A nitrogén-oxid hormon?

Bevezetés

TÖRTÉNELEM

A nitrogén-monoxidot (NO) 1772-ben fedezték fel [1]. A nitroglicerint (NG), NO-termelés útján ható értágítót szintetizálták 1847-ben [2, 3]. Az NG hatását egészséges önkéntesekre Constantin Hering tanulmányozta 1849-ben, és bizonyítottan fejfájást okoz [2]. Később, 1878-ban, az NG-t William Murrell használta először az angina kezelésére [2]. A 19. század vége felé az NG-t az anginás fájdalom enyhítésére gyógyszernek hozták létre [2]. 1916-ban Mitchell és mtsai. [4] azt sugallta, hogy a test szövetei is képesek nitrátot termelni, és Richard Bodo [5] 1928-ban a szívkoszorúér áramlásának dózisfüggő növekedését mutatta a nátrium-nitrit beadására reagálva. Az 1970-es években kimutatták, hogy a nitrittartalmú vegyületek stimulálják a guanilát-ciklázt és növelik a gyűrűs guanozin-monofoszfátot (cGMP), ami érrendszeri relaxációt okoz, és feltételezik, hogy a cGMP aktiválása NO képződésével történhet [2].

1980-ban Furchgott és Zawadzki [6] kimutatták, hogy az endothel sejtekre van szükség az érágy acetilkolin által indukált relaxációjához az endotheliumból származó relaxációs faktor révén. Ezt követően 1987-ben kimutatták, hogy az endotheliumból származó relaxációs faktor és az NO azonos vagy majdnem ugyanaz [7-9]. 1992-ben a NO-t kikiáltották az év molekulájává [10], 1999-ben pedig Furchgottnak, Ignarrónak és Muradnak fiziológiai vagy orvostudományi Nobel-díjat adományoztak a NO területén végzett tanulmányokért [1]. A NO fiziológiás és kóros szerepének bizonyított szerepe miatt az NO-val kapcsolatos kutatásokat gyorsan növelték, és a 20. század végén a NO-publikációk aránya körülbelül évi 6000 cikk volt [1], és jelenleg több mint 100 000 referencia hivatkozott NO-ra szerepel a PubMed-ben.

NEM szintézis. Az NO minden szövetben termelődik [11], és általános vélekedés szerint a helyi termelés meghatározza a fiziológiai hatásokat [12-14].

Enzimatikus és nem enzimatikus NO szintézis. Az NO-t az L-argininből szintetizálják az NO-szintáz (NOS) néven ismert enzimek (EC 1.14.13.39) két különálló mono-oxigénezési lépésben; először az L-arginin átalakul N-hidroxi -argininné egy O2 és egy NADPH-t és tetrahidrobiopterin (BH4) jelenlétét igénylő reakcióban, a második lépésben pedig N-hidroxi-arginin oxidációjával citrullin és NO képződik [15]. Legalább három NOS enzim izoformát, köztük neuronális, indukálható és endoteliális (eNOS) azonosítottak és kódoltak különböző gének [16-18]. 1997-ben Ghafourifar és Richter [19] javasolta a mitokondriális NOS létezését, 1994-ben pedig Lundberg és munkatársai [20], valamint Benjamin és munkatársai [21] mutatták be a NOS-tól független NO képződést. A nem enzimatikus NO-termelés a nitrit, a vér és a szövet NO-tartályának egyelektronikus redukciójával [22], mindenütt jelen lévőnek tűnik, és hipoxiás körülmények között nagymértékben felgyorsul [23]. Ez a megállapítás megváltoztatja azt az általános meggyőződést, hogy a nitrát és a nitrit az NO hulladéktermékei [24].

A NO képződésének sebessége. Az NO képződésének sebessége fajonként eltér, 0,33-0,85 μmol/kg/h Wistar patkányokban [25], 7,68 ± 1,47 C57/B16 egerekben [26] és 0,9 μmol/kg/h [26] vagy körülbelül 1 mmol/kg. nap [27, 28] az embereknél. Az NO raktározási formája a szövetekben nem olyan magas [28], és olyan körülmények között, mint a hipoxia, az ischaemia vagy az olyan sérülés, amelyben az L-arginin/NOS útvonal károsodott, úgy tűnik, hogy a szérum NOx fogyasztása (nitrit + nitrát = NOx) termeljen NO [29, 30].

