A propanolol hatása a hosszú távú érzelmi memória konszolidációjára és konszolidációjára egészséges résztvevőknél: metaanalízis

Absztrakt

Háttér

Figyelembe véve a negatív érzelmi tapasztalatok kulcsfontosságú szerepét a mentális rendellenességek kialakulásában és fennmaradásában, az ilyen tapasztalatok megszilárdításába/újbóli konszolidációjába való beavatkozás megnyitja a kaput egy újszerű kezelési megközelítés felé a pszichiátriában. Metaanalízist végeztünk a kísérleti bizonyítékokkal kapcsolatban a β-blokkoló propranolol azon képességéről, hogy blokkolja az egészséges felnőttek érzelmi emlékeinek konszolidációját/konszolidációját.

Mód

A kiválasztott vizsgálatok randomizált, kettős-vak kísérletekből álltak, amelyek egészséges érzelmi anyag hosszú távú memóriáját értékelték egészséges felnőtteknél, és legalább 1 propranololt és 1 placebo állapotot érintettek. Az 1995–2012 közötti időszakra vonatkozó támogatható tanulmányokat kerestünk a PsycInfo, a PubMed, a Web of Science, a Cochrane Central, a PILOTS, a Google Scholar és a clinictrials.org webhelyeken. Tíz konszolidációs (n = 259) és 8 rekonszolidációs (n = 308) kísérlet felelt meg a felvételi kritériumoknak. Kiszámítottuk az effektusméreteket (Hedges g) egy véletlenszerű effektus modell segítségével.

Eredmények

A placebóval összehasonlítva a memória konszolidációja előtt adott propranolol csökkentette a negatív értékű történetek, képek és szójegyzékek későbbi visszahívását (sövények g = 0,44, 95% konfidencia intervallum [CI] 0,14–0,74). A konszolidáció előtti propanolol szintén csökkentette a negatívan értékelt érzelmi szavak utólagos visszahívását és a cue által kiváltott félelmi válaszok kifejezését (sövények g = 0,56, 95% CI 0,13–1,00).

Korlátozások

A korlátozások közé tartozik a mérsékelt számú vizsgálat, amely egészséges felnőtteknél megvizsgálta a propranolol érzelmi memória-konszolidációra és -konszolidációra gyakorolt hatását, valamint az, hogy a legtöbb minta teljes egészében fiatal felnőttekből állt, ami korlátozhatja az eredmények ökológiai érvényességét.

Következtetés

A propanolol ígéretet mutat az új vagy visszahívott érzelmi anyagok későbbi memóriájának csökkentésében egészséges felnőttekben. A jövőbeni tanulmányoknak azonban meg kell vizsgálniuk, hogy az erősebb idioszinkratikus érzelmi emlékek is gyengülhetnek-e, és hogy ez a gyengülés hosszú távú tüneti enyhülést eredményezhet-e a klinikai populációkban, például posztraumás stresszben vagy más eseményekkel kapcsolatos betegekben.

Bevezetés

Jól bizonyított, hogy az érzelem fokozza a memória kódolását és megkönnyíti a későbbi felidézést. 1 Ezeknek a megfigyeléseknek fontos következményei vannak a pszichopatológia területén, mivel sok rendellenesség középpontjában egy túl erős érzelmi memória áll, amely gyakran egy negatív életeseményből fakad. Például ahhoz, hogy a poszttraumás stressz zavar (PTSD) kialakulhasson, életveszélyt kell tapasztalni, amelyet peritraumatikus szorongás kísér. 2 A traumatikus expozíció során az endogén stresszhormonok (vagyis a noradrenalin) túlkonszolidálják a traumás memóriát. 3 Ezt a memóriát ezt követően a kontextus jelzései túl könnyen újraaktiválják, ezáltal erős feltételes érzelmi válaszokat vált ki 4, valamint hiper-éberséget és a traumára emlékeztetők elkerülését.

