A szintetikus B1-szulbutiamin-vitamin szerepe az egészségügyben

1 Extrém Sporttáplálkozási Intézet, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazília

2 Elsődleges Egészségügyi Kutatási Központ, Lund Egyetem/Skåne régió, Skåne Egyetemi Kórház, Malmö, Svédország

3 Neurofiziológiai laboratórium, GIGA-Idegtudományok, Liege Egyetem, 4000 Liege, Belgium

Absztrakt

1. Bemutatkozás

Mivel orális vagy intravénás beadást követően valódi sulbutiamint soha nem találtak a vérben, átalakulásának nagyon gyorsnak kell lennie.

Fontossága ellenére a tiamin transzport a sejtmembránokon viszonylag lassú folyamat, ezért indokolt lipidben oldódó tiamin prekurzorok kifejlesztése, amelyek képesek szabadon diffundálni a sejtekbe és különösen a vér-agy gáton. Valójában, mivel a ThDP koenzimként játszik szerepet az oxidatív anyagcserében, az agy különösen érintett a tiaminhiány során. Ebben a tekintetben állatmodellekkel (pl. Patkányok) végzett vizsgálatok azt sugallják, hogy az agyban legalább két különböző ThDP-készlet van: egy kis, nagy forgalmú medence, a THMP és a ThTP prekurzora, és a nagyobb koenzimkészlet, amelynek fele megnövekedett. -élet (valószínűleg az apoenzimekhez való kötődése miatt) [20]. Nem világos, hogy ez a két készlet különböző sejttípusok (például idegsejtek és glia sejtek) közötti szétválás következménye, vagy ugyanazon sejttípusban léteznek-e együtt. Mivel bebizonyosodott, hogy a neuronális eredetű tenyésztett sejtekben két ThDP-medence (citoszolikus és mitokondriális) létezik együtt ugyanazon a sejtvonalon, ez utóbbi a legvalószínűbb [20].

A ThTP egy másik tiaminszármazék, amely számos sejttípusban megtalálható, beleértve a baktériumokat is, de általában kisebb mértékű a ThDP-vel összehasonlítva. Érdekes módon a sulbutiamin patkányoknak történő beadása a ThTP szintjének növekedését eredményezi az agyszövetben. Úgy tűnik, hogy a ThTP elsősorban az idegsejtekben a plazma, a mitokondriális és a magmembránokhoz kapcsolódik, szintézise korábban egy „lényegében és még mindig nem ismertetett specifikus membránhoz kapcsolódó enzimhez kapcsolódik az agyban”, és szerepet játszik a membrán permeabilitásának modulációjában [1, 22]. Bettendorff és munkatársai kimutatták, hogy a patkány agysejtjeiből izolált mitokondriumok szintetizálják a ThTP-t a ThDP-ből és Pa proton-mozgató erőt használom. Ez azt mutatja, hogy (1) az F0F1 – ATPáz szükséges eszköz ennek a folyamatnak, és (2) a ThTP szintézis nem ATP-függő, hanem tulajdonképpen Pi-függő [22, 23]. A thTP-t a citoszolos adenilát-kináz szintetizálja a vázizomzatban és az elektromos szervben, valamint a nem gerjesztő szövetekben is, ahol ez az enzim különösen bőséges [24, 25].

A sulbutiaminnak neuroprotektív hatása is lehet, főleg a tioltartalma miatt, amely befolyásolhatja az antioxidáns státuszt. Köztudott, hogy a globális tiolkoncentráció fontos a sejt redox állapotának szabályozásában, mivel nagy antioxidáns készletet biztosít, amely (1) fehérjékhez kötött tiolokból, (2) a diszulfid hidakba kötött kénből és ( 3) szabad tiolcsoportok, elsősorban redukált glutation (GSH) formájában [26]. Érdekes módon számos tioltartalmú vegyület, köztük a szulbutiamin, kimutatták, hogy upregulálja a GSH-t [27], ami megakadályozhatja az oxidatív stresszt az agysejtekben. A hatásmechanizmusok azonban továbbra is ellentmondásosak.

