A trimetilamin-N-oxid, mint egy hipotetikus kapcsolat a bél mikrobiota és a rák kapcsolatához - hol vagyunk és merre tartunk?

Absztrakt

Korábbi epidemiológiai vizsgálatok bizonyítékot szolgáltattak a mikrobiális diszbiózis és a rák, különösen a vastagbélrák (CRC) közötti kapcsolatra, ennek a kapcsolatnak a molekuláris alapja azonban még mindig megfoghatatlan. Nemrégiben kimutatták az összefüggést a trimetilamin-N-oxid (TMAO), a trimetilamin oxidált formája (TMA) plazmakoncentrációi és a különböző rákos megbetegedések között. A felfedezés potenciálisan alternatív magyarázatot adhat a fent említett kapcsolatra, mivel a TMA termelést a bélbaktériumoknak tulajdonítják. A jelenlegi bizonyítékok szerint a gyulladás potenciális molekuláris mechanizmus lehet a TMAO és a rák közötti kapcsolat magyarázatára, bár más mechanizmusok is szerepet játszhatnak, mint például az oxidatív stressz, a DNS károsodása és a fehérje hajtogatásának megzavarása. Ez a mini-áttekintő cikk először áttekintést nyújt a TMAO és bizonyos ráktípusok közötti kapcsolat jelenlegi bizonyítékairól, valamint azok lehetséges mechanizmusairól, amelyek magyarázatot adhatnak társulásukra. Ezt követően a bél mikrobiota, a TMAO és a rák közötti kapcsolat további kutatásának iránya javasolt.

Bevezetés

Az elmúlt évtizedekben a rák az egyik legelterjedtebb nem fertőző betegség lett világszerte, 2012-ben világszerte több mint 14 millió embernél alakult ki rák 1. Az elmúlt évek során felmerülő vizsgálatok szerint a mikrobiális dysbiosis, a bél mikrobiota összetételének kórokozó változása, az egyik lehetséges tényező, amely bizonyos rákos megbetegedések, különösen a vastagbélrák (CRC) fokozott kockázatával jár együtt 2. Valójában számos tanulmány számolt be arról, hogy CRC-s betegeknél és állatmodellekben megváltozott bizonyos baktérium nemzetségek vagy fajok bélbősége 3. További lehetséges mechanizmusokat javasoltak arra vonatkozóan, hogy a mikrobiális dysbiosis hogyan vezethet karcinogenezishez. Ezek a mechanizmusok magukban foglalják a bélgyulladást és a 4, 5 bélsejtek genotoxin által kiváltott DNS-károsodását. Hullar et al. 7 részletesebb leírást adott arról, hogy a bél mikrobiota hogyan kapcsolódik a különböző ráktípusokhoz, és hogy egyes baktériumfajok miként vezethetnek rák kialakulásához. .

A fent említett lehetséges mechanizmusokon kívül, hogy a bél mikrobiota hogyan kapcsolódik a rákhoz, néhány újabb kutatás azt sugallja, hogy a trimetilamin-N-oxid (TMAO), a trimetilamin oxidált metabolitja (TMA), esetleg potenciális jelölt is lehet, amely link ehhez a kapcsolathoz. Ebben a mini-áttekintésben először azt írjuk le, hogy a bélbaktériumok miként termelik a TMAO-t, valamint azokat az adatokat, amelyek feltárják a TMAO és a megnövekedett rákkockázatok közötti összefüggést, kiemelve az ezen társulás további kutatásainak előnyeit. Ezután megvitatjuk a lehetséges további munkákat, amelyek bizonyítékot szolgáltatnának és megkönnyítenék megértésünket ezzel az egyesülettel kapcsolatban. Ez a cikk ezért arra szolgál, hogy lehetőséget teremtsen e kapcsolat további feltárására, amely további betekintést nyújtana abba, hogy az étrend és a bél mikrobiota hogyan kapcsolódik a rák kockázatához.

TMAO: A Forrás

Az emberekben a TMAO-generáció két lépésből álló szekvenciális mechanizmust foglal magában az olyan prekurzor molekulákból, mint a kolin és az L-karnitin a TMA-n keresztül. Ezeket a prekurzor molekulákat, amelyekről kimutatták, hogy bőségesen vannak jelen a vörös húsban, a tojásban, a tejben és bizonyos haltermékekben, beleértve a 8, 9 lazacot, először a bél mikrobiomjában egyes TMA-t termelő baktériumok alakítják TMA-val. Ezt követően a TMA a bélfalon keresztül felszívódik és a májba szállul, ahol oxigénnel metabolizálódik TMAO-val, ezt a folyamatot a flavintartalmú monooxigenáz 3 (FMO3) katalizálja 10. .