A NO élettani szerepei. Az NO-t mindenütt jelenlévő, mindenütt jelenlévő és pleiotróp jelző molekulának nevezik [18, 41, 42], és szinte minden biológiai rendszerben fontos szerepet játszik [17, 43]. Ez egy erős értágító, és a vaszkuláris homeosztázis kulcsfontosságú szabályozójának tekinthető a vérlemezkék aktivációjának gátlásával, a vaszkuláris simaizom proliferációjának gátlásával és a vérnyomás szabályozásával [44-46]. Az idegátvitel [47-50], a memória [44], az apoptózis [51], a szaporodás [52], a lipolízis [53], az energiaegyensúly szabályozása [42] és a gazdaszervezet védelme [48] egyebek mellett olyan fiziológiai folyamatok, amelyekben az NO játszik néhány szerep. Az NO szabályozza a hormon felszabadulását a hipotalamusz-hipofízis tengelyében [49] és gátolja a prolaktin szekrécióját [54], és szerepet játszhat a mellékvese katekolamin felszabadulásában és szteroidogenezisében [48], és szabályozhatja az inzulin és a szénhidrát anyagcseréjét [55, 56]. . A NO-nak szerepe van a tirocita/pajzsmirigy működésében is, és a NO prekurzorának számító nátrium-nitropruszid növeli a cGMP-t az emberi tirocitákban [54, 57]. Az ösztrogének fokozzák az NO szintézisét és felszabadulását az eNOS gén expressziójának stimulálása révén [58], és felvetették, hogy a NO aktivitás fokozása a nőknél az artériás hipertónia csillapításának mechanizmusa [54, 59].

A nitrit és a nitrát védőhatásai. Kimutatták, hogy a 3 napos étrend-kiegészítés nátrium-nitráttal (0,1 mmol/kg/nap) jelentősen csökkentheti a nemdohányzó egészséges önkéntesek diasztolés vérnyomását [87]. A közelmúltban egy nagy kohortos vizsgálat 14 országból származó akut koszorúér-szindrómás 52 693 betegnél, akiknek 20% -a krónikus nitrátot kapott, kimutatta, hogy a krónikus nitrát terápia (a gyógyszeres kezelés rutinszerűen otthon történt, és legalább 7 nappal az indexes esemény előtt kezdődött) társult csökkent szívizomkárosodás súlyossága akut koszorúéreseményekre reagálva [88]. Az eredmény azt mutatta, hogy ezen ST-szegmens emelkedésű myocardialis infarktusban szenvedő alanyok aránya 41% volt a nitráttal még nem kezelt betegeknél, szemben a nitrát-használók csak 18% -ával, és fordítva a nitrát-használók magasabb százaléka (82%) nem ST-vel kezelt betegeknél szegmens emelkedés akut koszorúér szindróma, szemben a nitráttal még nem kezelt betegek 59% -ával [88].

A növekvő nitrát- vagy nitrát-étrend-bevitel jelentős kardioprotektív védelmet biztosít az ischaemia-reperfúziós (I/R) sérülések ellen egerekben, és felvetették, hogy a nitritben/nitrátban gazdag ételek védelmet nyújthatnak az iszkémia által jellemzett szív- és érrendszeri állapotokkal szemben [89]. Felvetődött, hogy a nitrát-nitrit-NO útvonal tartalék rendszerként szolgál az oxigénhiányos körülmények között elegendő NO-képződés biztosításához, amikor a NOS hibásan működik [23].

A gyümölcsök és zöldségek, különösen a zöld leveles zöldségek bőséges fogyasztása a szív- és érrendszeri betegségek kisebb kockázatával jár [24]. Javasolták, hogy a magas koncentrációjú zöldségekben található szervetlen nitrát, azaz> 2000-3000 mg/nitrát/kg [90] legyen a fő tényező, amely hozzájárul a zöldségek pozitív egészségügyi hatásaihoz a nitritté történő biokonverzió révén, NO és nitrozovegyületek [24], az NOx bevitelét most étrendi paraméternek tekintik a kardiovaszkuláris kockázat felmérésében [89].

Minden olyan beavatkozás, amely növeli a vér és a szövetek nitritkoncentrációját, kardioprotektív védelmet nyújthat az I/R sérülésekkel szemben, mivel NOS-független NO-forrásként szolgál, és a tiolokkal reagálva S-nitrozotiolokat képez [89]. A nitrát-nitrit-NO útvonal fokozható a nitrát vagy a nitrit exogén beadásával, és ennek fontos terápiás és táplálkozási vonzatai lehetnek [23]. További vizsgálatokra van szükség a nitrát védő szerepének tisztázása érdekében, figyelembe véve az alanyok egészségi állapotát, az endogén nitrozáció gátlóinak (pl. C- és E-vitamin) vagy magas nitrozálható prekurzorokat tartalmazó élelmiszerek (pl. Halak) egyidejű alkalmazását [91, 92]. Egyes egyéneknek, beleértve a magas vérnyomást és az érelmeszesedést is, előnyös lehet a megnövekedett nitrát, míg a nyelőcső diszpláziában szenvedőknek kerülniük kell a magas nitrátkoncentrációjú ételeket [93].

