A brómkriptin jóváhagyta az első olyan gyógyszert, amely a dopamin aktivitást célozza meg a 2-es típusú cukorbetegek glikémiás kontrolljának javítása érdekében

Michael A Via

1 Endokrinológiai és anyagcsere osztály, Albert Einstein Orvostudományi Főiskola, Beth Israel Medical Center, New York, NY, USA

Himani Chandra

2 Endokrinológiai osztály, cukorbetegség és csontbetegség, Mount Sinai Orvostudományi Kar, James J Peters VA Orvosi Központ, New York, NY, USA

Takako Araki

1 Endokrinológiai és anyagcsere osztály, Albert Einstein Orvostudományi Főiskola, Beth Israel Medical Center, New York, NY, USA

Matthew V. Potenza

3 Diabetes és endokrinológia, West Nyack, New York, NY, USA

Maria Skamagas

4 Endokrinológiai osztály, cukorbetegség és csontbetegség, Mount Sinai Orvostudományi Kar, New York, NY, USA

Absztrakt

A 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) prevalenciája továbbra is növekszik az Egyesült Államokban és világszerte. A T2DM orvosi kezelésének fejlődése ellenére sok beteget továbbra is kontrollálatlanul kezelnek. A glükóz metabolizmus központilag közvetített útvonalainak megcélzásával a bromokriptin új terápiás lehetőséget jelent a T2DM-ben. Számos kicsi klinikai vizsgálat bizonyítja az inzulinrezisztencia és a glikémiás kontroll javulását. Négy közelmúltbeli, nagy klinikai vizsgálat adatainak benyújtása után az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala jóváhagyta a brómokriptin alkalmazását a T2DM-ben. Áttekintjük a négy vizsgálat és más publikált tanulmány rendelkezésre álló adatait. A brómokriptin ígéretes terápia a cukorbetegek számára, és mérsékelt javulást mutat a glikémiás kontrollban.

Bevezetés

Az utóbbi évtizedekben a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) prevalenciájának növekedése párhuzamos az elhízás növekedésével mind az Egyesült Államokban, mind az egész világon.1 Becslések szerint az elmúlt évtizedben született egyének harmada fogja kifejleszteni a T2DM-et.1 a T2DM szövődményeinek kezelése megközelítheti az orvosi kiadások felét.2 Az ajánlott célzott célok megelőzhetik a szövődményeket és javíthatják az eredményeket, de ezeket a T2DM-ben szenvedő betegek 50-70% -a teljesíti a jelenlegi terápiák ellenére is.

A T2DM kezelési lehetőségei is növekedtek az elmúlt 15 évben. Amint megértjük a T2DM mögöttes patofiziológiáját, farmakológiai repertoárunk kibővült, hogy új fiziológiai mechanizmusokat célozzon meg.4 Mégis, sok beteget továbbra sem kontrollálnak, és a jelenlegi terápiák hatékonysága idővel csökken. A T2DM ígéretes a betegség progressziójának módosítására, de drága, és kevés tapasztalat áll rendelkezésre ezen szerek hosszú távú alkalmazásával kapcsolatban.

A brómokriptint több mint 30 éve használják klinikailag.8 A brómokriptin alkalmazhatóságát cukorbetegeknél újabban javasolták, a központi glükóz- és energia-anyagcsere útvonalak modulálásában kifejtett aktivitásán alapulva.9 Több közelmúltbeli klinikai vizsgálat után a brómkriptint a Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) a T2DM-ben való felhasználásra. 10, 11 A cikk célja a brómokriptin (Cycloset ®; Veroscience, Tiverton, RI) cukorbetegségben szenvedő betegek hatásairól szóló jelenlegi szakirodalom áttekintése., beleértve a javasolt hatásmechanizmust, az emberen végzett klinikai vizsgálatok összefoglalását, valamint a biztonsággal és az elviselhetőséggel kapcsolatos kérdések megvitatását. A brómokriptin ígérete szerint hatékony kezelés a T2DM számára.

A cselekvés mechanizmusa

A brómokriptin ergot alkaloidból származik, és posztszinaptikus dopamin receptor agonistaként és szerotonin modulátorként funkcionál. 12 Klinikailag a brómokriptint a Parkinson-kór kezelésére használják a nigrostriatalis traktus dopaminreceptorain keresztüli aktivitása révén, valamint a hyperprolactinemia és az akromegalia kezelésére tuberoinfundibularis úton.12

A glükóz- és energia-anyagcserét szorosan szabályozza a központi idegrendszer (CNS), főleg a mediális bazális hipotalamusz központjaiban.13 A központi idegrendszer szimpatikus utakon keresztül szabályozza a máj glükóztermelését, és integrálja az üzemanyag rendelkezésre állására vonatkozó információkat a leptin, a ghrelin, az inzulin, a glükagonszerű anyagok révén. pepide-1 (GLP-1) és más hormonális jelek. A cukorbetegek és az elhízott betegek káros hatással vannak ezekre a jelutakra, és megemelkednek a máj glükóztermelésében, az inzulinrezisztenciában és a hasnyálmirigy β-sejtjeinek működésében.

