Rák és áttét: megelőzés és kezelés zöld teával

Absztrakt

A metasztázis a rák leghalálosabb aspektusa, és számos egymással összefüggő folyamat eredményeként jön létre, ideértve a sejtproliferációt, az angiogenezist, a sejtadhéziót, a migrációt és a környező szövetekbe való inváziót. Az áttétek megjelenése az elsődleges daganattól távoli szervekben a rák legpusztítóbb jellemzője. A daganatos betegek halálának fő oka továbbra is a metasztázis marad, annak ellenére, hogy évtizedekig a kutatás a daganat növekedésének korlátozására irányult. Ezért az áttét gátlása a rákkutatás egyik legfontosabb kérdése. Számos in vitro, in vivo és epidemiológiai tanulmány arról számolt be, hogy a zöld tea fogyasztása csökkentheti a rák kockázatát. (-) - Az epigallocatechin-3-gallát, a zöld tea fő összetevője, kimutatták, hogy gátolja a tumor invázióját és az angiogenezist, amelyek nélkülözhetetlenek a tumor növekedéséhez és áttétjeihez. Ez a cikk összefoglalja a zöld tea és főbb polifenolos vegyületeinek rákra és áttétekre gyakorolt hatását a leggyakrabban diagnosztizált rákos helyekkel szemben.

1. Bemutatkozás

Asztal 1

A zöld tea hatása a rák áttétére a sejttenyésztési rendszerekben

A rák típusaMechanizmusReferenciák

Bőr rák	A melanoma sejtvándorlás, az invázió, a sejtek fibronektin, laminin, kollagén és Matrigel terjedésének gátlása, a FAK és az MMP-9 aktivitás tirozin-foszforilációjának gátlása	[16]
Az egér melanoma sejtjeinek a lamininnel való tapadásának romlása	[17]
Az E-cadherin idő és koncentráció expressziójának szabályozása az emberi rosszindulatú melanoma sejtvonalban	[18]
Prosztata rák	A sejtnövekedés dózisfüggő gátlása apoptózis indukciójával	[19]
Az EGCG és az Apo2L/TRAIL kombinációja apoptózis indukciót, a PARP szabályozását, a pro- és antiapoptotikus Bcl2 fehérjecsalád modulációját, a prosztatarák sejtjeinek inváziójában és migrációjában gátlást, a VEGF, uPA, angiopoietin-1, -2 gátlását okozta, az MMP-2, -3 és -9 csökkenése, valamint a TIMP1 felülszabályozása	[20]
A helyreállított bazális membránban a zselatin, a IV típusú kollagén lebomlásának gátlása és az MMP-2, de a pro-MMP-9 nem aktiválása	[24]
Mellrák	Az EGFR foszhoporilációjának, az EGFR mRNS expressziójának és a fehérje szintjének dózisfüggő csökkentése, az ERK1/2, a foszf-ERK1/2 csökkenése, az in vitro sejtnövekedés, az MMP-2 és -9, valamint a TIMP-1 és -2 növekedése	[27]
A migráció/invázió gátlása az ErbB2/ErbB3/Akt HRG-stimulált aktivációjának elnyomásával	[28]
Csökken az MMP-2, FAK, MT1-MMP, NF-κB, VEGF, csökken az emlőrákos sejtek ECM-hez, fibronektinhez, vitronektinhez való tapadásának csökkenése és az α5, β1, αv és β3 integrin receptorok expressziójának csökkenése	[29]
Az AP-1, NF-KB, uPA, uPA-R, vitronektin és integrin receptor gátlása	[30]
Tüdőrák	Az MMP-2 és -9 gátlása és a vimentin köztes szálainak megváltoztatása	[31]
Humán tüdőráksejtek inváziójának gátlása, valamint az MMP-9 és az NF-κB downregulációja	[32]
Nagymértékben metasztatikus egér Lewis tüdőrák sejtek inváziójának gátlása, az MMP-2 és -9 és IV típusú kollagenázok visszafogása	[39]
Az egér Lewis tüdőrák sejtjeinek tüdőtelepeinek számának csökkenése, a sejtek behatolásának gátlása az alapmembránon keresztül spontán áttétes rendszerben	[40]
Májrák	Humán hepatocelluláris carcinoma sejtek inváziójának és migrációjának elnyomása, valamint az MMP-2 és -9 aktivitása	[42]
A májrákos sejtek szaporodásának és metasztázisainak gátlása a reaktív oxigénfajták eltávolításával	[43]
Emésztőrendszeri rák	A Met aktivációjának elnyomása HGF jelenlétében az emberi vastagbélrák sejtjeiben	[45]
	A bFGF fokozott ubiquitinációja és a 20S proteaszóma tripszinszerű aktivitása, ami a bFGF fehérje lebontását eredményezi vastagbélrákos sejtekben	[46]
	Mind az intracelluláris, mind az extracelluláris pro-MMP-7 fehérje és az mRNS expressziójának növekedése, az ERK1/2, JNK1/2 és p38 MAPK aktiválása, a c-JUN foszforilációja és a pro-MMP-7 termelés indukciója emberi kolorektális rákos sejtekben	[48]
	Az életképesség, a kapilláris csőképződés és a HUVEC-ek migrációjának gátlása	[49]
	Dózisfüggő antiproliferatív hatás, az MMP-9 csökkent expressziója és a Matrigel-en keresztüli invázió gátlása hasnyálmirigyrákos sejtekben	[50]