Számos pszichiátriai rendellenesség középpontjában negatív és néha traumatikus érzelmi emlékezet áll. A traumaveszélyről ismert, hogy növeli az egyéb rendellenességek, például a fóbiák, a függőség, a depresszió, a pánikbetegség és a kényszerbetegség kockázatát. 5 - 7 A fejlődés során vagy később bekövetkező, kisebb nagyságrendű negatív életesemények szintén úgy vélik, hogy növelik a pszichopatológia kockázatát. 8 Ezenkívül a szenvedélybetegek úgy érzik, hogy nem képesek ellenállni a múltbeli bántalmazásuk érzelmi emlékeinek, amelyek a jelek által kiváltott vágyakozás formájában nyilvánulnak meg, és hozzájárulhatnak a visszaeséshez. 9 Úgy tűnik, hogy az ilyen erős érzelmi emlékek tapadásának nyilvánvaló terápiás értéke van a pszichiátria egész rendellenességeinek osztályában.

Az érzelmi memória viselkedésre gyakorolt hatásának csökkentésének egyik módja az lenne, ha megzavarnánk annak megszilárdulását, ezáltal az emlékezet leromlott nyomához vezetne. A memória konszolidációja az időfüggő folyamatra utal, amikor az új tanulás átkerül a rövid és a hosszú távú memória tárolására, ahol tartósnak tartják. 10 Egy mérföldkőnek számító tanulmányban Cahill és munkatársai 11 azt találták, hogy a placebóval összehasonlítva az érzelmileg zavaró tárgylemezek megtekintése előtt vett propranolol megakadályozta a tárgylemezek fokozott felidézését. Azóta sok tanulmány megismételte ezt a megállapítást. Ennek a megállapításnak a megalapozottságát egy kvalitatív áttekintő dokumentumban 12 vizsgálták, de meta-analitikai áttekintéssel még nem kellett megvizsgálni.

Cahill és munkatársai eredményeinek megismétlése mellett 11 több kutató megpróbálta kiterjeszteni azokat a memória újraszilárdítására is. A 13 konszolidáció elmélete vitatja a konszolidált memóriák állandóságát, és azt állítja, hogy a megmaradáshoz a visszakeresett (azaz visszahívott) memóriát újra el kell menteni a hosszú távú memória tárolására, ezáltal legalább részben összefoglalva a memória folyamatát konszolidáció. 14 - 16 Terápiás szempontból a konszolidáció blokkolásának előnyei a konszolidáció helyett jelentősek, mivel lehetővé tehetik a nem kívánt emlékek módosításának egyébként szűk lehetőségi ablakát. 17.

Az emberekben leggyakrabban a memória konszolidációjának és a konszolidációnak a blokkolására használt anyag a propranolol. A propanolol egy szintetikus β-adrenerg receptor blokkoló, amely áthalad a vér-agy gáton, és perifériás hatást gyakorol a noradrenerg rendszerre, valamint központi (gátló) hatást fejt ki a fehérjeszintézisre. 15, 18, 19 A fehérjeszintézis szükséges az új tanulás megszilárdításához a hosszú távú memória tárolásához. Állatkísérletek kimutatták, hogy a fehérjeszintézis-gátló infúziója az amygdalában az időkorlátos konszolidációs ablakon belül egy későbbi memóriaromláshoz vezet a félelem-kondicionáló feladat során. 20

A fehérjeszintézisre de novo is szükség van a memória konszolidációjához; A fehérjeszintézis inhibitor utólagos infúziói a hosszú távú memória romlásához vezettek, a rövid távú memóriát érintetlenül hagyva. 14 A propanolol egyike azon számos fehérjeszintézis-gátlónak, amelyeket állatkísérletekben alkalmaztak az érzelmi emlékek ínségének csökkentésére. 14., 15., 18., 21. Egy nemrégiben végzett képalkotó vizsgálat egészséges egyénekben megváltoztatta a propranolol által kiváltott érzelmi memóriazavarral összefüggő megváltozott amygdala és hippocampus aktivitást. 22.

A propanololt általában migrén, 23 tachycardia 24 és teljesítmény szorongás kezelésére használják. 25 A noradrenerg rendszerre gyakorolt hatása miatt szorongásos állapotok második vonalbeli terápiájaként is szerepel.

