A neuropeptid Y promóter polimorfizmusa módosítja a súlycsökkentő étrend hatásait a vérnyomás 2 éves változásaira

A táplálkozási osztályokból (X.Z., Q.Q., J.L., F.B.H., F.M.S., L.Q.) és az epidemiológia (F.B.H.), Harvard School of Public Health, Boston, MA; Foglalkozási és Környezetegészségügyi Minisztérium és Oktatási Minisztérium Környezetvédelmi és Egészségügyi Minisztérium, Közegészségügyi Iskola, Tongji Orvosi Főiskola, Huazhong Tudomány és Technológia Egyetem, Wuhan, Kína (X.Z.) Endokrinológiai Osztály, Xuzhou Központi Kórház, Xuzhou, Kína (J. L.); és Channing laboratórium, Orvostudományi Tanszék, Brigham and Women's Hospital és Harvard Medical School, Boston, MA (F.B.H., F.M.S., L.Q.).

A táplálkozási osztályokból (X.Z., Q.Q., J.L., F.B.H., F.M.S., L.Q.) és az epidemiológia (F.B.H.), Harvard School of Public Health, Boston, MA; Foglalkozási és Környezetegészségügyi Minisztérium és Oktatási Minisztérium Környezetvédelmi és Egészségügyi Minisztérium, Közegészségügyi Iskola, Tongji Orvosi Főiskola, Huazhong Tudomány és Technológia Egyetem, Wuhan, Kína (X.Z.); Endokrinológiai Osztály, Xuzhou Központi Kórház, Xuzhou, Kína (J. L.); és Channing laboratórium, Orvostudományi Tanszék, Brigham and Women's Hospital és Harvard Medical School, Boston, MA (F.B.H., F.M.S., L.Q.).

A táplálkozási osztályokból (X.Z., Q.Q., J.L., F.B.H., F.M.S., L.Q.) és az epidemiológia (F.B.H.), Harvard School of Public Health, Boston, MA; Foglalkozási és Környezetegészségügyi Minisztérium és Oktatási Minisztérium Környezetvédelmi és Egészségügyi Minisztérium, Közegészségügyi Iskola, Tongji Orvosi Főiskola, Huazhong Tudomány és Technológia Egyetem, Wuhan, Kína (X.Z.); Endokrinológiai Osztály, Xuzhou Központi Kórház, Xuzhou, Kína (J. L.); és Channing laboratórium, Orvostudományi Tanszék, Brigham and Women's Hospital és Harvard Medical School, Boston, MA (F.B.H., F.M.S., L.Q.).

A táplálkozási osztályokból (X.Z., Q.Q., J.L., F.B.H., F.M.S., L.Q.) és az epidemiológia (F.B.H.), Harvard School of Public Health, Boston, MA; Foglalkozási és Környezetegészségügyi Minisztérium és Oktatási Minisztérium Környezetvédelmi és Egészségügyi Minisztérium, Közegészségügyi Iskola, Tongji Orvosi Főiskola, Huazhong Tudomány és Technológia Egyetem, Wuhan, Kína (X.Z.); Endokrinológiai Osztály, Xuzhou Központi Kórház, Xuzhou, Kína (J. L.); és Channing laboratórium, Orvostudományi Tanszék, Brigham and Women's Hospital és Harvard Medical School, Boston, MA (F.B.H., F.M.S., L.Q.).

A táplálkozási osztályokból (X.Z., Q.Q., J.L., F.B.H., F.M.S., L.Q.) és az epidemiológia (F.B.H.), Harvard School of Public Health, Boston, MA; Foglalkozási és Környezetegészségügyi Minisztérium és Oktatási Minisztérium Környezetvédelmi és Egészségügyi Minisztérium, Közegészségügyi Iskola, Tongji Orvosi Főiskola, Huazhong Tudomány és Technológia Egyetem, Wuhan, Kína (X.Z.); Endokrinológiai Osztály, Xuzhou Központi Kórház, Xuzhou, Kína (J. L.); és Channing Laboratory, Orvostudományi Tanszék, Brigham and Women's Hospital és Harvard Medical School, Boston, MA (F.B.H., F.M.S., L.Q.).

