Megemelkedett szérum TNF-α Összefügg az elhízással a 2-es típusú cukorbetegségben és a glikémiás kontrollhoz és az inzulinrezisztenciához kapcsolódik

1 Élettani Tanszék, Orvostudományi Főiskola, King Saud University, Rijád, Szaúd-Arábia

Absztrakt

). Elhízott cukorbetegeknél a TNF szérumszintje-α szignifikánsan magasabb volt a nem elhízott diabéteszes betegeknél (

) és elhízott nem cukorbeteg csoport (). TNF-α pozitívan korrelált a HbA1c-vel (r = 0,361,

) és a HOMA-IR (r = 0,296,

) T2DM-ben szenvedő betegeknél. Következtetés. TNF-α egyidejű elhízással és T2DM-mel társul, és korrelál a HbA1c-vel. Ez arra utal, hogy a TNF-α további vizsgálatot igényel annak feltárása érdekében, hogy van-e szerepe az elhízásban és a T2DM-ben szenvedő betegek kezelésének eredményességében.

1. Bemutatkozás

A túléléshez szükséges legalapvetőbb rendszerek közé tartozik az anyagcsere és az immunrendszer, és szorosan integrálódik az anyagcsere szabályozása és az immunválasz. A citokinek abnormális termelődése és a gyulladásos jelátviteli útvonalak aktiválása következtében kialakuló krónikus gyulladás szorosan összefügg az anyagcserezavarokkal, például az elhízással, az inzulinrezisztenciával és a T2DM-mel [1]. Az elhízás a leptin megnövekedett plazmaszintjéhez kapcsolódik, amely fehérje felszabadul a zsírszövetből a testsúly szabályozásához az étvágy csökkentésével, az anyagcsere és az energiafelhasználás növelése mellett [2]. A zsírszövet metabolikusan aktív szerv, amely elhízott egyéneknél alacsony fokú krónikus gyulladás forrása lehet. A gyulladásos folyamat fontos szerepet játszik a T2DM patogenezisében, és a krónikus gyulladás megelőzi a betegség megjelenését [3].

Az első proinflammatorikus citokin, amelyet az inzulinrezisztencia és a T2DM patogenezisében való részvételéről ismertek el, a TNF volt.-α. Beszámoltak arról, hogy a TNF-α csökkenti az inzulin által szabályozott 4-es típusú glükóz transzporter (GLUT4) expresszióját, amely főleg az adipocitákban, valamint a váz- és szívizmokban található [4]. Sőt, a TNF-α az 1-es inzulinreceptor szerin-foszforilezésének indukálásával gátolhatja a perifériás inzulin-hatást, amely inzulinrezisztenciához vezet [4]. Két nemrégiben készült metaanalízis azt mutatta, hogy mind az 1., mind a 2. típusú DM-ben szenvedő betegeknél jelentősen megemelkedett a szérum TNF szintje-α amely pozitív korrelációt mutatott az inzulinrezisztenciával [5, 6]. Elhízott T2DM betegeknél a TNF-α a plazma szint a zsigeri zsír mennyiségével függ össze, és rosszul kontrollált cukorbetegeknél a vércukorszint akut csökkentése nem befolyásolja azonnal [7].

A TNF-alfa elhízásban és cukorbetegségben betöltött szerepével kapcsolatos kutatások egyelőre nincsenek eldöntve, és továbbra is aktív kutatási témák. Korábbi vizsgálatok ellentmondásos eredményeket mutattak az elhízás és a TNF-alfa szint korrelációjával kapcsolatban. Egy nemrégiben végzett szisztematikus áttekintés és metaanalízis megvizsgálta a TNF-alfa és a 2-es típusú diabetes mellitus kapcsolatát, és arra a következtetésre jutott, hogy a vizsgálatok között jelentős heterogenitás van, és további munkára van szükség [6]. Ezenkívül a korábbi vizsgálatok többsége BMI 2-vel rendelkező alanyokat tartalmazott .