Megjegyzendő azonban, hogy a TMAO-szint változásai nem csak a bélbaktériumok hatásától függenek, hanem hozzájárulhatnak az étrendi bevitelhez is. Korábbi tanulmányok valóban azt mutatták, hogy az emberi alanyok bevitt halak jelentősen megnövelik a keringés TMAO-szintjét 17, 18, és pozitív összefüggést figyeltek meg a halfogyasztás és az emberek plazma TMAO-szintje között 19. Amint azt Landfald és mtsai. A 20. ábra szerint a szabad TMAO nagy mennyiségben van jelen különféle tenger gyümölcseiben, beleértve a halakat is, és valószínű, hogy a keringés TMAO-szintjének ilyen megfigyelt növekedése a hal bevitele után a halakban jelenlévő szabad TMAO bevitelének tulajdonítható. Mindazonáltal a halfogyasztás és a TMAO szint közötti összefüggéssel kapcsolatos jelenlegi megállapítások következetlenek a vizsgálatok között, mivel az egyik tanulmány a két fent említett paraméter közötti kapcsolat hiányáról számolt be 21. Összességében a TMAO szint növekedése két forrásnak tulajdonítható: 1) a prekurzor molekulákból származó TMA termelés a bélbaktériumok hatására és az azt követő májban történő oxidációval; és 2) a TMAO-ban gazdag ételek étrendi bevitele, bár további vizsgálatokra van szükség annak megerősítésére, hogy ez utóbbi hozzájárul a TMAO-szint növekedéséhez.

Potenciális kapcsolat a TMAO és a rák között: A bizonyítékok

A CRC mellett a közzétett adatok arra is utalnak, hogy a TMAO összefüggésbe hozható más rákos megbetegedések fokozott kockázatával. A prosztatarákos betegek és az egészséges kontrollok metabolomprofil elemzése egy nemrégiben végzett finn kohorszvizsgálat során pozitív összefüggést mutatott ki a plazma TMAO megnövekedett szintjének és az agresszív prosztatarák kockázatának 26. Ezt az összefüggést támasztotta alá egy korábbi megállapítás, miszerint a megnövekedett kolinbevitel, amely később a TMA és a TMAO termelésének növekedéséhez vezet, a halálos prosztatarák megnövekedett kockázatával is összefüggésben van 27. Ezenkívül a proton magmágneses rezonancia (NMR) spektroszkópiai adatok azt mutatták, hogy az orális laphámsejtes betegeknél magasabb a szérum TMAO szint az egészséges kontrollokhoz képest 28. Ezek a tanulmányok tehát arra utalnak, hogy a bél mikrobiota által termelt TMA és az azt követő plazma TMAO szint növekedése nemcsak a CRC, hanem más ráktípusok, például a prosztatarák és a szájüregi daganatok kockázatát is módosíthatja.

Mindazonáltal valóban lehet vitatkozni a TMAO és a rák közötti pozitív kapcsolat ellen azzal a bizonyítékkal, hogy a megnövekedett halbevitel, amelyről egy metaanalízis szerint csökkentették a rák kockázatát, növelné a keringés TMAO szintjét 17, 18. A szabad TMAO megnövekedett mennyisége ellenére azonban a halfogyasztás összefügg bizonyos egészséget elősegítő vegyületek bevitelével, amelyekről kiderül, hogy potenciálisan védenek a rák ellen. Például a halakban található halolaj rengeteg omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavat tartalmaz, mint például a dokozahexaénsav és az eikozapentaénsav, és ezekről korábban kimutatták, hogy a CRC kemo-megelőző hatását mutatják olyan mechanizmusok révén, mint például a pro- rákos gének, beleértve a gyulladásgátló citokineket 30. Lehetséges, hogy a halolaj-bevitel rák kemo-megelőző hatása felülmúlja a megnövekedett TMAO-szintek káros hatását a rák kialakulásának elősegítésében, aminek következtében a megnövekedett halfogyasztás védelmet nyújt a rák ellen annak ellenére, hogy elősegíti a keringési TMAO-szintet. Nevezetesen azonban további vizsgálatokra lehet szükség ezen hipotézis megerősítéséhez.

Potenciális kapcsolat a TMAO és a rák között: lehetséges mechanizmusok

A fent leírt megfigyelési asszociációs vizsgálatok révén egyre több bizonyíték utal arra, hogy a TMAO szintjei és a rák kockázata között potenciális összefüggés áll fenn.

Az oxidatív stressz szintén a TMAO-t és a rákot összekapcsoló tényezők egyike lehet. Korábban azt javasolták, hogy az oxidatív stressz hozzájáruljon a rák kialakulásához a gyulladás aktiválása révén, 63, 64. Nemrégiben tanulmányok kimutatták, hogy a TMAO szerepet játszhat az oxidatív stresszben. Kimutatták, hogy a keringő TMAO megnövekedett szintje szuperoxid termelést indukál, ez egy reaktív oxigénfaj (ROS), amely az oxidatív stresszhez kapcsolódik 65. In vitro vizsgálatban kimutatták, hogy a TMAO stimulálja a ROS termelését a 43 sejtekben. Ennek ellenére további vizsgálatokra van szükség a TMAO, az oxidatív stressz és a rák közötti kapcsolat megerősítéséhez.