Annak eldöntése érdekében, hogy a propranolol alkalmazásával történő konszolidáció és konszolidáció blokádja képes-e pszichoterápiás megközelítésként kezelni az érzelmi memóriát középpontban tartó mentális rendellenességeket, meta-analízist végeztünk a kísérleti protokollok egészséges egyének bevonásával. Azt jósoltuk, hogy a placebóval összehasonlítva a memória konszolidációja előtt (vagy ideális esetben közvetlenül utána) bevett propranolol csökkenti a negatívan értékelt anyag későbbi visszahívását. Hasonló megjósolást végeztünk a konszolidációra vonatkozóan.

Mód

Felvételi kritériumok

Bármely nyelven közzétett, egészséges felnőtteknél negatívan értékelt anyag felidézését magában foglaló tanulmányokat akkor vonták be, ha véletlenszerűen legalább 1 propranolol és 1 placebo csoportba sorolták a résztvevőket. A keresést Cahill és munkatársai 11 után (azaz 1995 januárja és 2012 februárja között) közzétett cikkekre korlátoztuk. Nem publikált tanulmányokat kerestünk az alábbi szervezetek konferenciáinak absztraktjainak átfésülésével: Biológiai Pszichiátriai Társaság, Nemzetközi Traumatikus Stressz Tanulmányok Társasága, American College of Neuropsychopharmacology és Society for Neuroscience. Felvettük a kapcsolatot a mellékelt tanulmányok szerzőivel, a terület más szakértőivel és a www.clinicaltrials.gov webhelyen regisztrált tanulmányokkal rendelkező kutatókkal is.

Tíz vizsgálatot találtunk propranolol alkalmazásával PTSD populációkban: 4 konszolidációs blokádot vizsgált, 26 - 29 2 rekonszolidációs blokádot vizsgált, 17, 30, a fennmaradó 4 pedig propranololt használt más, nem kapcsolódó célokra. Az elégtelen szám és a klinikai heterogenitás miatt a meta-elemzésbe nem vonhattuk be a konszolidációra vagy a konszolidáció blokádjára összpontosító vizsgálatokat a PTSD kezelésére.

Beleértve a kísérleti paradigmákat

Memória konszolidáció

A memória konszolidációjának értékeléséhez a tanulmányok nagyrészt megismételték Cahill és munkatársai paradigmáját. 11 Ebben a protokollban a résztvevők diasorozatot néznek, amelyet érzelmileg felkavaró vagy semleges verbális elbeszélés kísér a történet középső részéhez (5–8. Dia). Az érzelmileg felkavaró változatban egy fiatal fiút elüt egy autó, és kritikus állapotban rohan a kórházba, ahol az orvosok eszeveszetten operálnak, hogy visszarögzítsék levágott lábait. Semleges változatban a fiatal fiú szemtanúja egy rutinszerű kórházi fúrásnak, amelyet apjának munkahelyén próbabábun hajtottak végre. A propranololt (vagy placebót) általában 60–90 perccel adják be a diák megtekintése előtt, így amikor a memória konszolidációja megkezdődik (vagyis közvetlenül a diák megtekintése után), a propranolol a plazma csúcskoncentrációban van. 31 A megtekintett anyag memóriáját 1–7 napos lemosási periódus után teszteljük egy meglepetéses kényszer választáson.

Memória konszolidáció

A memória újbóli megszilárdításának második módszere szkript-vezérelt képfeladatokat tartalmaz. 34 Ennek a paradigmának az egyik változatában a résztvevőket felkérik, írják meg az érzelmileg negatív emlékezetet részletező forgatókönyvet. Hét nappal később a résztvevők 60–90 perccel propranololt vagy placebót kapnak, mielőtt meghallgatnák a forgatókönyvük hangfelvételét, amely reaktivációs jelként szolgál. A pszichofiziológiai válaszokat ez alatt a munkamenet során rögzítjük. 1–7 napos lemosási időszak után a résztvevők hallgatják a forgatókönyvüket, miközben élettani reakcióikat rögzítik, ezúttal gyógyszerek nélkül. Ez az utolsó munkamenet az újbóli konszolidációs blokád tesztjeként szolgál (a módszer variációját lásd Brunet és munkatársai, 17. oldal).