2. Módszertan

Ebben a keresztmetszeti vizsgálatban egészséges munkatársakat és T2DM-es betegeket toboroztunk a szaúdi Rijád King Khalid Egyetemi Kórház alapellátási klinikáiról. A kontrollcsoportot részletes előzmények, klinikai vizsgálatok és vizsgálatok alapján értékelték. A T2DM szövődményeivel, például nephropathiával, neuropathiával és kardiovaszkuláris incidensekkel rendelkező betegeket kizártuk a vizsgálatból. A vizsgálatba bevont összes T2DM-beteg orális hipoglikémiás szereket kapott, és 18 (24%) beteg lipidcsökkentőt szedett. A terhességben szenvedő, glükokortikoidokat vagy orális fogamzásgátló tablettákat használó betegeket kizárták.

A testösszetételt a testösszetétel-analizátorral (Biospace-InBody 3.0. SNBS 300504E 2003/04.272-Iyongieong-vi, yipjang-myeon, chanan-si, chungcheongnam-do, Dél-Korea) mértük. A következő méréseket minden alany esetében elvégeztük: testtömeg-index (BMI), testzsír százalék (BF%), sovány testtömeg és derék-csípő arány (WHR). Mielőtt ezeket a méréseket elvégezték, az alanyoknak azt tanácsolták, hogy 10 órán át böjtöljenek, és 30 percig pihentessék őket. A tenyereket és a talpokat elektrolit szövetekkel tisztították, és az alanyok magasságáról, neméről és életkoráról információkat juttattak a gépbe. Az alanyokat arra kérték, hogy mezítláb álljanak a gép emelvényén.

Az éhomi vénás vérmintákat vércukorszintre, glikozilezett hemoglobinra (HbA1c), bazális inzulinra, leptinre és tumor nekrózis faktor alfára (TNF) elemeztük. A HbA1c-et Helena Glyco-Tek Affinity Column módszerrel mértük (Helena Biosciences, Európa, Colima Avenue, Sunderland Enterprise Park, Sunderland, Tyne and Wear, SR53 × B, Egyesült Királyság).

Inzulin, leptin és TNF-α az immunvizsgálatokat kvantitatív standard szendvics ELISA technikával végeztük, ezekre a paraméterekre specifikus monoklonális antitestet alkalmazva az R&D Systems (Abingdon, Egyesült Királyság) által szállított készletekkel. A bazális inzulinrezisztencia és a béta-sejt funkció indexeit a homeosztázis modell értékelésével (HOMA-IR és HOMA-B) értékeltük, amelyben a HOMA-IR (mmol/L × μNE/ml) = éhomi glükóz (mmol/L) × éhomi inzulin (μNE/ml)/22,5 és HOMA-B = éhomi inzulin (μNE/ml × 20)/(éhomi glükóz (mmol/L) - 3,5).

3. Statisztikai elemzés

Az adatokat a Statistics Package for Social Sciences (SPSS 20. verzió, Chicago) számítógépes programmal elemeztük. A vizsgálati betegek leíró jellemzőit átlag ± SD-ként (standard deviáció) fejeztük ki. Kolmogorov – Smirnov a és Shapiro – Wilk teszteket alkalmaztunk annak megállapítására, hogy az adatok követik-e a normális eloszlást vagy sem. Azokat a paramétereket, amelyek nem követték a normális eloszlást, a nem paraméteres Mann – Whitney elemezte U teszt. Normál eloszlású folyamatos adatokhoz a Student's t-tesztet alkalmaztunk. Összefüggés a TNF között-α, A HbA1c és az inzulinrezisztencia markereit egyszerű regressziós analízissel határoztuk meg.

4. Etika

A tanulmányt az Orvostudományi Főiskola intézményi felülvizsgálati testületének etikai bizottsága hagyta jóvá, és azt a rijádi King Saud Egyetem Orvostudományi Főiskola Élettani Tanszékén végezték. Minden résztvevő aláírta egy hozzájárulási űrlapot, miután elmagyarázták nekik a vizsgálati protokollt, és minden alany számára egyértelművé tették, hogy bármikor visszaléphetnek, ha ezt meg akarják tenni.