Ezenkívül más tanulmányok is bizonyítékokkal szolgáltak, amelyek segítenek felvetni a lehetséges molekuláris mechanizmusokat abban, hogy a TMAO hogyan kapcsolódhat a rákhoz. Például a TMAO-t javasolták bekapcsolni olyan molekuláris utakba, amelyek N-nitrozo-vegyületek 66 előállításához vezetnek, amelyekről ismert volt, hogy DNS-károsodást okoznak, amely esemény hozzájárulhat a karcinogenezishez 67. Ez arra utal, hogy a DNS-károsodás potenciálisan részt vehet a TMAO által előidézett karcinogenezisben. Ezenkívül a TMAO az alfa-kazein 68 funkciójának elvesztéséhez vezethet, amely chaperon fehérje korábban tumorszupresszorként működött, amely segít megelőzni az emlőrákot 69, ami azt jelenti, hogy a fehérje hajtogatásának zavart minőségellenőrzése is szerepet játszhat a TMAO-ban. - hozzájárult karcinogenezis.

Összességében a gyulladás ígéretes jelöltnek tűnik, amely kapcsolatot teremthet a TMAO és a karcinogenezis között. Más potenciális mechanizmusok, köztük az oxidatív stressz, szintén szerepet játszhatnak annak ellenére, hogy asszociációval és molekuláris vizsgálatokkal további validálás szükséges.

TMAO és rák: Az ok vagy a következmény?

Az ilyen ellentétes eredmények fényében érdekes, hogy megállapítsák a TMAO szerepét a karcinogenezisben. Meg kell vizsgálni annak lehetséges hozzájárulását a tumor kialakulásához és progressziójához. Ez elősegítené annak megállapítását, hogy a TMAO molekuláris célpontként szolgálhat-e a rák megelőzésére szánt étrendi beavatkozások során, ezáltal további utakat nyitva a hatékony rákmegelőzés elérésére irányuló stratégiák kutatásához.

Potenciális kapcsolat a TMAO és a rák között: Mit kell még tudnunk?

Mivel a legutóbbi tanulmányok bizonyítékokat mutatnak be a TMAO és a rák közötti lehetséges kapcsolatról, nagyon érdekes lenne, hogy ezt a kapcsolatot tovább vizsgálják, ami segít megállapítani, hogy a TMAO okozati szerepet játszik-e a rákban. Mivel a TMA/TMAO termelés elsősorban a bélbaktériumoktól függ, egy ilyen vizsgálat lehetővé tenné számunkra, hogy új kutatási lehetőségeket fedezhessünk fel és potenciálisan generálhassunk a bél mikrobiota és a rák közötti kapcsolatra, és jobban megértsük azt. Ez hasznos lehet a rák megelőzésében vagy kezelésében alternatív terápiás stratégiák kidolgozásához hasznos nyomok nyújtásában, a bél mikrobiota manipulálásával. Ebben a részben a szerzők meghatározták azokat a kutatási területeket, amelyek hasznosak lehetnek a bél mikrobiota, a TMAO és a rák közötti kapcsolat további megvilágításához.

A TMAO-val összefüggő karcinogenezis molekuláris mechanizmusainak további feltárása

Összekapcsolhatók-e a bél mikrobiota összetételében az étrend okozta változások a rák kockázatával a TMA/TMAO termelés modulálásával?

Kapcsolódhat-e a TMAO más rákos megbetegedésekhez is?

Míg a korábbi vizsgálatok bizonyítják a TMAO és a vastagbél- és prosztatarák közötti potenciális összefüggést, érdekes lenne megvizsgálni, hogy a TMAO összefügg-e más ráktípusok magasabb kockázatával is. Korábbi tanulmányok azt mutatták, hogy a mikrobiom összetételének változásai nemcsak a CRC, hanem a mell 83 és a gyomorrák 84 megnövekedett kockázatával is összefüggésbe hozhatók. Valójában ezt a két rákfajtát feltételezték, hogy Xu és mtsai 25 a TMAO-val kapcsolatos betegségek közé tartoznak, bár az ezt a megállapítást alátámasztó epidemiológiai adatok hiányoznak. Mindazonáltal ezek a megállapítások arra utalnak, hogy a TMAO mind az emlő, mind a gyomorrákhoz társulhat. Ezért további metabolomikus profilvizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy van-e összefüggés a TMAO-szintek és ezeknek a rákoknak a kockázata között. Az ilyen vizsgálatok további bizonyítékokat szolgáltatnának a TMAO és a karcinogenezis közötti potenciális kapcsolatról, és további utakat nyitnának meg ennek a kapcsolatnak a molekuláris vonatkozásaival kapcsolatos kutatások számára.