Az elhízás strukturális és metabolikus hatása a szívizomra és az aortára

Dr. Oliver J Rider

strukturális

Oxfordi Egyetem Klinikai Mágneses Rezonancia Kutatóközpontja

0. szint, John Radcliffe Kórház

Oxford OX3 9DU (Egyesült Királyság)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Absztrakt

Az elhízás önmagában elismert kockázati tényező a kardiovaszkuláris betegségek számára, amelyek független káros hatásokat gyakorolnak a kardiovaszkuláris rendszerre. E jól dokumentált kapcsolat ellenére az elhízás a kardiovaszkuláris kockázatot moduláló mechanizmusait nem ismerjük jól. Az elhízás sokféle szívváltozáshoz kapcsolódik, a szubklinikai diasztolés diszfunkciótól a végső stádiumú szisztolés szívelégtelenségig. Ezenkívül az elhízás olyan változásokat okoz a szív anyagcseréjében, amelyek az ATP termelést és felhasználást kevésbé hatékonnyá teszik, ami funkcionális következményeket eredményez, amelyek a szívelégtelenség megnövekedett arányához kapcsolódnak ebben a populációban. Ez az áttekintés a kardiovaszkuláris strukturális és metabolikus átalakulásokra összpontosít, amelyek elhízásban fordulnak elő együttes megbetegedésekkel és anélkül, valamint az e populáció megnövekedett halálozásával kapcsolatos lehetséges kapcsolatokra.

Bevezetés

Az elhízás megnövekedett kardiovaszkuláris mortalitási rátával, és még nagyobb kockázattal jár, ha a BMI meghaladja a 35 kg/m 2 -et [1]. Az elhízásban a szív- és érrendszer strukturális és funkcionális változásai közé tartozik a kamrai hipertrófia, a diasztolés diszfunkció és az aorta merevsége [2,3]. Míg a bal kamrai hipertrófia [4,5] és a diasztolés diszfunkció [6] minden okból elhullással jár, addig az aorta rugalmasságának károsodása összefügg a kardiovaszkuláris eseményekkel egészséges és beteg populációkban [7]. Ezért valószínű, hogy az elhízás során bekövetkező káros kardiovaszkuláris eredmények legalább részben a megnövekedett testtömeg hosszú távú kardiovaszkuláris következményei következtében jelentkeznek.

Ez az áttekintés az elhízás és a túlzott zsírosodás kardiovaszkuláris rendszerre gyakorolt ​​káros hatásaira összpontosít [2,8]. Ezek közé tartozik a változások spektruma, a hiperdinamikus keringéstől és a szív szerkezetének szubklinikai változásaitól [9] a nyílt szívelégtelenségig [10].

Bal kamra geometriai átalakítása az elhízásban

Mind a szívteljesítmény, mind a teljes vérmennyiség megnövekszik az elhízásban, ami krónikus volumen túlterheléshez vezet. Bár a korai tanulmányok összefüggést jelentettek az excentrikus bal kamrai (LV) átalakításával [2,8], most nyilvánvaló, hogy mind az LV üregének mérete, mind a falvastagsága megnövekszik az elhízásban. A hagyományos modellben a kamra hipertrófiás reakciója másodlagos az üreg tágulásából fakadó megnövekedett falfeszültség és a megnövekedett töltőnyomás miatt [11,12]. Bár ez az excentrikus hipertrófiás mintázatnak felel meg, a legújabb tanulmányok koncentrikus hipertrófiáról számoltak be az elhízásban társbetegségek nélkül [13,14], ellentmondva a korábbi tanulmányoknak. Az adipokinek kardiovaszkuláris hatásainak megértésében elért eredmények alternatív forgatókönyvet javasoltak, amikor a hipertrófiás válasz a dilatációs választól függetlenül történik.