5. Eredmények

Százhuszonnyolc alany vett részt ebben a vizsgálatban: hatvanöt alany volt cukorbeteg (36 férfi és 27 nő), és hatvanhárom egészséges kontroll alany (34 férfi és 31 nő). A klinikai és demográfiai jellemzőket összehasonlítottuk a kontrollok és a T2DM betegek között (1. táblázat). A kontroll életkor-tartománya 25–62 év volt (átlag: 47,2 ± 7,7), és cukorbetegeknél 30–66 év (49,5 ± 10,2). A testtömeg-index szignifikánsan magasabb volt a T2DM-ben szenvedő betegeknél a kontrollokhoz képest (31,4 ± 5,7, illetve 28,9 ± 4,2;

). A T2DM-ben szenvedő betegeknél a derék és a csípő aránya magasabb az egészséges kontrollokhoz képest (1,03 ± 0,08, illetve 0,97 ± 0,07;). TNF-α szint szignifikánsan magasabb volt a T2DM betegeknél, mint a kontrollokban (7,5 ± 2,48 és 6,2 ± 3,0;), míg a leptin esetében a különbség nem volt szignifikáns (32,2 ± 19,5, illetve 30,6 ± 19,8;) (1. táblázat).

Szérum TNF-α az elhízott cukorbetegek szintje szignifikánsan magasabb volt, mint a nem elhízott cukorbetegeknél (). Az elhízott diabéteszes betegeknél szignifikánsan magasabb a szérum TNF-α mint az elhízott nem cukorbeteg csoport () az 1. ábrán látható.

Elhízott cukorbeteg betegek vs elhízott nem cukorbeteg csoport (). NS: nem jelentős.

T2DM-ben szenvedő betegeknél a TNF szintje-α pozitívan korrelált a HbA1c-vel (r = 0,361,) és HOMA-IR (r = 0,296,), ami szignifikáns kapcsolatot mutat a glikémiás kontrolltal és az inzulinrezisztenciával (2. ábra).

6. Megbeszélés

Vizsgálatunk kimutatta, hogy a szérum TNF-α szintje szignifikánsan magasabb volt a T2DM betegeknél az egészséges egyénekhez képest, míg a két csoport közötti különbség nem volt szignifikáns a leptin esetében. A TNF szintje-α erősen korrelál a HbA1c-vel, és pozitív kapcsolatban állt az inzulinrezisztenciával. Ezek a megállapítások arra utalnak, hogy a TNF-α fontos szerepet játszik a T2DM patogenezisében az inzulin perifériás működéséhez kapcsolódó mechanizmusokon keresztül, függetlenül a leptintől. Betegeink magasabb inzulinrezisztencia-indexekkel és alacsonyabb béta-sejt funkcióval rendelkeznek, mint a kontroll alanyok.

A TNF katabolikus hatása-α a zsírszöveteken és a perifériás glükózfelvétel fokozása a TNF semlegesítése után-α elhízott patkányokban jelzi fontos szerepét az inzulinrezisztencia és a cukorbetegség kialakulásában az elhízás következtében [8]. Korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy a TNF-α hozzájárul az elhízással járó inzulinrezisztenciához és T2DM-hez [9–13]; Miyazaki és mtsai. nem erősítette meg ezt az összefüggést [14]. Vizsgálatunk során szignifikánsan magasabb TNF-et találtunk-α az elhízott cukorbetegek szintje a nem elhízott cukorbetegeknél. Emellett magasabb TNF-értéket jelentettünk-α elhízott cukorbetegeknél, összehasonlítva az elhízott, nem cukorbeteg egészséges alanyokkal.