A táplálkozási osztályokból (X.Z., Q.Q., J.L., F.B.H., F.M.S., L.Q.) és az epidemiológia (F.B.H.), Harvard School of Public Health, Boston, MA; Foglalkozási és Környezetegészségügyi Minisztérium és Oktatási Minisztérium Környezetvédelmi és Egészségügyi Minisztérium, Közegészségügyi Iskola, Tongji Orvosi Főiskola, Huazhong Tudomány és Technológia Egyetem, Wuhan, Kína (X.Z.); Endokrinológiai Osztály, Xuzhou Központi Kórház, Xuzhou, Kína (J. L.); és Channing laboratórium, Orvostudományi Tanszék, Brigham and Women's Hospital és Harvard Medical School, Boston, MA (F.B.H., F.M.S., L.Q.).

Ön a cikk legfrissebb verzióját nézi. Előző verziók:

Absztrakt

Neuropeptid Y gén (NPY) széles körben kifejeződik a perifériás és a központi idegrendszerben 10, és különféle fiziológiai funkciókban vesz részt, beleértve a BP szabályozását. 11–13 Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy a plazma NPY-szintek korreláltak a BP-szinttel 14 és magasak voltak magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. 15 Ezenkívül az NPY szintjét az étrendi tényezők, különösen az étkezési zsír modulálják. 16–18

A közelmúltban kiderült, hogy az NPY promoter régiójában egy funkcionális egy nukleotid polimorfizmus (SNP), az rs16147 (C-399T) összefüggésben áll a korai kezdetű ateroszklerózis 19 és az ischaemiás stroke 20 kockázataival, és allélspecifikus hatásokat mutat a NPY génexpresszió és NPY peptidszint. 19,21 Azonban egyetlen tanulmány sem vizsgálta ennek a funkcionális genotípusnak és az étrendi tényezőkkel való kölcsönhatásának a BP-re gyakorolt ​​hatását.

Ebben a tanulmányban azt kívántuk megvizsgálni, hogy NPY Az rs16147 genotípus egy 2 éves randomizált beavatkozási vizsgálatban modulálta a makrotápanyagok eltérő testsúlycsökkentő étrendjének a BP fenotípusok változására gyakorolt ​​hatását. A szisztolés BP (SBP) és a diasztolés BP (DBP) mellett értékeltük a pulzusnyomást (PP, az SBP és a DBP közötti különbséget), a központi artériás merevség mértékét és a kardiovaszkuláris mortalitás előrejelzőjét, valamint az átlagos artériás nyomást (MAP). ), az SBP és a DBP súlyozott átlaga. Mind a PP, mind a MAP előrejelzi a magas vérnyomást és a szív- és érrendszeri betegségeket. 22,23

Mód

Tanulmány a népességről

Mérések

A testtömeget és a derékbőséget reggel, reggeli előtt, 2 nem egymást követő napon mértük a kiinduláskor és a 6. és 24. hónapban, valamint egyetlen napon a 12. és 18. hónapban. Az étrendi bevitelt a résztvevők 50% -ának véletlenszerű mintájában értékelték az alapvető 5 napos étrendrekord áttekintésével és 24 órás visszahívással egy telefonos interjú során, 3 egymást követő napon, 6 hónapon és 2 éven keresztül. 24 A tápanyagbevitel biomarkereit alkalmazták a makrotápanyag-célok önjelölt betartásának igazolására az alábbiak szerint: nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin a szénhidrátért, a vizelet nitrogén kiválasztása a fehérjeért és a légzési hányados a zsírért. 24,25 vérnyomást mértünk a kiindulási érték 2 napján, a 6., 12. és 24. hónapban egy automatizált eszközzel (Omron HealthCare, HEM907XL). A kalibrálást rendszeres időközönként értékelték higany manométerrel. A PP-t SBP mínusz DBP-ként számítottuk, és a MAP-t a következő képlet segítségével határoztuk meg: 1/3 SBP + 2/3 DBP. 22.