2. táblázat

A zöld tea hatása a rák áttétére állatmodellekben

A rák típusaMechanizmusReferenciák

Bőr rák	A daganat növekedésének és metasztázisának gátlása egér melanoma modellben, a kezelt csoportok átlagos túlélésének fokozása	[12]
A tumor növekedésének elnyomása az MMP-9 és VEGF szekréció gátlásával humán melanóma sejtekkel beültetett meztelen egerekben	[13]
SKH-1 szőrtelen egerekben az UVB által kiváltott tumor előfordulásának, a tumor sokaságának és a tumor növekedésének csökkenése. Az MMP-2 és -9, CD31, VEGF és PCNA csökkentése, a kaszpáz-3 fokozott aktiválása, a TIMP fokozása, az angiogén faktorok gátlása és a citotoxikus T-sejtek toborzása a tumor mikrokörnyezetében	[14]
Az MMP-2 és -9 fehérje expressziójának és aktivitásának gátlása csökkentette a CD31 és PCNA expresszióját és fokozta a TIMP expresszióját	[15]
Prosztata rák	A daganat növekedésének és inváziójának gátlása	[19]
Daganatnövekedés, MMP-9, VEGF-szekréció és mitózis gátlása atmikus meztelen egerek daganataiban	[21]
Az S100A4 redukciójával és az E-kadherin helyreállításával járó PCa progresszió gátlása TRAMP egerekben	[22]
Az IGF-I redukciója az IGFBP-3 növekedésével a dorsolaterális prosztatában TRAMP egerekben. A PI3K, p-Akt, ERK1/2, VEGF, uPA, MMP-2 és -9 gátlása	[23]
A tumor súlyának és az áttétek gátlása, a tesztoszteron és a DHT szérumkoncentrációjának csökkenése ortotóp androgénérzékeny humán prosztatarák egérmodelljében	[25]
A prosztatarák kialakulásának gátlása és a megnövekedett túlélés hím TRAMP egerekben. Késlelteti az elsődleges tumor előfordulását és a tumor terhelését, a prosztata és az urogenitális súly jelentős csökkenését, a szérum IGF-1 gátlását, az IGFBP-3 növekedését, a PCNA csökkenését és a távoli hely metasztázisainak gátlását a nyirokcsomókba, a tüdőbe, a májba és a csontba	[26]
Mellrák	A daganat növekedésének csökkenése, a Bax/Bcl-2 arány növekedése, a PCNA csökkenése, a kaszpáz-3 aktiválása, a tumorsejtek tüdőbe történő metasztázisának gátlása és a BALB/c egerek túlélési periódusának növekedése	[31]
Fokozott természetes gyilkos sejtaktivitás és a tüdőmetasztatikus telepek számának csökkenése SAMP10 egerekben	[33]
Tüdőrák	MMP-2 és -9 szekréció gátlása, emberi tüdőrák sejtek inváziója Matrigel-en keresztül dózisfüggő módon atmikus meztelen egerekben	[37]
A tüdőáttétek, az elsődleges daganatnövekedések és a túlélési arány növekedése a melanomát hordozó egerekben	[16]
Májrák	A melanoma sejtek májba eső metasztázisának gátlása és a túlélési idő növelése C57BL/6 egerekben	[41]
Az egerekben szubkután transzplantált petefészek-szarkóma sejtek májtömeg-növekedésének és májmetasztázisának visszaszorítása	[44]
Emésztőrendszeri rák	A béldaganat képződésének gátlása csökkent bFGF expresszióval APC (Min/+) egerekben	[46]
	Az emberi vastagbélrák sejtjeibe beültetett meztelen egerekben a daganatok méretének csökkenése. Az MMP-9 és a VEGF szekréciójának és a mitotikus index gátlása a tumorszövetekben	[47]
	A Ki-67, PCNA, vWF, VEGF, CD31, VEGFR-2, ERK1/2, JNK1/2, p38, MMP-2, MMP-7, MMP-9 és MMP-12 redukciója és apoptózis, kaszpáz indukciója -3 aktivitás és p21/WAF1 humán hasnyálmirigy-sejtekbe beültetett meztelen meztelen egerek daganataiban	[49]
	A hasnyálmirigyrák előfordulásának gátlása, a hasnyálmirigy-karcinogenezis folyamata és a transzplantált hasnyálmirigyrák daganat-elősegítése hörcsögökben	[51]