Az elhízás arányos mértékű koncentrikus LV-átalakulása [15, 16] az emelkedett leptinszintekhez kapcsolódhat [17]. A leptin receptor izoformák a miokardiumban expresszálódnak [18], és a leptin hipertrófiát indukál a kardiomiocita tenyészetben [19,20,21]. Ez a hatás még falfeszültség nélkül is jelentkezik, ami közvetlen molekuláris mechanizmusra utal [22]. A leptin hipertrófiás hatásai számos jelátviteli kaszkádot foglalnak magukban, beleértve a JAK/STAT, MAPK, protein kináz C és Rho/ROCK-függő kinázokat [23,24,25], míg a hyperleptinaemiát az LV hipertrófiájához is kötik súlyos elhízás esetén az embereknél [26]. . Az inzulinrezisztencia következtében fellépő hiperinsulinaemia az elhízott populációban észlelt kamrai hipertrófiás válasz másik lehetséges jelöltje, és maga a hiperinszulinémia az elhízás kamrai hipertrófiájához kapcsolódik közvetlenül az inzulin kötése révén a szívizom inzulinszerű 1-es növekedési faktor receptoraihoz. amelyek bőségesen megtalálhatók a szívizomban [27].

A jelentett LV hipertrófia különböző mintáinak egyik magyarázata az lehet, hogy több képalkotó módszert alkalmaztak. A legtöbb korai tanulmány 2D-os echokardiográfiát használt, amelyben az elhízás képminőségét korlátozhatják a rossz akusztikai ablakok. Az echokardiográfiát az is korlátozza, hogy geometriai feltételezésekre van szükség a 3D-s paraméterek (azaz az LV tömege és az LV végdiasztolés térfogata) következtetésére egy 2D-s adatkészletből. Ezeket a korlátokat a kardiovaszkuláris mágneses rezonancia (CMR) képalkotás leküzdi [15,16]. Az elhízással kapcsolatos összes CMR-vizsgálat mind a hipertrófia koncentrikus, mind excentrikus elemét jelenti vegyes hemodinamikai (krónikus volumen-túlterhelés) és metabolikus (adipokin) közvetített válasznak megfelelően.

Az elhízás nemspecifikus hatása az LV átalakítására

Az elhízással kapcsolatos kardiovaszkuláris mortalitás a nőknél kisebb mértékben emelkedik, mint a férfiaknál, még akkor is, ha zavaró tényezőkhöz igazítják [28,29]. Ez nyilvánvaló paradoxont ​​von maga után, mivel az elhízott férfiak zsírtartalma kisebb, mint az elhízott nőké, ugyanakkor magasabb a halálozásuk [30], ami arra utal, hogy a nemspecifikus szívadaptációk hajlamosítják a férfiakat a túlzott kardiovaszkuláris kockázatra. Az egyik magyarázat az lehet, hogy a hagyományos kardiovaszkuláris kockázati tényezők hiányában az elhízott férfiak nagyobb koncentrikus hipertrófiás választ mutatnak, mint a nők, ahol vegyes excentrikus és hipertrófiás válasz jelentkezik [31]. A koncentrikus hipertrófia erőteljesebben jósolja a kardiovaszkuláris mortalitást, mint az excentrikus hipertrófia [32,33,34], amely lehetséges magyarázatot ad az elhízás nemi specifikus mortalitási különbségeire.

Bal kamrai funkció

Szisztolés funkció

Noha populáció szintjén egyértelmű összefüggés van az elhízás és a szívelégtelenség között [10], a kisebb kohorszos vizsgálatok többsége szerint az elhízás csekély mértékben vagy egyáltalán nem befolyásolja a szisztolés funkció globális mérőszámait, például az LV ejekciós frakcióját [35]. Ez azt sugallja, hogy bár egyesek hajlamosak az elhízás kardiomiopátia és a szívelégtelenség kialakulására, ez nem univerzális jelenség. Míg az elhízással kapcsolatos kardiális változások, például LV hipertrófia, bal pitvari (LA) megnagyobbodás [36] és az LV szisztolés és diasztolés funkciójának szubklinikai károsodása [37] megelőzhetik a nyilvánvaló szisztolés elégtelenség kialakulását, humán vizsgálatok, amelyekre támaszkodtak. keresztmetszeti adatok és nem longitudinális követési vizsgálatok nem igazoltak ok-okozati összefüggést. Azonban általánosan elfogadott, hogy az elhízás hosszabb időtartama összefügg a nyilvánvaló LV szisztolés diszfunkció kialakulásával [38].

