A testóra elhízása és farmakológiai kontrollja

Bevezetés

Fiziológiai folyamataink és viselkedésünk általában körülbelül 24 órás ciklusonként szerveződik. A cirkadián ritmusok szinte minden organizmusban előfordulnak, és feltehetően evolúciós előnyt jelentenek. Például az emberek fiziológiásan fel vannak készítve a nappali órákban történő aktivitásra és táplálékfogyasztásra, valamint sötétben az éhezésre és a gyógyulásra.

A cirkadián ritmusok endogének, a környezet és a viselkedés változása nélkül is fennmaradnak éjjel-nappal. A cirkadián ritmus erősségét akkor lehet a legjobban szemléltetni, ha viselkedésünk a belső testóránknak megfelelő „rossz” időpontban fordul elő. Például a jet lagú személyek szokatlan cirkadián fázisokban esznek és próbálnak aludni, és ez gyakran hányingert és fáradtságot okoz. Az éjszakai dolgozóknak szinte folyamatos jet-lag tünetei lehetnek, ami álmatlansághoz, szív- és érrendszeri betegségekhez, magas vérnyomáshoz, elhízáshoz és cukorbetegséghez vezethet. 1-3 Érdekes tehát Solt és mtsai nemrégiben készült tanulmánya. 4 szintetikus vegyületek, amelyek megváltoztatják a cirkadián ritmust. (Egy kapcsolódó tanulmányt Cho és mtsai., 5 egyidejűleg publikáltak.)

Emlősöknél a hipotalamusz suprachiasmatikus magjában központi cirkadián pacemaker található, amely a sok cirkadián ritmust hangszereli fiziológiai folyamatokban és viselkedésben. Ezt a központi pacemakert egy molekuláris óra indítja el és tartja fenn a suprachiasmaticus mag neuronjaiban, amely egy eseménysorozatot foglal magában, amely egy transzkripció-transzláció visszacsatolási hurkot alkot (egy hurok, amelyben egy fehérje transzlációja közvetett vagy közvetlen útvonalakon keresztül gátolja a a fehérjét kódoló gén transzkripciója). Ez az eseménysor körülbelül 24 órán át tart, beépítve az oszcillációkat a kulcsfontosságú fehérjék, például a CLOCK, a BMAL1, a PER, a CRY és az NPAS2 expressziójában. Két nukleáris receptor, az úgynevezett REV-ERB-α és REV-ERB-β segítenek szabályozni a BMAL1 és az CLOCK oszcillációit, és ezáltal modulálják a cirkadián ritmust. A perifériás sejteknek és szöveteknek ugyanaz a molekuláris órájuk, és a perifériás cirkadián ritmusok általában szinkronban vannak a központi pacemakerrel közvetett idegi, humorális és hőmérsékleti hatások révén. Azt, hogy ez a szinkronizáció hogyan zajlik az egész testben, nem jól értjük.

A suprachiasmatic-nucleus óra általában alkalmazkodik a nap hosszának szezonális változásaihoz. Ezt a kiigazítást az időzítő ingerek (ún. Zeitgeberek), például a fény hatásai okozzák. A szuprachiasmatikus mag központi pacemakerének fázisa azonban sok napot vehet igénybe, amikor ezek a zeitgeberek szinkronizáción kívül következnek be, például a világos-sötét ütemterv gyors eltolódásai után, amelyek az időzónákon át tartó jet-utazások és az éjszakai munka során következnek be. Ezenkívül belső diszinkron is előfordulhat a suprachiasmaticus mag cirkadián fázisa és a perifériás szervek fázisa között, annak különbségei miatt, hogy a központi és a perifériás szöveti órák milyen gyorsan állnak vissza egy viselkedési vagy zeitgeber váltás után.