2 Zöld tea és a bőrrák áttétje

Az EGCG dózisfüggően gátolta a B16-F3m melanoma sejtek migrációját és invázióját, és dózisfüggő módon gátolta a melanoma sejtek elterjedését a fibronektin, laminin, kollagén és Matrigel között. Az EGCG jelentősen gátolta a fokális adhéziós kináz (FAK) tirozin-foszforilációját és az MMP-9 aktivitását. Az EGCG a B16-F3m melanomát hordozó egerekben a tüdőmetasztázisok csökkenését is okozta, de az EGCG és a dakarbazin kombinációja hatékonyabb volt, mint az EGCG önmagában, csökkentve a tüdőmetasztázisok és az elsődleges tumor növekedését, valamint növelve a melanoma-hordozó túlélési arányát egerek [16]. Megállapították, hogy az EGCG és az EKG gátolja a melanoma sejtek tapadását a táptalajban. Az egér melanoma sejtjeinek tapadása a lamininhez károsodott az EGCG-vel történő előkezelés során [17]. Az EGCG szignifikánsan szabályozta az E-kadherin idő és koncentráció expresszióját az emberi malignus melanoma A375 sejtvonalban. Az EGCG gátolta az emberi rosszindulatú melanoma sejtvonal invázióját, amely korrelált az E-kadherin expresszió upregulációjával [18].

3 Zöld tea és a prosztatarák áttétje

Beszámoltunk arról, hogy a GTP orális infúziója ember által elérhető dózisban, azaz napi hat csésze zöld teának felel meg, jelentősen gátolta a PCa fejlődését és a túlélést a hím TRAMP egerekben. A 8-32 hetes TRAMP egerek számára az ivófolyadék egyedüli forrása a GTP, amely jelentős késést okozott az elsődleges tumor előfordulásában és a tumor terhelésében, a prosztata és a genitourináris súly jelentős csökkenésében, a szérum IGF-I jelentős gátlásában és az IGFBP helyreállításában -3 szint és a PCNA fehérje expressziójának jelentős csökkenése a prosztatában a vízzel táplált TRAMP egerekhez képest. Ennél is fontosabb, hogy a GTP infúzió a nyirokcsomók, a tüdő, a máj és a csont távoli metasztázisainak szinte teljes gátlását eredményezte. Jelentős apoptózis következett be a PCa-sejtekben, ami a rákos sejtek csökkent disszeminációját eredményezte, ezáltal a PCa fejlődésének, progressziójának és a PCa távoli szervi helyekbe történő metasztázisának gátlását okozta GTP-fogyasztással [26].

4 Zöld tea és az emlőrák áttétje

Az EGCG-kezelés csökkentette az MMP-2 aktivitását, fehérje expresszióját és mRNS expressziójának szintjét. Csökkentette a FAK, az 1. típusú MMP membrán, a nukleáris faktor-kappa B (NF-KB) és a VEGF expresszióját is, és csökkentette az MCF-7 sejtek tapadását extracelluláris mátrixhoz, fibronektinhez és vitronektinhez. Az EGCG-kezelés az α5, β1, αv és β3 integrin receptorok expressziójának csökkenéséhez vezetett, amint azt a valós idejű RT-PCR megfigyelte [29]. Beszámoltak arról, hogy a GTP gátolja a sejtnövekedést és az emberi emlőrák MDA-MB-231 sejtjeinek invazív viselkedését. Az AP-1 és az NF-KB konstitutívan aktív transzkripciós faktorok gátlását is előidézte, amelyek tovább elnyomják az uPA szekrécióját az emlőrák sejtjeiből. A GTP-kezelés a sejtadhézióért és a migrációért felelős jelátviteli komplexek, azaz az uPA, uPA-receptor, vitronektin és integrin-receptorok képződésének gátlását eredményezte az emlőráksejtek invazív viselkedésének gátlásával [30].