Az elhízás paradoxona

Bár a pangásos szívelégtelenség kialakulásának fő kockázati tényezője, az elhízás jobb túléléssel jár együtt a megállapított szívelégtelenségben szenvedő betegeknél [39,40]. Ennek a jelenségnek az elhízási paradoxonnak nevezett mechanizmusait nem ismerjük jól. Van azonban néhány bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a pangásos szívelégtelenségben szenvedő alanyok csökkenték az epikardiális zsírtömeget, összehasonlítva a normál BMI-hez illeszkedő kontrollokkal [41], és mivel az elhízás az epikardiális zsírtömeg megnövekedésével függ össze, előfordulhatnak olyan „védő” adaptációk, amelyek elhízásban fordulnak elő, hogy megmagyarázzák a paradoxont.

Diasztolés funkció

A tünetmentes diasztolés diszfunkció a szívelégtelenség kialakulásával jár [42,43]. Az elhízást, kiegészítő kísérő betegségekkel együtt és anélkül is, összefüggésbe hozzák a diasztolés diszfunkcióval, a non-invazív képalkotási módok széles skáláját alkalmazva [44,45, 46]. Ennek ellenére az elhízás diasztolés diszfunkciójának mechanizmusait csak részben értik meg [47]. A szívizom relaxációját mind az aktív folyamatok (beleértve a kalcium homeosztázist és a szívizom energetikáját) [48], mind a bal kamra fizikai tulajdonságaihoz kapcsolódó passzív folyamatok (a fal vastagsága és a kamra geometriája által meghatározott belső mechanikai merevség) kombinációja határozza meg [49]. . Valószínű, hogy az elhízás diasztolés diszfunkciója mind a passzív, mind az aktív mechanizmusok eredménye, ideértve az LV hipertrófiáját és a szívizom magas foszfáttartalmú energetikájának károsodását [50,51,52,53]. A csökkent szívizomenergiák és a diasztolés diszfunkció közötti összefüggést több tanulmány is kimutatta [48,54]. Ez összhangban áll azzal a felfogással, hogy a nagy energiájú foszfát-anyagcsere károsodása kezdetben befolyásolja a sarcoplazmatikus retikuláris Ca 2+ ATPáz (SERCA) képességét, amely a kontraktilis funkcióban részt vevő összes enzim energetikailag a legigényesebb [55], a citoszol-Ca csökkentésére. 2+ és ezáltal károsítja a diasztolés funkciót.

Az elhízásban a nyugalmi állapotban szenvedő károsult energiák legvalószínűbb mechanizmusa a teljes kreatinkészlet kimerülése, a foszfokreatin veszteség arányában, amint az a hipertrófia számos más formájában is előfordul [56]. A megemelkedett szabad zsírsavszint növeli a mitokondriális szétkapcsolódást a miokardiális szétkapcsoló protein 3 (UCP3) expressziójának elősegítésével [57]. Ez azt sugallja, hogy a megnövekedett mitokondriális szétkapcsolódás okozta csökkent magas energiájú foszfátszint az emelkedett szabad zsírsavszint következtében diasztolés diszfunkcióhoz vezethet.

