úgy gondolják, hogy a hasonló hatékonyságú és ízű gyógyszereknek általában van bizonyos hasonlósága a farmakológiai tulajdonságokban, ami arra utal, hogy alternatív módon is alkalmazhatók [4, 72]. Például az orrszarvú szarv helyett klinikailag gyakran használnak bivalykürtöt, ezzel megoldva a veszélyeztetett orrszarvúvédelem és a gyógyszerhasználat közötti ellentmondást. Ugyanebben a tekintetben a többi állati epe igen nagy potenciállal bír a medve epe helyettesítésére. Kiterjedt vizsgálatokat végeztek a medve epe és más állati epe közötti különbségek és hasonlóságok feltárására az összetétel és a farmakológiai hatások tekintetében.

Rengeteg vizsgálatot végeztek más állatokból származó epeinek medve-epével való összehasonlítására; különös figyelmet fordítottak az epesavra annak farmakológiai tevékenységekben betöltött létfontosságú szerepe miatt. Előzetesen számos állat, köztük a kígyó, a sertés, a szarvasmarha, a csirke és a nyúl epesav-összetételét tanulmányozták, hogy összehasonlítsák őket a medvebélekkel [19, 73]. Figyelemre méltó módon megfigyelték az állati epe kémiai összetételének változatait. A disznó epe nagyon sok UDCA-t tartalmazott, amelynek taurin konjugált formája a TUDCA. A kígyó epesavja elsősorban TCA-ból állt, a nyúl epe pedig nagyon sok glikodeoxi-kolsavat (GDCA) tartalmazott, míg a szarvasmarha epesavja főleg DCA-ból, CDCA-ból és TCDCA-ból, DCA-alapú vegyi anyagok sorozatából állt. A különféle primer epesók jelenlétét, amelyek savas körülmények között epesavakká válnak a hagyományos kínai orvoslásban rögzített közönséges állati epeiben, az 1. táblázat sorolta fel [6, 19, 72–75]. Amint az az 1. táblázatból kiderül, sok más állati bile tartalmaz TC-t, TDC-t és TCDC-t, ahogyan a medve epe is. A TUDC, mint a medve epe specifikus vegyülete, jelen van az egér epében is, amelyet érdemes tovább tanulmányozni [73].

Asztal 1

Különböző epesók jelenléte egyes állati epeiben [72–75].

Állati epesók

Medve	TUDC, TC, TDC, TCDC
Kutya	TC, TCDC, TDC
Marha	TC, TDC, TCDC, TLC, GC, GDC, GCDC, GLC, AC
malac	TC, TDC, TCDC, THC, THDC, GC, GDC, GCDC, GHC, GHDC, GHOC
Kígyó	TPC, TC, TDC
Nyúl	GDC, TC, TDC, TCDC
Csirke	TC, TCDC, TAC
Hal	TCDC, TC, TDC, AC
Liba	TCDC, TPHC, TBC
Kacsa	TCDC, TPHC, TBC
Egér	TC, TDC, TCDC, T-p-MC, T-co-MC, TUDC

TUDC: tauroursodeoxycholate; TC: taurocholate; TDC: taurodeoxi-cholát; TCDC: taurochenodeoxycholate; TLC: taurolithocholate; GC: glikokolát; GDC: glikodeoxi-cholát; GCDC: glikochenodeoxi-cholát; GLC: glikolitokolát; AC: allokolát; THC: taurohiokolát; THDC: taurohyodeoxycholate; GHC: glikohiokolát; GHDC: glikohiodeoxi-cholát; GHOC: gliko-3a-hidroxi-6-oxo-5p-kolát; TPC: tauropytokolát; TAC: tauroallokolát; TBC: taurobitokolát; TPHC: taurofokacholát; T-p-MC: tauro-p-muricholát; T-ω-MC: tauro-ω-muricholát.

Mivel számos más epe funkciója és kémiai összetétele bizonyos hasonlóságot mutat a medve epével, a más állatoktól származó epesavak nagyszerű kilátást nyújtanak a medve epe helyettesítőinek kifejlődésére. Természetesen nem elfogadható, hogy a nyomorúságos sorsot medvéről más állatokra ruházzák át. Valójában a többi állat medve-epéjének helyettesítése továbbra is ellentmondásos az állatjólét és az állatjogok tekintetében. Kínában a legtöbb állatállomány, például a sertés, a szarvasmarha és a kacsa esetében belső szerveiket, beleértve az epehólyagokat, lemészárlás után elhagyják [6]. Ebben az esetben az állatállományból származó epe alternatívája a medve epe mellett nemcsak a veszélyeztetett fajokat védi és megakadályozza a döntő kitermelést, hanem elkerüli az erőforrások pazarlását is.

4.4. Hagyományos gyógynövények

5. Előre szóló kihívás és stratégia

5.1. Tudományos kutatás

5.2. Kormány és politika

5.3. Nyilvános, média és egyéb szervezetek

6. Következtetés

Összegzésképpen elmondható, hogy a medve epe helyettesítőjének kialakulása sok szempontú együttműködéstől és erőfeszítéstől függ. A helyettesítők használata nagyon körültekintő kérdés, amely meggyőző kutatási adatokra, szigorú vizsgálatra és minőség-ellenőrzésre szorul. Bár egyre növekvő tudományos bizonyítékok igazolták, hogy a mesterséges medve epe, többféle állati bile, szintetikus vegyületek és gyógynövények képesek helyettesíteni a medve epét, hosszú időbe telik a medve epe használatának megállítása sok küzdelemmel és kihívással. Összességében a tudományos összehasonlító kutatás, a szakpolitikai támogatás és a helyettesítők népszerűsítése racionális és nélkülözhetetlen stratégia a pótlás fokozatos megvalósításához a jövőben.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a kutatást részben támogatta a Hongkongi Egyetem kutatási tanácsa (projektkódok 104002889 és 104003422), Wong adománya (projekt kódja 200006276), a Pong Ding Yueng Alapítvány az Oktatási és Kutatási Kínai-Nyugati Orvostudományban (Projekt kód: 20005274) és az UGC egyeztetési támogatási rendszer (4. szakasz, 20740314 projekt kód).

Versenyző érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.

A szerzők közreműködése

Sha Li közreműködött a lap elkészítésében. Valamennyi szerző átdolgozta és kommentálta a papírt, és megvitatta. Yibin Feng megalkotta, megtervezte, átdolgozta és véglegesítette a papírt. Az összes szerző jóváhagyta a záró dolgozatot.