A deklaratív memória feladatok során a résztvevőket arra utasítják, hogy megtanulják az érzelmileg értékelt és semleges szavak listáját. Legalább 24 órával később propranololt vagy placebót kapnak 60–90 perccel a visszahívási feladat előtt. A második visszahívási feladat, amely a konszolidációs blokád tesztjeként szolgál, legalább 24 órás lemosási időszak után következik be.

Kimeneti intézkedések

Cahill és munkatársai 11 paradigmájában az érdekes eredmény a csoportok közötti átlagos különbség volt a hosszú távú memória teljesítményében, amelyet a diák szabad felidézésével vagy a történet érzelmi szakaszának felismerési feladatánál helyes százalékkal mértek. A diavetítésen kívül más anyagokat (azaz képeket a Nemzetközi Affektív Képrendszer 35-ből vagy érzelmileg értékelt szójegyzékek) használó vizsgálatokban az érdeklődés eredménye a csoportok közötti különbség volt a negatívan értékelt képek vagy szavak felismerési memóriája között. Azokban a tanulmányokban, amelyek módszerei félelemkondicionálásból és forgatókönyv-vezérelt képi paradigmákból álltak, a fiziológiai válaszokat (azaz a megdöbbentést, a bőr vezetőképességét, a pulzusszámot) a félelem emlékezetének mértékének tekintették. A képalkotó vizsgálatok, amelyek kizárólag az agyi aktivitást vizsgálták a memória konszolidációja és/vagy a konszolidáció során, úgy vélték, hogy túlságosan eltérnek a memória teljesítményének hagyományos mérésétől, ezért kizárták őket. A konszolidációs és a konszolidációs vizsgálatokhoz feljegyeztük a gyógyszer adagolását, időzítését, a memória tesztelés előtti késést és a nemet, mint lehetséges moderátor változót.

Keresési stratégia és adatok kinyerése

Cikkeket kerestünk a PsycInfo, a PubMed, az ISI Web of Science, a Cochrane Central, a PILOTS, a Google Scholar és a www.clinicaltrials.org oldalakon a következő kulcsszavak használatával: „propranolol”, „érzelem”, „érzelmi”, „memória”, “ konszolidáció ”és„ konszolidáció ”. Az eredményeket exportálták egy adatbázisba, és eltávolították az ismétlődéseket. Két nyomozó függetlenül átvilágította a címeket és az absztraktokat, hogy kizárja az irreleváns cikkeket, és elvégezték az összes potenciálisan releváns teljes szövegű cikk független értékelését. Ezután a nyomozók találkoztak, hogy összehasonlítsák az eredményeket. Az eltéréseket konszenzussal oldották meg. Amikor nem sikerült konszenzust elérni, a vezető szerző megoldotta a nézeteltérést. A mellékelt cikkek referencia szakaszait szintén szisztematikusan átvilágítottuk.

Az adatokat 2 független bíráló vonta ki, és egy harmadik fél ellenőrizte kétszer; minden nézeteltérést konszenzussal oldottak meg. Amikor a vizsgálatok nem jelentettek átlagokat és standard eltéréseket a csoportok közötti standardizált különbségekre (azaz a sövényekre g), a következő 36 sorrendet alkalmaztuk: először a t próbát használtuk a hatás méretének kiszámításához; másodszor az adatokat a szerzőktől kérték; és harmadszor, 2 37 vizsgálat esetében 38 hatást becsültek meg a közzétett adatok alapján.

Két vizsgáló függetlenül értékelte az egyes vizsgálatokat egy minőségértékelő eszközzel. 39 Egy-egy pontot kapott a randomizálás, a kettős-vak tervezés és a visszavonások/lemorzsolások leírása. A negyedik és az ötödik pontot akkor kaptuk, ha a randomizálási és a vakítási módszereket jól leírták és megfelelőnek tartották. A vizsgálatoknak kettős-vak, randomizált vizsgálatoknak kellett lenniük, és legalább 1 további minőségi kritériumnak meg kellett felelniük. Így a lehetséges 5-ből legalább 3 pontszámot elfogadhatónak tekintettek a felvételhez. Az 1. és a 2. táblázat felsorolja a mellékelt konszolidációs és újraszólációs vizsgálatokat.

Asztal 1

A mellékelt konszolidációs vizsgálatok jellemzői