A szív energiacseréje az elhízásban

Az ATP a szív egyetlen közvetlen energiaforrása a mechanikus működéshez, és mivel a szisztolé és a diasztol is aktív folyamat [58,59], a szív ATP igénye nagyon magas. A folyamatos és hatékony összehúzódás és relaxáció iránti igény kielégítése érdekében a szívnek napi 20-szor nagyobb súlyt kell előállítania ATP-ben [56]. Az ATP termelésének, átadásának vagy hasznosításának bármilyen mértékű károsodása károsíthatja a szívműködést [60]. A szív metabolizmusa és az ATP termelése rendellenes az elhízásban, és jelölt mechanizmusok a magyarázat a szívelégtelenség fokozott előfordulási gyakoriságának magyarázatára [10].

Megváltozott a szívizom szubsztrát kiválasztása az elhízásban

A szívszubsztrát kiválasztása a szívizom anyagcseréjének alapvető lépése. A normál szívben nyugalmi, éhomi állapotban a Krebs-ciklusba kerülő acetil-CoA többsége (60-90%) [61] szabad zsírsavak β-oxidációjából származik [62], a fennmaradó 10-40 A piruvát oxidációjából származó acetil CoA% -a, amely viszont glikolízisből vagy laktát oxidációból származik [63]. A szív nagyon rugalmasan választja ki a szubsztrátumot az uralkodó anyagcsere-körülményektől függően [64,65].

A szív rendkívül hatékony megkötője a keringő nem észterezett szabad zsírsavaknak (legfeljebb 40% -os extrakciós frakció) [66], és a zsírsavak szív általi felvételének sebességét elsősorban azok plazmakoncentrációja határozza meg [67]. Az elhízás magas keringő szabad zsírsavszintekkel jár [68], és mind humán [69], mind állatkísérletek [51,70] kimutatták a szabad zsírsavak fokozott oxidációját és a szubsztrát kihasználtságának elmozdulását a szabad zsírsav metabolizmus felé.

A zsírsav-anyagcsere növekedésének jelentősége az, hogy a mitokondriális redox állapotot, tehát az ATP hidrolízisének szabad energiáját befolyásolja az oxidált szubsztrát. Bár a zsírsav oxidációja nagy potenciális energiával rendelkezik, ez nem jelent nagyobb mitokondriális redox teljesítményt. Ennek okai a zsírsavak β-oxidációval történő metabolizmusának felépítésében rejlenek, és a mitokondriális membrán elválasztó fehérjéinek változásai a tartósan megemelkedett szabad zsírsavakra adott válaszként. A β-oxidáció során keletkező redukciós ekvivalensek csupán 50% -a képes elektront adományozni az elektrontranszportlánc I. komplexumában, míg a fennmaradó felét a FADH2 adja a flavoprotein helyén, amely a II. ]. Ez csökkent ATP-hozamot és a mitokondriális hatékonyság csökkenését eredményezi. A Q-pár csökkenésével a zsíranyagcsere során csökken a légzési lánc redox fesztávolsága. Ez csökkenti a mátrix és az inter-mitokondriális membrántér, így a ∆G'ATP potenciális különbségét.

A megemelkedett szabad zsírsavak emelik a szétkapcsolódó fehérjék expresszióját is [72], amelyek csökkentik a mitokondriális hatékonyságot [73] azáltal, hogy lehetővé teszik a protonok átjutását a mátrixba nem ATP-generáló utakon keresztül. A perfundált szívben a szabad zsírsavak magasabb koncentrációja 25–48% -kal növeli az oxigénköltséget ugyanarra a munkára, szemben a glükóz- és inzulininfúzióval [74]. A szívizom hatékonyságának ez a csökkenése a mitokondriális elektron transzportlánc kapcsolás csökkenésének és a zsír oxidációjának megnövekedett sztöchiometrikus oxigénigényének tulajdonítható [75]. Mint ilyen, a káros szubsztrát-szelekció az elhízással kapcsolatos kardiomiopátia jellemzője lehet, mint más szívizombetegségekben, szorosan összekapcsolva az energetikai teljesítményt és a mortalitást [56,75].