2. A jelen áttekintésben szereplő tanulmányok

Jelen áttekintés célja a szulfutiamin és annak egészségügyi alkalmazásainak alapos leírása, valamint a jövőbeli kutatások irányainak megadása. Ennek eredményeként 2020 januárjáig webalapú szakirodalom-keresést végeztek az összes cikk azonosítására, a következő keresési kifejezésekre hivatkozva: Szulbutiamin vagy szulfutiamin; Izobutiril-tiamin-diszulfid; Arcalion; Enerion; Biszibultiamin vagy biszibultiiamin; [4 - [(4-amino-2-metil-pirimidin-5-il) -metil-formil-amino] -3- [2 - [(4-amino-2-metil-pirimidin-5-il) -metil-formil) -amino] -5- (2-metil-propanoil-oxi) -pent-2-én-3-il] -diszulfanil-pent-3-enil] -2-metil-propanoát; bisz- (izobutiril-oxi-2-etil) -1-N- (amino-4-metil-2-pirimidil-5) metil-formamido-2-propén-1-il-diszulfid. A felhasznált adatbázisok a Pubmed/MEDLINE és a ScienceDirect voltak. Ezután a jogosult cikkekre való hivatkozásokat manuálisan ellenőrizték, keresve azokat a további cikkeket, amelyeket az elektronikus keresés elmaradhatott. Összesen 85 dolgozat/könyvfejezet/poszter került elő, de ezek közül 67-et „nem a szulbutiamin egészségügyi és orvosi felhasználásával kapcsolatosnak” minősítettek. Ennek eredményeként csak 20 idézet szerepelt az áttekintés eredményeiben (S1. Kiegészítő táblázat), bár itt több, a szulbutiaminnal kapcsolatos cikket mutattak be.

2.1. Szulbutiamin és tiamin-foszfát metabolizmus

2.2. A sulbutiamin neurokémiai hatásai

2.3. Memória és Sulbutiamine

2.4. Fáradtság és sulbutiamin

2.5. Depresszió és sulbutiamin

Noha súlyos depressziós epizódokban szenvedő betegeknél a sulbutiamin antidepresszáns hatásáról nem számoltak be, Loo és munkatársai multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek. kimutatta, hogy a szulbutiamin 600 mg/nap adagolása 8 héten keresztül jelentősen csökkentette a depressziós eseményhez társuló társadalmi gátlást [35].

2.6. Cukorbetegség polineuropátia és szulbutiamin

Kiew és munkatársai egy nyílt, randomizált, kontrollos vizsgálatban 42 napig 400 mg/nap szulbutiamint alkalmaztak egy nyílt, randomizált, kontrollált vizsgálatban. A metabolikus biomarkerekben, például a vércukorszintben és a HbA1-ben azonban nem történt lényeges változás [6]. Sőt, ennek a tanulmánynak számos módszertani korlátja volt. Ezért további kutatásokra van szükség, mielőtt végleges következtetést lehetne levonni.

2.7. Pszichogén merevedési zavar és sulbutiamin

Egy magyar vizsgálatban Dmitriev és munkatársai, akik pszichogén merevedési zavarban szenvedő betegeknél 30 napig értékelték a sulbutiamine kezelés hatékonyságát, javulást mutattak ennek a rendellenességnek a specifikus paramétereiben. A merevedési funkciók nemzetközi indexe 17,5-ről 25,8-ra nőtt, ami 50% -os javulást jelent a kavernalis artériás diszfunkcióban szenvedő betegeknél. Sőt, a betegek 36% -a tapasztalta az erekció működésének normalizálódását [37]. Ez a vizsgálat nem volt kontrollált vizsgálat, és tudomásunk szerint nem ismételték meg, és mint ilyen ezeket az eredményeket óvatosan kell szemlélni.

2.8. Megvonási modellek és szulbutiamin

2.9. Mikrosporidiózis és szulbutiamin

2.10. A szulbutiamin rákellenes potenciálja

Ezért új vizsgálatokat kell végezni a szulbutiamin alkalmazásával a rákos modellekben a szulbutiamin lehetséges rákellenes hatásának kezelése érdekében.

