A nyugati étrend megváltoztatja a szív acil-CoA összetételét elhízott patkányokban: a máj lipogenezisének potenciális szerepe [S]

Társított adatok

Absztrakt

Az elhízás, az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség a rizikófaktornak számít a szívelégtelenség kialakulásában (1, 2). Hogyan befolyásolják ezek az anyagcserezavarok a szívműködést? Javasoltuk, hogy az elhízáshoz és a cukorbetegséghez társuló anyagcsere-rendellenességek csökkentik a szív azon képességét, hogy a kémiai anyagot mechanikai energiává alakítsa, függetlenül a magas vérnyomástól és a szívkoszorúér betegségtől (3, 4). Úgy gondolják, hogy a szívizom szubsztrátfelvétele és a szív zsírsav-oxidációs képessége közötti egyensúlyhiány lipotoxicitást vált ki, nevezetesen a lipid melléktermékek felhalmozódását, amelyek káros kémiai intermediereket eredményeznek a kardiomiocitákban. A lipotoxicitás pontos mechanizmusa azonban még mindig nem ismert. Következetes megállapítás az, hogy a szívizom trigliceridjei megemelkedtek elhízott vagy 2-es típusú cukorbetegek szívében (5, 6), ami a bal kamrai diasztolés funkció károsodásával jár (7).

A genetikailag módosított rágcsáló modelleket széles körben alkalmazták a „lipotoxikus kardiomiopátia” patofiziológiájának vizsgálatára (8). A megnövekedett lipid beáramlás a szívben (9, 10), a triacil-glicerin tartalékok csökkenő mobilizálása (11) vagy a fokozott zsírsav-anyagcsere (12–14) mind a cukorbetegség utánzó anyagcsere-változásokhoz kapcsolódnak, beleértve a szív hipertrófiáját és a kontraktilis diszfunkció. Ezek az állatkísérletek a lipidmolekulák azonosításához vezettek, amelyek potenciális bűnösök a károsodott szívműködésben. A szív fokozottabb támaszkodása a zsírsavak β-oxidációjához fokozza a reaktív oxigénfajok képződését, ami elősegíti a lipidperoxidációt és megváltoztatja a mitokondriális funkciót (15, 16). Ezenkívül az intracellulárisan telített acil-CoA-fajok, a ceramid és a diacilglicerin, összefüggenek a membrán összetételének változásával, az endoplazmatikus retikulum stresszével, a megváltozott lipidjelzéssel és végül az apoptózissal (17, 18). Ezek a lipidfajok az inzulinreceptor és az inzulinreceptor 1-es szubsztrát fokozott szerin-foszforilációja és/vagy a PKB/Akt csökkentett szerin-foszforilációja révén is károsíthatják az inzulinszignalizációt (19, 20).

Korábban megvizsgáltuk a szív azon képességét, hogy alkalmazkodjon a különböző obesogén étrendekhez azáltal, hogy a Wistar patkányoknak alacsony zsírtartalmú/magas szénhidráttartalmú étrendet, „nyugati” étrendet vagy magas zsírtartalmú étrendet etet (10%, 45% vagy 60% kalóriát tartalmaz zsírból)., illetve 48 hétig. A nyugati és a magas zsírtartalmú étrend a testtömeg-növekedés hasonló növekedéséhez (+ 33%) vezetett, összehasonlítva az alacsony zsírtartalmú/magas szénhidráttartalmú étrenddel. Annak ellenére, hogy a kamrai súlyok nem különböztek csoportonként, azt tapasztaltuk, hogy a szív teljesítménye jelentősen csökkent (az izolált munkaszívben mérve) a nyugati étrend hosszú távú táplálásával (29). A károsodott kontraktilis funkciónak ez a mértéke a szívzsírsav-oxidáció korlátozott aktiválódásához és a zsírsav-közvetített hiábavaló kerékpározáshoz kapcsolódott (29). Javasoljuk, hogy a hosszú távú, étrend által kiváltott szívelégtelenség ilyen modellje hasznos lehet az ember szempontjából releváns metabolikus változások mechanizmusainak azonosításához.

A jelen nyomonkövetési vizsgálat célja a szív lipidösszetételében bekövetkezett változások (ok) azonosítása és magyarázata volt, amelyek a szív kontraktilis diszfunkciójával társulnak az étrend okozta elhízás rágcsáló modelljében. Különösen a következő lipotoxikus jelöltek szívizomtartalmának számszerűsítése mellett döntöttünk az etetési protokoll során: diacilglicerin, ceramid, lipidperoxid és LCACoA fajok. A magas zsírtartalmú étrenddel vagy az alacsony zsír-/szénhidráttartalmú étrenddel etetett kontrollállatok lehetővé tették az adaptív és a rosszul adaptív változások megkülönböztetését. Eredményeink azt mutatják, hogy az étrendi zsír helyett a de novo szintetizált zsír lehet felelős az étrend okozta elhízásért.

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

Állatok

Az összes elemzett mintát kinyertük a korábban publikált tanulmányunkban használt Wistar patkányokból (29). Röviden: a 6 hetes hím patkányokat ellenőrzött körülmények között tartottuk (23 ± 1 ° C; 12 órás fény/12 órás sötét ciklus). A patkányokat 2 hétig akklimatizáltuk standard laboratóriumi chow-ban, amely 13,5% zsírt, 58% szénhidrátot és 28,5% fehérjét tartalmazott a teljes energia százalékában (Laboratory Rodent Diet 5001, Labdiet®, Richmond, IN). A patkányokat ezután ad libitum szerint alacsony zsírtartalmú/magas szénhidráttartalmú étrendet (10% zsír, 70% szénhidrát, 20% fehérje), nyugati étrendet (45% zsír, 35% szénhidrát, 20% fehérje) vagy magas zsírtartalmú étrendet etették. (60% zsír, 20% szénhidrát, 20% fehérje) (Research Diets, New Brunswick, NJ; # D12450B, D12451 és D12492). Az étrendek makrotápanyag-összetételeit és zsírsavprofiljait a Asztal 1 és 2. táblázat, illetőleg. A patkányokat 1 nap és 1 hét után leöltük (akut kifejezés; AT); 4 és 8 hét (rövid távon; ST); 16 és 24 hét (középtáv; IT); vagy 32 és 48 hét (hosszú távon; LT) az etetési protokollokon. A plazmát az elejtéskor kinyertük (6 ± 1,5 óra a sötét fázisba). A szíveket és a májat eltávolították, vértől leöblítették és folyékony nitrogénbe szorítva fagytak meg. Az összes eljárást a Houstoni Texas Egyetem Egészségügyi Tudományos Központ Állatvédelmi Bizottsága hagyta jóvá.