5 Zöld tea és a tüdőrák áttétje

6 Zöld tea és a májrák áttétje

A hepatocelluláris karcinóma világszerte növekvő egészségügyi probléma, és jelenleg csak kevés ígéretes kezelési lehetőség áll rendelkezésre, hangsúlyozva az új terápiás megközelítések sürgős szükségességét. A lizint, a prolint, az arginint, az aszkorbinsavat és a zöld tea kivonatot tartalmazó tápanyag-keveréknek a tumor növekedésére és a máj áttétére gyakorolt hatását 10 (6) B16FO melanoma sejtekkel beoltott atmiás meztelen hím egerekben vizsgálták. A metasztázisokat C57BL/6 egereken tanulmányozták, melanómasejteket kaptak intrasplenikus injekcióval, valamint 2 hétig rendszeres vagy 0,5% tápanyag-keverékkel kiegészített étrenddel. A tápanyag-keverék gátolta a melanoma sejtek növekedését, és az elváltozások összhangban voltak a rosszindulatú melanomával. Az egereknek melanómasejteket is injektáltak a lépben. A kontrollcsoport állatainál nagy fekete lépek és máj alakultak ki, amelyek a lép növekedését és a máj metasztázisát jelezték, míg a tápanyag-keverékkel kiegészített egerek kevesebb növekedést mutattak a lépben, és csökkentek a máj metasztázisai. A túlélési idő azoknál az egereknél is nagyobb volt, akik tápanyag-keverék-kiegészítést kaptak, mint a szokásos étrendet folytató állatok [41].

7 Zöld tea és a vastagbélrák áttétje

A vastagbélrák a második leghalálosabb rák az Egyesült Államokban. A jelenlegi kezelési lehetőségek részleges sikert kínálnak, ha korán diagnosztizálják őket; a metasztázis bekövetkeztét követően azonban a sugárzás és a kemoterápia általában hatástalan. Humán vastagbélrákos HCT116 és HT29 sejtvonalakat használtunk a Met aktiváció, az EGCG kezelés és a H2O2 képződés közötti összefüggések vizsgálatára. Az EGCG markánsan elnyomta a Met aktivációját hepatocita növekedési faktor jelenlétében. Az ≤10 µM EGCG koncentrációja alacsony H2O2 mennyiséget eredményezett, míg magasabb H2O2 koncentrációkra volt szükség a Met foszforilációjának közvetlen növeléséhez. A Met aktiválása EGCG-vel kataláz jelenlétében vagy hiányában következett be, ami azt mutatja, hogy az EGCG hasznos terápiás szer lehet a vastagbélben, gátolva a Met jelátvitelt és elősegítve a daganat terjedésének/metasztázisának csillapítását, függetlenül a H2O2-vel kapcsolatos mechanizmusoktól [45].

8 Zöld tea és hasnyálmirigyrák áttétje

Annak ellenére, hogy fejlettebb diagnosztikai technikák fejlődnek ki, a hasnyálmirigyrák korai stádiumában történő kimutatása nehéz és a műtéti reszekció biztosítja az egyetlen lehetőséget. Az EGCG-vel végzett kezelés gátolta az életképességet, a kapilláris csövek képződését és az emberi köldökvénás endothelsejtek (HUVEC) migrációját. Csökkent a Ki-67, PCNA, Von Willebrand faktor, VEGF, CD31, VEGFR-2, ERK1/2, JNK1/2, p38, MMP-2, MMP-7, MMP-9 és MMP-12, valamint az indukció apoptózis, kaszpáz-3 aktivitás és p21/WAF1 humán hasnyálmirigyrákba beültetett atomi meztelen egerek daganataiban AsPC-1 sejtek arra utalnak, hogy az EGCG gátolta a hasnyálmirigyrák növekedését, invázióját, metasztázisát és angiogenezisét [49]. A MIA PaCa-2 hasnyálmirigyrákos sejtvonalban a zöld teát tartalmazó tápkeverék dózistól függő antiproliferatív hatást mutatott, csökkent az MMP-9 expressziója és gátolta az invázió Matrigel útján [50].