A lipázok szerepe a lipotoxicitásban

Úgy tűnik, hogy a lipázoknak sok potenciális szerepük van a miokardiális steatosis kialakulásában. Az intracelluláris lipidfelhalmozódás (steatosis) és az ebből eredő lipotoxicitás számos kardiomiopátiának kulcsfontosságú jellemzője. Fiziológiai körülmények között a trigliceridben gazdag részecskék lipoprotein lipáz (LpL) által közvetített lipolízise a zsírsav szubsztrát szívbe juttatásának kulcsfontosságú útja, az LpL kardiomiociták által korlátozott törlése pedig a kompaktív növekedés ellenére károsítja a szív kontraktilis működését és a perivascularis fibrózist. a glükóz oxidációjában [76]. Ezzel szemben a zsírszövet triglicerid lipáz csíravonalból történő törlése (a szívizom lipidkészletének alacsonyabb forgalmú, mint felvételi modellje) drámai kardiális lipidfelhalmozódást, kontraktilis diszfunkciót és korai halált eredményezett [77]. Ezek a tanulmányok együttesen alátámasztják azt a hipotézist, hogy a fokozott szívizom lipidbevitel, felvétel vagy csökkent forgalom ronthatja a szív kontraktilis működését és megváltoztathatja a szív metabolizmusát.

Mitokondriális anyagcsere és lipotoxicitás elhízásban

A szív mitokondriumai tartalmaznak egy DNS-genomot, amely az I, III, IV és V elektrontranszport-komplexekhez szükséges fehérjék egy részét kódolja [78]. Elhízás esetén mind a nukleáris, mind a mitokondriális transzkripcióban bekövetkező változások bekövetkeznek, és a szív anyagcseréjének változásaihoz kapcsolódnak [50]. A peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptorok (PPAR-k) a miokardiális mitokondriális zsírsav-oxidáció nukleáris gén-transzkripciójának legfontosabb szabályozói. [79] A PPARα a miokardiumban expresszálódik [80], és a zsíranyagcsere elsődleges transzkripciós szabályozója a legmagasabb zsírsav-oxidációs sebességű szövetekben [81]. A szív PPARα aktivációja növeli a zsírsav-anyagcserében részt vevő számos gén expresszióját, ideértve a szív myocelluláris zsírsavfelvételét (FATP, FAT/CD36, FABP, ACS [82,83,84]) ii) mitokondriális zsírsavfelvételt a CPT I-n keresztül [85] és iii) mitokondriális és peroxiszomális zsírsav-β-oxidáció MCAD, LCAD, VLCAD és ACO útján [85].

Elhízás és inzulinrezisztencia esetén a szív kezdetben alkalmazkodik a keringő zsírsavszint növekedéséhez a PPARα növelésével, ami a szívizom zsírsavfelvételének és β-oxidációjának kompenzációs növekedését eredményezi [86], ami korlátozza az ektópiás szív lipidfelhalmozódását. E kezdeti adaptív/védő mechanizmusok ellenére azonban az elhízás a szív lipotoxicitásával jár együtt [87]. Úgy tűnik, hogy a szívizom glükóz metabolizmusának zsírsav-gátlása fontos szerepet játszik [88,89]. A szív magas zsírsavszintnek való kitettsége lipidek felhalmozódását okozhatja a kardiomiocitákban, ami megnöveli a hosszú láncú zsírsav-acil-CoA intracelluláris készletét. Ez zsírsav-szubsztrátot biztosít a nem oxidatív folyamatokhoz, ideértve a triacil-glicerin, a diacil-glicerin és a ceramid szintézisét, amelyek viszont sejtdiszfunkcióhoz, inzulinrezisztenciához és apoptózishoz vezetnek. A lipidfelhalmozódás és a kardiomiopátia közötti kapcsolatot transzgénikus egérmodellekkel tovább igazolták, amelyekben vagy a lipidfelvétel vagy a zsírsavak szív általi észterezésének sebessége nőtt, vagy a mitokondriális zsírsavak oxidációs képessége csökkent [87,90].