Genotipizálás

A QIAmp Blood kit (Qiagen, Chatsworth, CA) segítségével a centrifugált vér buffy coat frakciójából DNS-t nyertünk ki. SNP NPY Az rs16147-et sikeresen genotipizáltuk 723 résztvevőnél, rendelkezésre álló DNS-mintákkal, az OpenArray SNP Genotiping System (BioTrove, Woburn, MA) alkalmazásával. A genotípus sikere 99% volt. Minden reprodukált minőségellenőrzési mintát (10%) minden genotipizáló lemezre felvettünk> 99% -os egyezőséggel. 26.

Statisztikai analízis

Eredmények

A tanulmányi populáció jellemzői

Az eloszlás NPY Az rs16147 genotípus Hardy-Weinberg egyensúlyban volt a vizsgálati mintában és a különböző etnikai csoportokban (P> 0,10), és a kisebb allél gyakorisága 0,48 volt az összes résztvevőnél. A genotípus gyakorisága jelentősen különbözött az etnikumon (P= 0,005). Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a genotípus között a testsúlyban, a testtömeg-indexben, a BP egyik fenotípusában, a magas vérnyomás prevalenciájában és a tapadás biomarkereiben (vizelet-nitrogén, légzési hányados és nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin) a kiindulási értéknél, bár a genotípus az életkorhoz kapcsolódott (táblázat).

asztal. A vizsgálatban résztvevők alapjellemzői szerint NPY rs16147 Genotípusok

Az NPY az Y neuropeptidet jelzi; BMI, testtömeg-index; BP, vérnyomás; SBP, szisztolés vérnyomás; DBP, diasztolés vérnyomás; PP, impulzusnyomás; MAP, átlagos artériás nyomás; HDL, nagy sűrűségű lipoprotein.

Az adatok n (%), átlag ± SD.

* P az értékeket χ 2 teszttel számítottuk a kategorikus változókra, és a többváltozós ANCOVA-t a folyamatos változókra az életkor, nem és etnikum alapján kiigazítva.

Hatása NPY rs16147 Genotípus az étrendi zsírra adott reakció 2 éves változásairól

Valamennyi résztvevőnél statisztikailag szignifikáns és következetes kölcsönhatásokat találtunk az rs16147 genotípus és az étrendi zsírbevitel között az SBP, DBP, PP és MAP változásainál a kétéves beavatkozás során a potenciális zavarókra történő kiigazítás utánP interakciók esetén = 0,0002, 0,014, 0,001 és 0,001) (1. ábra). A kiigazított modellben a C allél az alacsony zsírtartalmú étrend beviteléhez kapcsolódó 2 BP fenotípus (SBP és MAP) válaszok nagyobb mértékű csökkenésével és a magas zsírtartalmú 3 BP fenotípus (SBP, PP és MAP) válaszok növekedésével járt. diéta (mind P

promóter

1.ábra. A neuropeptid Y rs16147 genotípus és a zsír beavatkozás hatása a vérnyomás változásaira 2 év múlva az összes résztvevőnél. Az adatok 75 és 82 (TT), 127 és 125 (TC), valamint 74 és 61 (CC) résztvevőket tartalmaztak az alacsony zsírtartalmú és a magas zsírtartalmú csoportban 2 éven belül (összesen n = 544). P az értékek az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a kiinduló testtömeg-index, a megfelelő fenotípusok kiindulási értékei, az antihipertenzív gyógyszerek alkalmazása és a fogyás. Az SBP a szisztolés vérnyomást jelzi; DBP, diasztolés vérnyomás; PP, impulzusnyomás; MAP, átlagos artériás nyomás.