A nitrát és a nitrit káros hatásai egészségre. Az NOx-t általában káros anyagnak tekintik, ami az ivóvíz nitrát- és nitritkoncentrációjának szigorú korlátozását vezeti be [89,94]; 50 mg/l nitrát és 3 mg/l nitrit esetén. Az egyes koncentrációk és az irányértékek arányának összege nem haladhatja meg az 1-et [95]; egyes szerzők azonban úgy vélik, hogy ezek a korlátok túlvédőek [90], míg mások nem [91]. A nitrátnak tulajdonítható két egészségügyi probléma az emésztőrendszer rákos megbetegedése és a csecsemő methemoglobinaemia [30, 94]. Az elmúlt négy évtized során számos epidemiológiai tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a nitrát- és gyomorrák előfordulása és mortalitása között nem lehet meggyőző összefüggést megállapítani [94]; sem dokumentált ok-okozati összefüggést a nitrit vagy nitrát expozíció és a rák között [89]. Ezért azt javasolták, hogy az étrendi nitráttal szemben támasztott egészségre vonatkozó állítások egyike sem lenne megalapozott [90], és ideje bizonyítékok alapján megduplázni a nitrát maximális szennyezőanyag-tartalmát [90]. Ennek ellenére értesíteni kell, hogy vannak nézeteltérések a határozattal kapcsolatban [91].

Bizonyítékok a NO endokrin szerepéről. Az intravaszkuláris NO transzport első bizonyítékát Cannon III et al. [96] 2001-ben kimutatta, hogy a belélegzett NO szállítható a vérben, és perifériás értágulatokat eredményez. 2002-ben Rassaf et al. [97] intraarteriás vizes NO-oldat alkalmazásával először azt javasolták, hogy az NO jelentős távolságokat szállítson az emberi plazmában; és bírálták a vér rendkívül rövid felezési idejét a vérben, amely a jelentések szerint 0,05 -1,8 ms [28]. A szerzők szerint a downstream jelátviteli kaszkád hosszabb aktiválása, köztitermékek képződése vagy csökkent NO-fogyasztás áramlási körülmények között valószínűleg magyarázat lehet arra, hogy a plazmában lévő NO élettartama másodpercek és percek között mozog [97]. 2003-ban Schechter és Gladwin [98] bemutatta azt a hipotézist, miszerint „a NO hormon formájában szállítható az egész testben”. 2008-ban Elrod és mtsai. [99] kimutatta, hogy az egerek szívében az eNOS által generált NO az emberi eNOS gén szívspecifikus túlzott expressziójával a plazmában szállítódik, és megvédi a májat az I/R sérülésektől; arra utal, hogy a NO képes endokrin aktivitást kifejteni.

Az NO-nak rövid felezési ideje van a vérben, ami korlátozza a távoli szervekbe történő transzportját [31, 99]; ezért felvetették, hogy a nitrit [32, 99-102] és/vagy az S-nitrozotiol [32, 97, 103-105] felelős az NO intravaszkuláris transzportjáért. Az NO endokrin szerepének alátámasztására bebizonyosodott, hogy az inhalált NO egészséges plazmában subjects 50% -kal növeli a plazma nitrátszintjét [33], diuretikus hatásokat produkál és extrapulmonáris szisztémás érrendszeri hatásokat eredményez [101, 106, 107]. Ezenkívül az étrendi nitrit pótlás megvédi az egereket a szívizom I/R sérüléseitől [89]. Nemrégiben Carlstrom et al. [78] kimutatták, hogy az étrendi nitrátpótlás eNOS-hiányos egerekben részben kompenzálhatja az endogén eNOS NO-termelés zavarait, és csillapíthatja a metabolikus szindróma jellemzőit. Végül a közelmúltban felvetették, hogy a nitrit/nitrát/NO endokrin rendszer és a NOS enzimek segítenek fenntartani a NO biohasznosulását [108].

KÖVETKEZTETÉS

A meglévő adatok azt sugallják és alátámasztják ezt az elképzelést, hogy az NO egy hormon, amely a szövetekben történő előállítása után stabilizálódik és nitritként és/vagy S-nitrozotiolként szállítja a vérben a célsejteket. Ezért további vizsgálatokra van szükség a NO endokrin szerepének feltárására.