A túlsúly és az elhízás előrejelzője a korai autoszomális domináns policisztás vesebetegség progressziójának

Vizuális áttekintés

Absztrakt

Az elhízás a CKD kialakulásának és progressziójának megállapított kockázati tényezője. 6–9 Meglepő módon azonban még soha nem értékelték a túlsúly és az elhízás összefüggését a progresszióval az ADPKD-ben szenvedő betegeknél. Az ADPKD egérmodelljein végzett vizsgálatok azt sugallták, hogy az ADPKD a hibás glükóz-anyagcsere és metabolikus újraprogramozás állapota. 10,11 Ezenkívül az enyhe vagy közepes mértékű táplálék-korlátozás lassítja a betegség progresszióját az ADPKD több egérmodelljében, 12,13 arra utal, hogy az energiaállapot változásai mély hatással lehetnek az ADPKD progressziójára.

A policisztás vesebetegség (HALT) A stádiumú progressziójának tanulmánya egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt nem cukorbetegeknél, korai stádiumú ADPKD-ben, és az egyik legnagyobb vizsgálat, amelyet valaha ADPKD-s betegeknél végeztek. 14 A túlsúly és az elhízás ADPKD progresszióval való összefüggésének értékelése érdekében megvizsgáltuk a kiindulási BMI kategóriák longitudinális összefüggését az A vizsgálat elsődleges kimenetelével (a teljes vesetérfogat százalékos változása [TKV]). Feltételeztük, hogy a túlsúlyos vagy elhízott kategóriába sorolás függetlenül kapcsolódik a korai stádiumú ADPKD nagyobb mértékű progressziójához, amit a TKV nagyobb éves változása jelez. Azt is értékeltük, hogy a túlsúly és az elhízás összefüggött-e az eGFR csökkenésével.

Eredmények

A résztvevők jellemzői az alapvonalon

Négyszáz negyvenegy korai ADPKD-s résztvevő vett részt a HALT A 14-es vizsgálatában, és részt vett a túlsúly és az elhízás TKV változással való összefüggésének elemzésében. Ezen résztvevők között az átlagos ± SD életkor 37 ± 8 év volt, 93,9% (n = 426) fehér volt, a TKV átlagos ± SD éves százalékos változása 7,4% ± 5,1% volt. A résztvevőket a kiindulási BMI (a vese és a máj súlyának hozzájárulását eltávolító korrigált súly alapján számítva) normál testsúly (18,5–24,9 kg/m 2), túlsúlyos (25,0–29,9 kg/m 2) vagy elhízott ( ≥ 30 kg/m 2). A medián BMI a kiinduláskor 26,3 ± 4,9 kg/m 2 volt. A medián (interkvartilis tartomány) kiindulási TKV 1040 (808, 1552) ml volt. A magasabb BMI-vel rendelkező egyének nagyobb valószínűséggel voltak férfiak, magasabb volt a szisztolés BP (SBP) és az éhomi szérum glükózuk, és nagyobb volt a májtérfogatuk a kiinduláskor (1. táblázat).

A HALT A vizsgálatból származó résztvevők kiindulási jellemzői BMI kategória szerint

A túlsúly és az elhízás kapcsolata és a TKV változása

A TKV éves százalékos változása nagyobb a BMI kategória növekedésével. A TKV éves százalékos változása normál súlyú, túlsúlyos és elhízott besorolás szerint. * P Tekintse meg ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

BMI kategóriák asszociációi (β-becslések [95% konfidenciaintervallum]) a TKV éves százalékos változásával

Mivel a lineáris regressziós modellben a BMI × nem szignifikáns interakciós ideje az éves TKV százalékos változás eredménye (P interakció értéke = 0,03) és a kiindulási HALT vizsgálat korábbi elemzése, a nemek szerinti hatásmódosítást mutattak, 15 további elemzés nemenként osztva végezzük. A végleges kiigazított modellekben a BMI mint a változó változó és a TKV éves százalékos változása közötti összefüggés szignifikáns volt mind a férfiak, mind a nők körében, de mennyiségileg nagyobb volt a férfiaknál (férfiak: β = 1,71; 0,92-2,50; nők: β = 0,87; 0,34–1,39, a BMI 5 egységnyi növekedésére).

Ezután a TKV éves százalékos változásának három kategóriáját vettük figyelembe az egyes résztvevők kezdeti és végső TKV-méréseinek felhasználásával (Tekintse meg ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

A BMI kategóriák társulásai (OR [95% konfidenciaintervallum]) a TKV éves százalékos változásának kategóriáival

Szenzitivitás-elemzésként klinikailag értelmes> 1500 ml végső TKV végpontot is figyelembe vettünk. A teljesen beállított modellben az> 1500 ml-es végpont elérésének esélye szignifikánsan nagyobb volt a túlsúlyos (OR, 3,33; 1,12–9,97) és az elhízott (OR, 3,52; 1,06–11,69) arányban a normál súlycsoporthoz viszonyítva. A BMI minden 5 egységnyi növekedése esetén a végső TKV> 1500 ml elérésének esélye 1,89 (1,41–4,04) volt a teljesen beállított modellben.