A központi idegrendszer metabolikus kontroll útjait részben dopaminerg jelátvitel modulálja. A dopamin aktivitást blokkoló szerek, például az antipszichotikus gyógyszerek, károsodnak az anyagcserében, a súlygyarapodásban, az inzulinrezisztenciában és a dyslipidémiában.14 Az ellenkező hatás elérése érdekében a bromokriptin dopamin agonista terápiáját javasolták a glükóz és az energia anyagcseréjének javításának eszközeként. a metabolikus kontrollért felelős központi idegrendszeri dopaminerg útvonalak aktiválása

Több állatkísérlet bizonyítja a metabolikus javulást a brómokriptin beadása után, ideértve a jelentős súlyvesztést, a vércukorszint és a trigliceridek szintjének csökkenését, az inzulinrezisztencia csökkenését és a fokozott glükóztoleranciát. 15–19. Humán vizsgálatok hasonló hatásokat mutatnak, bár az eredmények nem olyan mélyek –25 A brómokriptin adagjai emberi vizsgálatokban napi 2,5 mg és 5 mg között változtak. A brómkriptin gyors felszabadulású formáját (RR-bromokriptin; Cycloset ®) ezek közül a vizsgálatok közül többben használják, napi 4,8 mg-os adagolással. 11,20,21,23

A bromokriptin farmakológiai aktivitása főként a D2 receptorok aktiválásával és a központi idegrendszer D1 receptorainak gátlásával történik. 26 A bromokriptin a szerotonin receptoroknál is aktív, beleértve az 5-HT2A gátlását és az 5-HT2B receptorok részleges agonizmusát. ezek az utak modulálják a glükózt, és az energia-anyagcserét még tisztázni kell.

Közzétett klinikai vizsgálatok

A jelenlegi szakirodalomban 6 olyan klinikai vizsgálat létezik, amely bromokriptin-terápiát alkalmaz a T2DM és/vagy az elhízás kezelésére. 20–25. E vizsgálatok eredményeit az 1. táblázat foglalja össze, és az alábbiakban áttekintjük.

Asztal 1

A közzétett klinikai vizsgálatok összefoglalása

StudySubjectsnBromocriptineDurationResults –változásAdagolás (hetek) Böjtölés BG (mg/dl) HbA1c (%) Súly

Megfigyelési kísérletek
Meier és mtsai24	OB	33	1,25 mg naponta	6.	NA	NA	-2,3 kg
DM2	15	2,5 mg naponta	4–8	−99 inzulincsoport −65 orális szercsoport	NA	-1,1 kg
Kamath és mtsai23	OB	13.	4,8 mg naponta	8.	nincs változás	NA	NA
Véletlenszerű vizsgálatok
Cincotta és mtsai20	OB	17.	Napi 1,6–2,4 mg	18.	nincs változás	NA	−6,3 kg
Pijl és mtsai21	DM2	22.	4,8 mg naponta	16.	−28	−0,6	nincs változás
Aminorroaya és mtsai22	DM2	40	2,5 mg naponta	12.	−27	−0.4	nincs változás
Wasada és mtsai25	DM2	13.	2,5 mg naponta 2x	30	nincs változás	NA	nincs változás

Rövidítések: DM2, 2. típusú cukorbetegek; OB, elhízott, nem cukorbetegek; HbA1c, glikozilezett hemoglobin; BG, vércukor; NA, adatok nem állnak rendelkezésre.

Az első klinikai vizsgálatot, amely a bromokriptin metabolikus hatásait vizsgálta, 1992-ben végezték el.24 Ebben a megfigyelési vizsgálatban 33 nem cukorbeteg elhízott alanynak és 15 cukorbeteg alanynak adtak napi 2,5 mg brómokriptint, és hetente követték 4-8 hétig. A cukorbetegségben az éhgyomri glükóz 283 mg/dl-ről 184 mg/dl-re csökkent az inzulinkezelés alatt álló alanyokban, míg az éhomi glükózszint 231-ről 166-ra csökkent azoknál, akik orális hipoglikémiás kezelésben részesültek. Az átlagos testsúlycsökkenés 1,1 kg volt a cukorbetegek csoportjában.