A jelenlegi vizsgálatban a cukorbetegek többségének BMI-értéke 30 felett van, és megemelkedett TNF-értékük van-α szintek szignifikáns pozitív korrelációt mutattak az inzulinrezisztenciával. Másrészt a leptin szint nem volt magasabb a betegeinknél, mint a kontroll alanyoknál, és az inzulinrezisztenciával való korrelációja gyenge. Owecki és munkatársai lineáris regressziós tesztet végeztek a BMI és a leptin számára, hogy megtalálják a BMI küszöbértékét, amelynél a szérum leptinszint emelkedni kezd, és beszámoltak a leptinszint hirtelen növekedéséről 24,6 kg/m 2 BMI mellett, ami azt jelzi, hogy bizonyos metabolikus változások az elhízás szintjének elérése előtt fordulnak elő [2]. Ezek a megállapítások megmagyarázhatják, miért nem találtunk különbséget a cukorbetegek és az egészséges kontrollok között a leptin szintben, mivel kontrollunk BMI-je (28,9) jóval meghaladta a küszöbszintet.

Korlátozások. Ez egy keresztmetszeti vizsgálat, korlátozott számú beteggel. A betegek HbA1c és BMI alapján történő kategorizálásával végzett longitudinális vizsgálat segít megerősíteni eredményeinket. A jó glikémiás kontroll után végzett nyomonkövetési vizsgálatok a béta-sejtek működésének javulásának és a TNF csökkenésével való összefüggésének mérésére-α jövőbeni tervünk.

7. Következtetés

A leptin szintjétől, a TNF szérumszintjétől függetlenül-α cukorbetegeknél korrelál az inzulinrezisztencia szintjével és a glükóz metabolizmus paramétereivel, például a HbA1c-vel. A megnövekedett TNF-α szintje az elhízás és a cukorbetegség együttes hatásával függ össze, míg a megnövekedett leptinszintet a cukorbetegség kíséri elhízás okozza. Eredményeink azt sugallják, hogy további kutatásokkal kell megvizsgálni a TNF szerepét-α eszköz a cukorbetegség kezelésének hatékonyságának nyomon követésére, különösen az elhízásban szenvedőknél.

Adatok elérhetősége

Az adatok kérésre excel fájlként állnak rendelkezésre.

Összeférhetetlenség

A szerző kijelenti, hogy a jelen cikk megjelenésével kapcsolatban nincsenek összeférhetetlenségek.

Köszönetnyilvánítás

A szerző hálás Ali Alzahrani professzornak és Dr. Nasreen Alfarisnak, hogy áttekintették ezt a kéziratot. Külön köszönet Dr. Laila Aldokhinak és Eman ElEter professzornak a javaslatokért és tanácsokért. A szerző elismeri James Chu (későn) és Sabirin kiváló technikai segítségét. A szerző elismerését fejezi ki a Szaúd-királyi Egyetem tudományos kutatásának dékánságáért a projekt finanszírozásáért (RGP-1438-048).