Az anyagcsere mérője

Az, hogy ezek a komplex változások a molekuláris órában megváltozott viselkedéssé vagy funkcióvá válnak-e, kissé kiszámíthatatlan volt. A szerzők megfigyelték, hogy az SR9009 és SR9011 hatása a hipotalamusz mozgásszervi aktivitására és molekuláris órájának működésére nagymértékben gyengült, amikor az egereket normál világos-sötét rendben tartották. Ez azt a megállapítást sugallja, hogy a fénybevitel vagy ezeket, vagy kölcsönhatásba lép velük gyógyszerhatások.

Solt és mtsai. majd 7-10 napig adagolták az agonistákat normál testsúlyú egereknek, ami súlycsökkenést eredményezett (túl a kontroll injekcióknál tapasztaltakon), főleg a zsírtömeg csökkenése miatt. Ezt a fogyást valószínűleg a megnövekedett bazális oxigénfogyasztás okozta; az egerek nem mutattak sem aktivitásnövekedést (ami 15% -kal csökkent), sem pedig az élelmiszer-bevitel csökkenését (ami éjszaka 10% -kal nőtt).

Ezután Solt és mtsai. megvizsgálta a molekuláris óra és metabolikus gének expresszióját külön-külön az izom, a máj és a fehér zsírszövetben szintetikus REV-ERB-α és REV-ERB-β agonisták egyszeri injekciói után. Különbségeket tapasztaltak ezen agonisták hatásában a suprachiasmaticus mag és a periféria molekuláris óráira, amely megállapítás belső diszinkroniára utal. Megfigyelték a májban a lipogén gének expressziójának csökkenését, valamint a glükóz és zsírsavak oxidációjáért és a zsírsavak izomszövetben történő szállításáért felelős enzimek emelkedett szintjét. A fehér zsírszövetben a lipidtárolásban részt vevő gének expressziója viszonylag gyenge volt. Ezek az eredmények összhangban vannak a lipogenezis és a máj koleszterin- és epesav-szintézisének elnyomásával, a vázizomzat fokozott lipid- és glükóz-oxidációjával, valamint a trigliceridszintézis és a fehér zsírszövetben történő tárolás csökkenésével.

1.ábra.

kontrollja
1. ábra Cirkadián jelzés a testen.

A központi cirkadián pacemaker a hipotalamusz suprachiasmaticus magjában (SCN) található. A cirkadián molekuláris óra (CMC) a test összes sejtjében létezik, és egy pozitív végtagból áll (amelyet a CLOCK – BMAL1 heterodimer irányít) és egy negatív végtagból (a PER – CRY heterodimer irányítja). A REV-ERB nukleáris receptor modulálja. Az SCN sejtjei kölcsönhatások hálózatát képezik, megváltozott ioncsatorna aktivitást és végül cirkadián ritmusú idegi kimenetet eredményezve. Ez a cirkadián idegi kimenet közvetlenül vagy közvetetten (például közvetítő endokrin jelek révén) hat a perifériás szervek tevékenységeinek szinkronizálására. A perifériás sejtek azonban tartalmazzák a CMC-t is. Solt és mtsai. 4 nemrégiben azt találta, hogy a szintetikus REV-ERB agonisták (SR9009 és SR9011) befolyásolhatják az SCN és a perifériás helyek óraműködését, és fogyást okozhatnak elhízott egerekben.

Ezekre a lenyűgöző megállapításokra építve a szerzők adtak egy rövid ellenállást: az agonisták elhízott egerekbe történő beinjekciózása 12 napos időszak alatt súlycsökkenést eredményezett (60% -kal meghaladja a kontroll injekcióknál tapasztaltat), zsírtömeg-vesztést és javult az általános metabolikus profil, beleértve a trigliceridek, az összkoleszterin, a nem észterezett zsírsavak, a glükóz és az inzulin alacsonyabb plazmaszintjét (1. ábra). (80% -kal csökkent a leptin, feltehetően a zsírtömeg csökkenése miatt.) A kutatók továbbá megfigyelték, hogy a szintetikus REV-ERB agonisták injekciója sovány egerekben is csökkentette a triglicerideket és az összkoleszterint.

Ideje több munkának