2. ábra. Az Y rs16147 neuropeptid genotípus és a zsír beavatkozásának hatása a vérnyomás változásaira 2 éven át hipertóniás résztvevőknél. Az adatok 29 és 33 (TT), 51 és 51 (TC), valamint 18 és 21 (CC) résztvevőket tartalmaztak az alacsony zsírtartalmú és a magas zsírtartalmú csoportban 2 éven belül (összesen n = 203). P az értékek az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a kiinduló testtömeg-index, a megfelelő fenotípusok kiindulási értékei, az antihipertenzív gyógyszerek alkalmazása és a fogyás. Az SBP a szisztolés vérnyomást jelzi; DBP, diasztolés vérnyomás; PP, impulzusnyomás; MAP, átlagos artériás nyomás; NS, nincs jelentősége.

2 év elteltével nem figyeltek meg szignifikáns genetikai hatást és kölcsönhatásokat a testtömeg változásain (mind P> 0,05; Táblázat S1 és S1 ábra a csak online elérhető kiegészítésben).

Nem találtunk jelentős kölcsönhatásokat ezek között NPY variáns és étrendi fehérjebevitel. Hasonló eredményeket találtak, amikor az elemzéseket a fehér résztvevőkre korlátozták.

A BP - fenotípusok változásának pályája a NPY rs16147 Genotípus válaszul az étrendi zsírra

Továbbá megvizsgáltuk a BP fenotípusok változásának dinamikus mintázatát NPY genotípus a 2 éves beavatkozás során. Valamennyi résztvevőnél szignifikáns genotípus-idő kölcsönhatásokat figyeltünk meg az alacsony zsírtartalmú étrend SBP- és MAP-válaszának változásain (P interakciók esetén = 0,035 és 0,032), valamint a magas zsírtartalmú étrendre adott SBP és PP változásai (P interakciók esetén = 0,027 és 0,034) (3. ábra). A hipertóniában résztvevőknél szignifikáns és következetes genotípus-idő kölcsönhatásokat figyeltünk meg az alacsony zsírtartalmú csoport mind a 4 BP fenotípusának változásán (P interakciók esetén = 0,003, 0,013, 0,026 és 0,004), de nem a magas zsírtartalmú csoportban (4. ábra). Ezen túlmenően az alacsony zsírtartalmú csoportban a C allél a 2 éves beavatkozás során 2 BP fenotípus (SBP és MAP) tartós javulásával és a magas vérnyomásban szenvedő résztvevők 4 BP fenotípusának folyamatos javulásával társult (3. és 4. ábra) ). A fent bemutatott eredményekkel összhangban a BP változásaival kapcsolatos genotípus-idő interakciók nem voltak szignifikánsak a nem hipertóniás betegeknél. Az egyes alcsoportokban nem találtak szignifikáns genotípus-idő interakciót a testsúly változásával kapcsolatban (S2. Ábra). A BP-fenotípusokra gyakorolt ​​genotípus-hatás hasonló dinamikus mintázatait a fehér populációban figyelték meg.

3. ábra. A vérnyomás változásai az alacsony zsírtartalmú és a magas zsírtartalmú diétás intervenciós csoportokban az Y rs16147 neuropeptid genotípusa szerint az alapvonaltól kezdve 6 hónapig, 12 hónapig és 2 évig minden résztvevőnél. Az adatok 358, 365, 319 és 323, 290 és 292, valamint 276 és 268 szerepeltek az alacsony zsírtartalmú és a magas zsírtartalmú étrend csoportokban az alap, 6 hónap, 12 hónap és 2 év között. P az értékek az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a kiinduló testtömeg-index, a megfelelő fenotípusok kiindulási értékei, az antihipertenzív gyógyszerek alkalmazása és a fogyás. Az SBP a szisztolés vérnyomást jelzi; PP, impulzusnyomás; MAP, átlagos artériás nyomás.