Hivatkozások

1. G. S. Hotamisligil, „Gyulladás és anyagcserezavarok” Természet, köt. 444. sz. 7121, 860–867., 2006. Megtekintés: Kiadói webhely | Google ösztöndíjas
2. M. Owecki, E. Nikisch, A. Miczke, D. Pupek-Musialik és J. Sowiński: „Leptin, oldható leptin receptorok, szabad leptin index, valamint kapcsolatuk az inzulinrezisztenciával és a BMI-vel: a magas normál BMI a küszöbérték a szérum leptin növekedése az embereknél ” Hormon- és anyagcsere-kutatás, köt. 42. sz. 8, 2010. 585–589. Oldal. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
3. G. S. Hotamisligil, „Gyulladás és endoplazmatikus retikulum stressz elhízás és cukorbetegség esetén” International Journal of Obesity, köt. 32. sz. S7, p. S52 – S54, 2009. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
4. M. S. H. Akash, K. Rehman és A. Liaqat: „Tumorfekrózis-alfa: szerepe az inzulinrezisztencia kialakulásában és a 2-es típusú diabetes mellitus patogenezisében” Journal of Cellular Biochemistry, köt. 119. sz. 1, 2018. 105–110. Oldal. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
5. Y.-c. Qiao, Y.-L. Chen, Y.-H. Pan és mtsai. "A szérumdaganat nekrózis faktor változása 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél: szisztematikus áttekintés és metaanalízis" PLoS One, köt. 12. szám 4, cikk azonosító: e0176157, 2017. Megtekintés: Kiadói webhely | Google ösztöndíjas
6. C. Liu, X. Feng, Q. Li, Y. Wang, Q. Li és M. Hua, „Adiponectin, TNF-α és a gyulladásos citokinek és a 2-es típusú cukorbetegség kockázata: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. " Citokin, köt. 86, 2016. 100–109. Oldal. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
7. E. Berlin, P. Nguyen, M. Guenounou, V. Durlach, G. Potron és M. Leutenegger: „A tumor nekrózis-faktor alfa (TNF-a) plazmaszintje lényegében a zsigeri zsír mennyiségétől függ a 2-es típusú cukorbetegeknél. betegek," Cukorbetegség és anyagcsere, köt. 26. sz. 3, 178–183., 2000. Megtekintés: Google Scholar
8. G. Hotamisligil, N. Shargill és B. Spiegelman: „A tumor nekrózis-faktor alfa zsír expressziója: közvetlen szerep az elhízáshoz kötött inzulinrezisztenciában” Tudomány, köt. 259. sz. 5091, 1993. 87–91. Oldal. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
9. A. Katsuki, Y. Sumida, S. Murashima és mtsai: „A tumor nekrózis faktor szérumszintje megnő az elhízott, nem inzulinfüggő diabetes mellitusban szenvedő betegeknél” Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, köt. 83. sz. 3, 859–862., 1998. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
10. D. E. Moller, „A TNF-α potenciális szerepe az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség patogenezisében ” Az endokrinológia és az anyagcsere tendenciái, köt. 11. sz. 6, 212–217, 2000. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
11. D. Rajarajeswari, K. Ramalingam és J. N. Naidu: „Tumorfekrózis-alfa az inzulinrezisztencia kialakulásában 2-es típusú diabetes mellitusban” International Journal of Applied Biology and Pharmaceutical Technology, köt. 2. szám 1, 55–60., 2011. Megtekintés: Google Scholar
12. J. Swaroop, J. Naidu és D. Rajarajeswari, „A TNF-α Egyesülete inzulinrezisztenciával a 2-es típusú diabetes mellitusban ” Az Indian Journal of Medical Research, köt. 135. sz. 1. o. 2012. 127. Megtekintés: Kiadói webhely | Google ösztöndíjas
13. R. Jaganathan, R. Ravindran és S. Dhanasekaran: „Az adipocitokinek feltörekvő szerepe a 2-es típusú cukorbetegségben, mint az inzulinrezisztencia és a szív- és érrendszeri betegségek közvetítői”. Canadian Journal of Diabetes, köt. 42. sz. 4, pp. 446–456, 2018. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
14. Y. Miyazaki, R. Pipek, L. J. Mandarino és R. A. DeFronzo: „Tumor nekrózis faktor α és az inzulinrezisztencia elhízott 2-es típusú cukorbetegeknél ” International Journal of Obesity, köt. 27. sz. 1, 2003., 88–94. Oldal. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
15. S. Mirza, M. Hossain, C. Mathews és munkatársai: „A 2-es típusú cukorbetegség a mexikói amerikaiak populációjában a TNF-alfa, az IL-6 és az adiponektin megemelkedett szintjével és alacsony leptinszinttel társul: szekcionált tanulmány ” Citokin, köt. 57. sz. 1, 2012. 136–142. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
16. M. J. L. Hare, D. J. Magliano, P. Z. Zimmet és mtsai. „A glükózfüggetlen etnikai különbségek a HbA1c-ben ismert cukorbetegeknél” Cukorbetegség ellátása, köt. 36. sz. 6, 1534–1540, 2013. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas
17. S. Tsukui, T. Kanda, M. Nara, M. Nishino, T. Kondo és I. Kobayashi: „A mérsékelt intenzitású rendszeres testmozgás csökkenti a szérum tumor nekrózis faktor- α és HbA1c szint egészséges nőknél ” International Journal of Obesity, köt. 24. sz. 9, 1207–1211, 2000. Megtekintés: Publisher Site | Google ösztöndíjas