Végül, egy érzékenységi elemzésben, amely lineáris vegyes modelles megközelítést használt, amely magában foglalja az összes rendelkezésre álló időpontot, ahol a TKV-t mértük, a teljesen korrigált modellben szignifikáns BMI × idő kölcsönhatás volt megfigyelhető (P 2 évente. A teljesen beállított lineáris regressziós modellben, amely az összes rendelkezésre álló mérések> 4 hónap (a rövid távú hemodinamikai hatások kiküszöbölésére), az elhízás az eGFR nagyobb csökkenésével járt együtt a normál súlycsoporthoz képest (4. táblázat). Az eredmények hasonlóak voltak, ha a BMI-t folyamatos változónak tekintették (4. modell: β = −0,03; −0,05 - 0,00, a BMI 5 egységnyi növekedésére).

BMI kategóriák asszociációi (β [95% konfidenciaintervallum]) eGFR meredekséggel

A 4. hónap utáni összes rendelkezésre álló időpontot magában foglaló, lineáris vegyes modelles megközelítést alkalmazó érzékenységi elemzés során, ahol az eGFR-t mértük, a teljesen korrigált modellben szignifikáns BMI × idő kölcsönhatás volt megfigyelhető (P = 0,03), összhangban az eGFR meredekségének eredményeivel elemzés. A BMI minden 5 egységnyi növekedése esetén az eGFR -0,01 (-0,96, 0,93) ml/perc/1,73 m 2 -re csökkent a 24. hónapban, -1,60 (-3,02, -0,19) ml/perc/1,73 m 2 -re a 48. hónapban és −1,71 (−3,17, −0,24) ml/perc per 1,73 m 2 a 60. hónapban.

Vita

Először bizonyítottuk, hogy a túlsúly és különösen az elhízás szorosan összefügg a korai stádiumú ADPKD progressziójának sebességével, amelyet a TKV és az eGFR meredekségének éves százalékos változásával mérnek. A HALT A vizsgálatban a korai stádiumban lévő betegeknél a normál testsúlyú egyénekhez képest az elhízáshoz közel négyszer nagyobb korrigált esély társult az előrehaladáshoz, ha a TKV éves változási üteme ≥7% volt, szemben az 50% -kal nagyobb, mint a normál testsúlyú egyéneknél . Ezeket a megállapításokat nem lehet figyelembe venni a kiindulási vese- és májméret alapján, mert a BMI-t azután számolták ki, hogy ezekből a szervekből eltávolították a súly hozzájárulását. Ezenkívül a kiindulási TKV és a máj térfogata minden végleges kiigazított modellbe beletartozott. Az érzékenységi elemzések során a túlsúly és az elhízás is társult egy klinikailag értelmes végső TKV> 1500 ml eléréséhez, amely térfogatnál megnő az eGFR későbbi csökkenésének kockázata. 16 Fontos, hogy az elhízás az eGFR nagyobb csökkenésével is társult a normál súlycsoporthoz képest.

A HALT-ból származó alapadatok korábbi keresztmetszeti elemzésében a testfelület, de nem a BMI függetlenül társult a kiindulási magassággal korrigált TKV-vel és eGFR-rel. 15 Úgy gondolták, hogy a testfelület olyan genetikai és környezeti tényezőket tükröz, amelyek mind a születési súlyt, mind a posztnatális növekedési sebességet befolyásolják, a testmérettel összefüggő, de attól eltérő módon. Csak a kiigazítatlan elemzések során a BMI szignifikánsan társult a magassággal beállított TKV-vel és eGFR-rel férfiaknál, de nőknél nem. Hasonlóképpen, a jelenlegi elemzésben a BMI összefüggése a TKV éves százalékos változásával kissé erősebb volt a férfiaknál, mint a nőknél. Nevezetesen ezek az asszociációk szignifikánsak voltak a potenciális zavarókkal történő kiigazítás után, ellentétben a kiindulási HALT A-tanulmány adatainak elemzésével. Nem szokatlan, hogy a hosszanti adatok eltérnek a keresztmetszeti adatoktól, mert ez utóbbi csak egyetlen idõpontot vesz figyelembe. A jelenlegi eredmények arra utalnak, hogy a túlsúly és az elhízás valóban fontos tényezők lehetnek az ADPKD progressziójának sebességében.