4. ábra. A vérnyomás változásai az alacsony zsírtartalmú étrend-intervenciós csoportban az Y rs16147 neuropeptid genotípus szerint az alapszinttől 6 hónap, 12 hónap és 2 évig magas vérnyomásban szenvedő résztvevőknél. Az adatok 127, 118, 111 és 98 értékeket tartalmaztak a kiinduláskor, 6 hónapot, 12 hónapot és 2 évet. P az értékek az életkor, a nem, az etnikai hovatartozás, a kiinduló testtömeg-index, a megfelelő fenotípusok kiindulási értékei, az antihipertenzív gyógyszerek alkalmazása és a fogyás. Az SBP a szisztolés vérnyomást jelzi; DBP, diasztolés vérnyomás; PP, impulzusnyomás; MAP, átlagos artériás nyomás.

Vita

A 2 éves randomizált súlycsökkentő beavatkozási vizsgálat során szignifikáns és következetes kölcsönhatásokat figyeltünk meg a NPY rs16147 SNP és étkezési zsírbevitel a több BP fenotípus változásával kapcsolatban. Érdekes módon az ilyen gén-diéta interakciók csak hipertóniás betegeknél jelentek meg, de nem hipertóniás betegeknél. A C allél hordozói lényegesen nagyobb mértékben csökkentették a BP fenotípusokat alacsony zsírtartalmú étrend fogyasztásakor, de a BP fenotípusok nagyobb növekedést mutattak a magas zsírtartalmú étrend bevitelére reagálva 2 év alatt.

Számos korábbi tanulmány kimutatta, hogy a hipotalamuszban az NPY útvonalak reagálnak a bevitt étrendben jelen lévő zsírmennyiségre. 33,34 Állatkísérletek során a magas zsírtartalmú étrend hosszú távú táplálása az NPY szintjének csökkenését eredményezte a hipotalamuszban, 16,17 míg az alacsony zsírtartalmú étrendek táplálása az NPY gén expressziójának növekedését a hipotalamuszban. 18 Ezek a tanulmányok alapvető bizonyítékokat szolgáltatnak a megfigyelt gén-étrend zsír kölcsönhatás alapjául szolgáló potenciális mechanizmusokról a BP változásai kapcsán. Eredményeink azt mutatták, hogy a C allél hordozói ellentétes hatást mutattak a BP változásaira az alacsony és magas étrendi zsírbevitelre reagálva, ami összhangban van a közelmúltban javasolt differenciális fogékonyság hipotézisével. A hipotézis azt sugallja, hogy a sérülékenységi gének vagy a kockázati allélek jobban működhetnek, mint a plaszticitás génjei, ezáltal egyes személyek jobban reagálnak a környezeti hatásokra, mint mások, ahol a genetikai kockázatot vagy kedvező környezet csillapítja, vagy kedvezőtlen környezet erősíti. 18,33 Ezzel az elképzeléssel összhangban adataink alátámasztották, hogy a kockázati allél (C allél) védő vagy káros tényezőként is működhet, az étkezési zsírbevitel különböző mértékű expozíciójától függően.

A jelen tanulmány egy másik érdekes megállapítása, hogy a gén-diéta interakciót csak a magas vérnyomásban szenvedő résztvevőknél figyelték meg, és a kockázati allél a 4 BP fenotípusban figyelemre méltóan nagyobb változásokat mutatott magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, mint az alacsony zsírtartalmú vagy magas zsírdiéta beavatkozások. Az eredmények arra utalnak, hogy a kezdeti BP-szintek befolyásolhatják a NPY genetikai moduláció a későbbi BP-változásokra diétás beavatkozással. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az alacsony zsírtartalmú étrend előnyösebb lehet azoknál, akiknek C allélja és magas BP van. Ezzel szemben a magas zsírtartalmú étrend fogyasztásakor a magas vérnyomásban szenvedő C allél hordozóinak kedvezőtlenebb hatása volt a BP-re.