2.11. Antidoping és Sulbutiamine

A sulbutiamin tömegspektrometriás csúcsot Peter és munkatársai „egy lehetséges anabolikus, vagy más módon stimuláló vagy állóképességet fokozó hatású vegyületként azonosított csúcsok” egyikeként említik [4]. Az anabolikus szteroidok azonosítására szolgáló új technika kifejlesztését célzó tanulmányban mintákat használtunk gyógynövénykeverékekkel és sportkiegészítőkkel. Később, ugyanabban az évben Sobolevsky & Rodchenkov, a moszkvai antidopingközpont kutatói megfigyelték, hogy az 5151 antidoping vizeletminta 2% -a szulfutiamint tartalmaz, és figyelmeztetett arra, hogy „a szulfutiamin akadályozhatja a boldenon metabolitok kimutatását a koelúció miatt, amikor egyetlen kvadrupol GC -SMS eszközt használnak a szűrővizsgálathoz ”[5]. Analitikai tanulmányként azonban ez a tanulmány nem ad információt a beadás módjáról és az alkalmazott dózisról, hogy jelentős vizeletkoncentrációt találjon (> 500 ng/ml vagy> 0,7 μM). A rágcsálókkal kapcsolatos korábbi kísérletek sikertelenek voltak, és nem világos, hogy ez érzékenyebb analitikai eszközöknek köszönhető-e, vagy annak a ténynek, hogy embereknél és nem rágcsálóknál történt. De ez a dokumentum bizonyíthatja a sulbutiamin testnedvekben való létezését.

3. Mellékhatások

4. Következtetések

Az elmúlt években nőtt a szulbutiamin egészségügyi alkalmazásával kapcsolatos vizsgálatok száma. Kísérleti bizonyítékok, megfigyelési tanulmányok és klinikai kísérletek arra utalnak, hogy a szulbutiaminnak az emberi fiziológiában különféle hatása van, mivel képes tiamint juttatni a kevésbé hozzáférhető szövetekhez (például az agyhoz), növelve az antioxidáns kapacitást és módosítva a fehérje működését [7, 41]. . Ezen eredmények némelyikének értékelésénél azonban óvatosságra van szükség (pl. A fertőzés utáni fáradtság az első hónapban szükségszerűen enyhülni fog azoknál a betegeknél is, akik nem használnak szulbutiamint, és amint a szerzők rámutattak, „az aszténikus tünetek enyhítése nem tulajdonítható kizárólag a sulbutiaminnak ”) [33, 46, 47]. Bizonyíték van arra is, hogy a szulfutiaminnak bizonyos mértékig neuromodulátor-kapacitása van (valószínűleg néhány metabolitján keresztül). Mindazonáltal különböző kérdésekre és aggályokra kontrollált tanulmányokkal kell válaszolni, mielőtt a szulfutiamin hatékonyságát és klinikai jelentőségét igazolni lehet.

Az adagolás és az abszorpciós ráta egy másik fontos kérdésnek tűnik a jövőbeni vizsgálatok során, amint azt Balzamo tanulmányában láthattuk, ahol a szulfutiamin a szokásos dózis körülbelül 10-szeresével zavarta az alvás/ébrenlét ciklusát. Azonban alacsony dózisok (1–10 μM) használt in vitro vizsgálatok általános antioxidáns hatásokat mutattak, bár 50 μAz M további hatással lehet az idegsejtekre. Ennek egyik magyarázata az lehet, hogy a sulbutiamin által generált ThTP-tartalom szerepet játszhat a membrán permeabilitásának modulációjában [1].

Fontos megjegyezni azt is, hogy a szulbutiamin képesnek tűnik a központi fehérjék működésének megzavarására, mint a kaszpáz-3 esetében, szem előtt tartva, hogy „az axotomia után az RGC-5 apoptotikus degenerációjában szerepet játszó elsődleges kaszpázok kaszpáz-3 és kaszpáz-9 voltak [42]. Még érdekesebb, hogy a szulbutiamin, amint azt Garcia-Torres és munkatársai ismertették, inaktiválhatja a mikrosporidiális trioszefoszfát-izomerázt, ez a molekula széles hatásspektrummal rendelkező gyógyszerek és kiegészítők osztályába sorolható [28]. És most valószínűleg felhívni fogja a figyelmet az onkológiai kutatásokra, mivel a legújabb kiadvány rákellenes hatást mutatott be in vitro [45].

Összeférhetetlenség

L. Bettendorff a Fonds de la Recherche Scientifique-FNRS, Belgium kutatási igazgatója. A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségük.

A szerzők közreműködése

A BFS elkészítette a kéziratot. A PCB és az LB kritikus felülvizsgálatokat hajtott végre, és javaslatokat adott az előkészítés során. Minden szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot.

Kiegészítő anyagok

A szulbutiamin-vizsgálatok leírása és egészségügyi alkalmazásai. (Kiegészítő anyagok)