Egy második megfigyelési vizsgálat 13 elhízott, nem cukorbeteg, hiperinsulinémiás nőt követett 8 hetes nyílt terápia után, napi 4,8 mg RR-bromokriptinnel. 23 A kiinduláskor és ismét a vizsgálat végpontjánál óránként plazma glükóz, inzulin, triglicerid és szabad a zsírsavkoncentrációkat 24 órán át mértük minden alanyban. Enyhe, de szignifikáns (P ®) 1-3 órával jelentkezik a szájon át történő bevételt követően, plazma felezési ideje megközelítőleg 15 óra. 12 A keringő bromokriptin túlnyomó többsége (90–96%) fehérjéhez kötődik.12 ezt a viszonylag rövid felezési időt, a bromokriptint gyakran osztott adagokban adják be Parkinson-kór vagy hiperprolaktinémia kezelésére, általában naponta 2-3 alkalommal. 26 Diabéteszes betegek humán kísérleteiben az RR-bromokriptint naponta egyszer adják be. adag.20–25 A dopamin agonizmus napi ciklusai fontosak lehetnek a glikémiás kontroll javulásához.21

A brómokriptint a májban a CYP3A4 citokróm rendszer metabolizálja. Az ezt az utat gátló gyógyszerek, például makrolid antibiotikumok, proteázgátlók vagy gombaellenes terápiák emelik a keringésben lévő brómokriptin szintjét. A CYP3A4 aktivitás induktorai, például a fenitoin vagy az orbáncfű, csökkentik a bromokriptin szintjét, és a terápia hatástalanságához vezethetnek.

A brómkriptin biztonságossága

A Parkinson-kórban, hiperprolaktinémiában és bromokriptinnel kezelt akromegáliában szenvedő betegek 3 évtizedes klinikai vizsgálata és a forgalomba hozatalt követő elemzés összesített adatai viszonylag biztonságos felhasználást mutatnak. A súlyos események nem gyakoriak, és általában nagy kumulatív dózisok esetén fordulnak elő. A bromokriptin leggyakoribb mellékhatásai jóindulatúak: émelygés, hányás, szédülés, hipotenzió, fejfájás és fáradtság. 8,30,31 Súlyosabb mellékhatások ritkák, ezek közé tartozik a pszichózis, a fibrózis (retroperitoneális, pleurális, szívbillentyű) és a szív- és érrendszeri események (miokardiális infarktus, stroke) .31 A fibrózisos események forgalomba hozatalát követő jelentések magasabb bromokriptint tartalmaznak.32 Ami a szívre gyakorolt káros hatásokat illeti, a bromocriptin lényegesen alacsonyabb kockázatot mutat, mint a kabergolin, egy másik gyakran felírt dopaminerg szer.

Az RR-brómkriptin T2DM-ben történő felhasználása eltér a tipikus brómokriptin-terápiától a fent említett körülmények között. Így lehetséges, hogy a T2DM által használt mellékhatás-profil eltérhet. A T2DM kezelésére jóváhagyott dózis azonban 2-3-szor alacsonyabb, mint a szokásos dózis hiperprolaktinémiában, és 10-20-szor alacsonyabb, mint a Parkinson-kór kezelésében. Ezek a viszonylag alacsony dózisok a T2DM kezelésére csökkenthetik a káros hatások kockázatát. Másrészt lehetséges, hogy az RR-bromokriptin növelheti a mellékhatások kockázatát és/vagy súlyosságát a tipikus bromokriptin vagy módosított felszabadulású brómokriptin (Parlodel®; Novartis) készítményekhez képest.

A T2DM-ben található RR-bromokriptin mellékhatásaira és biztonságosságára vonatkozó adatok két 6 hónapos és egy egyéves biztonsági vizsgálatból állnak rendelkezésre.

Összességében az RR-brómkriptin jó biztonságot és tolerálhatóságot mutat. A gyomor-bélrendszeri mellékhatások a leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartoznak, amelyek közé tartozik a hányinger az alanyok 26-33% -ában és hányás 5-8% -ában. A szédülés egy másik gyakori mellékhatás, amelyet az alanyok 12-15% -ánál jelentenek. Az RR-bromokriptin abbahagyása a mellékhatások miatt elsősorban émelygésnek és ritkábban szédülésnek volt tulajdonítható. Az RR-bromokriptin-használók 13 százaléka kivonult a monoterápiás vizsgálatból és a szulfonilureás kísérlet kiegészítéséből, szemben a 3% -os placebo-visszavonással (P Johnson WD, Kroon JJ, Greenway FL, Bouchard C, Ryan D, Katzmarzyk PT. A kockázat prevalenciája a metabolikus szindróma tényezői serdülőknél: Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálatok (NHANES), 2001–2006. Arch Pediatr Adolesc Med. 2009; 163: 371–377. [PubMed] [Google Scholar]