Számos olyan lehetséges korlátozás van, amely megfontolandó. Először csak 1 SNP-t elemeztünk, rs16147. Ez az SNP azonban funkcionális variáns, nagy gyakorisággal és kötési egyensúlyhiányban, több, a szív- és érrendszeri megbetegedéssel kapcsolatban korábban közölt variánssal. 19 A mintánk nagysága miatt nem volt elegendő erő a ritka változatok gén-diéta interakcióinak tesztelésére. Így nem vettünk fel olyan alacsony frekvenciájú SNP-ket, mint például az rs16139, amiről szintén korábban beszámoltunk. 35 Ezen túlmenően, bár tanulmányunk egyelőre a legnagyobb és leghosszabb diétás beavatkozási kísérlet a BP változásain, a méret viszonylag kicsi lehet a kis genetikai hatások vagy a gén-diéta kölcsönhatások kimutatására. Ezenkívül nehéz kikezdeni, hogy melyik makrotápanyag felelős a megfigyelt kölcsönhatásokért, mert az étrendi zsír összefüggésben áll más makrotápanyagokkal, például a szénhidrátokkal. Végül, mivel a jelen tanulmányban résztvevők többsége fehér és meghatározott testtömeg-indexű, a megállapítások általánosíthatóságát más kisebbségi csoportokra vagy a normál testtömeg-tartományban lévő általános populációra tovább kell ellenőrizni.

Összefoglalva azt tapasztaltuk, hogy az NPY promoter régión belüli genetikai variáció modulálhatja a BP hosszú távú változásait a túlsúlyos vagy elhízott alanyok zsírtartalmában változó súlycsökkentő diéta beavatkozás hatására. A C alléllal rendelkező egyéneknél az alacsony zsírtartalmú étrendre adott válaszok nagyobb mértékben csökkentették a BP-t, de a magas zsírtartalmú étrendre reagálva a BP növekedése nagyobb volt, és ilyen kölcsönhatásokat csak hipertóniás betegeknél mutattak be. Ezek az eredmények új információkat nyújthatnak a hatékony diétás beavatkozás kialakulásáról a magas kockázatú populációk BP-szintjének csökkentése érdekében.

Perspektívák

Az NPY szerepet játszik a BP szabályozásában, és a hipotalamuszban az NPY útvonalak érzékenyek az étkezési zsírra. Az rs16147 funkcionális variánsa, amely a NPY génről kiderült, hogy befolyásolja NPY génexpresszió, NPY szintek, BP és kardiovaszkuláris kockázat. Értékeltük az rs16147 variáns potenciális hatását a 2 éves testsúlycsökkentő diéta beavatkozás és a többszörös BP-mérés változásai közötti összefüggésre 723 elhízott betegnél a randomizált Font Lost Trial-ból. Eredményeink azt mutatják, hogy a C allél (a magas BP kockázati allélje) egyének jelentősen profitálhatnak az alacsony zsírtartalmú étrend beviteléből a BP fenotípusok hosszú távú csökkentésében, és ezek az előnyök nyilvánvalóbbak voltak a magas vérnyomásban szenvedő betegeknél. Ezek az eredmények új információkat nyújthatnak a hipertónia megelőzésében a genetikai háttéren alapuló, személyre szabott, hatékonyabb diétás beavatkozás kialakításához.

Köszönetnyilvánítás

Különösen hálásak vagyunk a kísérlet minden résztvevőjének a kutatás iránti elkötelezettségükért és hozzájárulásukért.

A finanszírozás forrásai

Ezt a tanulmányt a Nemzeti Szív-, Tüdő- és Vérintézet támogatásai támogatták (HL071981); a Boston Obesity Nutrition Research Center (DK46200); az Országos Cukorbetegség, Emésztési és Vesebetegségek Intézete (DK091718); a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány (NNSFC30972453); és az Egyetem új évszázad kiváló tehetségeinek programja (NCET-10–0420). Dr. Lu Qi az American Heart Association Tudós Fejlesztési Díját (0730094N) részesítette.