Bár a lipidfelhalmozódás szívműködési zavart okozhat, a triglicerid felhalmozódása nem feltétlenül rosszul adaptív. Ma már bizonyíték van arra, hogy a szív triglicerid felhalmozódása korlátozza a ceramid és a diacilglicerin szintézisét, védő mechanizmust biztosítva a lipotoxicitás ellen [91]. Függetlenül attól, hogy az ektópiás lipidlerakódás rosszul adaptív vagy védő folyamat-e, szilárd bizonyíték van arra, hogy a szívizom steatosis elősegíti az inzulinrezisztencia kialakulását, a szív hipertrófiáját, a károsodott szívműködést, a zsírsavak által kiváltott apoptózist és az interstitialis fibrózist [92].

Elhízás és az Aorta

Hagyományos kardiovaszkuláris rizikófaktorok hiányában az elhízás az aorta pulzushullámának megnövekedett sebességével jár [93], amely az aorta merevségének nem invazív klinikai mércéje, és függetlenül megjósolja a kardiovaszkuláris mortalitást. Az elhízás az aorta merevségének túlnyomóan disztális mintájához kapcsolódik. Ennek okai nem ismertek, de az elhízás aorta-denzitásának változásai olyan tényezőknek tulajdoníthatók, amelyek nincsenek jelen a magas vérnyomásban, beleértve a hiperleptinaemiát [94], a zsírszövetből származó külső fizikai kompressziót [95], a keringés gyulladásos citokinek emelkedését [96] és megnövekedett szabad zsírsavszint [97,98]. Az elhízott egyének felesleges hasi zsigeri zsírral rendelkeznek, ami jobban megjósolja a szív- és érrendszeri és anyagcsere-kockázatot, mint a teljes testzsír önmagában, és a megváltozott érfunkcióhoz is kapcsolódik [3].

A fogyás hatásai

Az elhízás a halálozással jár, bár egyre több bizonyíték azt sugallja, hogy a fogyás csökkenti ezt a kockázatot [99]. Nagyon kevés információ van azonban a fogyás kardiovaszkuláris hatásairól olyan elhízott személyeknél, akiknek nincsenek egyéb azonosítható kardiovaszkuláris kockázati tényezői.

A fogyásnak alapvetően két fő módja van: az étrendi beavatkozás és a bariatrikus műtét. A műtét által kiváltott fogyás hatékonyabb testsúly-szabályozáshoz vezet, mint az étrendi fogyás [100], és csökkenti a hosszú távú halálozást [99]. A bariatrikus sebészet globális felhasználása gyorsan növekszik.

A módszertől függetlenül a súlyvesztés jótékony hatással van a szív geometriájára, a kamrai tömeg és az üregméret csökkenése már a bariatrikus műtétet követő 3 hónapban megtörtént [46,101]. Több tanulmány kimutatta a diasztolés funkció javulását felnőtt és idős populációkban [102,103,104]. Ezenkívül a fogyás javítja az aorta rugalmasságát [93,105] és a nagy energiájú foszfát-anyagcserét [106].

Következtetés

Elhízás önmagában, hagyományos rizikófaktorok hiányában keringési, hormonális és szubakut gyulladásos változásokkal jár, amelyek együttesen a kardiovaszkuláris rendszer változásainak sorozatát eredményezik, amelyek kamrai hipertrófiának, üregdilatációnak, diasztolés diszfunkciónak, csökkent aorta rugalmasságnak, megváltozott szívizom anyagcserének és csökkent a szívizom energetikája, amelyek mind független előrejelzői a jövőbeli kardiovaszkuláris eseményeknek és a halálozásnak. A jelentős fogyás, módtól függetlenül, ezen adaptív változások részleges felbontásával jár. Valószínű, hogy a kardiovaszkuláris rendszer strukturális és funkcionális változásai legalább részben felelősek a súlycsökkenésnél tapasztalt csökkent halálozásért.