Biológiailag elfogadható, hogy az ADPKD-ben és az elhízásban egyaránt előfordulhatnak közös utak. Az elhízás növelheti a rapamicin (mTOR) aktivitásának mechanisztikus célpontját a PI3K/Akt által történő aktiválás és az AMP-aktivált protein-kináz (AMPK) aktivitás csökkentése révén. 17–19 A túl táplálkozás és az elhízás aktiválja az mTOR 1 komplexet és annak downstream target S6 kinázát (S6K) a megnövekedett sejtes aminosav-, glükóz- és ATP-koncentrációk révén, 20 míg a kalória-korlátozás alacsony glükóz, magas AMP/ATP arányok és csökkent aminosavak. 21,22 Az mTOR/S6K túlaktiválása szintén központi szerepet játszik az ADPKD progressziójában, fontos szerepet játszik a cisztás epithelium hiperproliferációjának közvetítésében. 23,24 Ezenkívül az AMPK negatívan szabályozza mind a cisztás fibrózis transzmembrán vezetőképesség-szabályozót (CFTR), amely elősegíti a ciszta folyadék szekrécióját, mind az 25, 26, valamint az mTOR jelátvitelt. A metforminról, az AMPK farmakológiai aktivátoráról kimutatták, hogy lassítja a ciszta növekedését in vitro és ex vivo a cystogenezis modelljeiben az mTOR útvonal és a CFTR gátlásán keresztül. 29.

Felvetődött, hogy az elhízás a pozitív energiaegyensúly megteremtése során növelheti a rák kockázatát, részben az AMPK gátlása, valamint az mTOR és a downstream proliferációs utak aktiválása miatt. Ezenkívül az mTOR inhibitorok kimutatták, hogy blokkolják az elhízás tumor-elősegítő hatásait egérmodellekben. 18,30,31 A gyulladás és az oxidatív stressz szintén fokozódik az elhízásban, ami emellett elősegítheti a tumorgenezist. 20,32 Mivel az ADPKD-t számos olyan jellemző jellemzi, amelyek összhangban vannak a rák jellemzőivel, 33 csábító arra gondolni, hogy az elhízás hozzájárulhat a cystogenezishez. Ennek a hipotézisnek megfelelően a közelmúltban kimutatták, hogy az enyhe-közepes mértékű táplálékkorlátozás lassítja a progressziót az ADPKD több egérmodelljében, elnyomott mTOR-jelátvitel és AMPK-aktiváció mellett. 12,13

Az elhízás jól megalapozott független kockázati tényező a CKD, 6,34,35 ESRD, 7,8 és az eGFR csökkenésének az általános populációban. 36 Prevalens CKD-ben szenvedő egyéneknél az elhízás az eGFR csökkenésével jár együtt mintegy 8,37-ben, más vizsgálatokban azonban nem. 38–40 Az elhízás és a vesefunkció csökkenésének összefüggését egy ADPKD kohorszban korábban nem értékelték. Független összefüggést találtunk az elhízott, de nem túlsúlyos besorolás és az eGFR csökkenése között a korai stádiumú ADPKD-ben. Ez a megállapítás azért figyelemre méltó, mert a Polycystás vesebetegség radiológiai képalkotási tanulmányainak konzorciumában, a korai stádiumú ADPKD megfigyelési tanulmányában az eGFR csökkenése 3 éves periódusban csak azoknál a személyeknél volt szignifikáns, akiknek a kiindulási TKV> 1500 ml volt. Ezenkívül a HALT A vizsgálatban az alacsony BP csoportban a TKV éves szintje szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a standard BP csoportban, az eGFR változásának mértékében nem volt különbség, 14 kiemelve, hogy a HALT A vizsgálat résztvevői valóban korai stádiumban voltak lassan előrehaladó betegség. Tehát az elhízott korai stádiumú ADPKD-s betegeknél az eGFR csökkenésének nagyobb aránya klinikailag szignifikáns.

Ennek a tanulmánynak számos korlátja van. Csak a túlsúly és az elhízás összefüggését tudjuk bizonyítani az ADPKD progressziójával, nem pedig az okozati összefüggéssel, és maradvány zavaró lehet. Bár a BMI-t általában használják a túlsúly és az elhízás osztályozására, nem képes megkülönböztetni a zsír- és az izomtömeget. Ezenkívül a statisztikai modellekben csak az alap BMI-t és a kovariánsokat használták. A tanulmány fő erőssége, hogy kimutattuk a túlsúly és az elhízás szoros összefüggését az ADPKD progressziójával, ami újszerű és klinikailag releváns eredmény. Eredményeink a különböző statisztikai megközelítések során konzisztensek voltak, és figyelembe vették a kiindulási vese- és májtömeg esetleges hozzájárulását a BMI osztályozásához. Végül a progressziót hosszirányban értékelték körülbelül 5 éves követéssel, és a kovariátumokat jól jellemezték egy klinikai vizsgálat hátterében.

Ezek az eredmények érdekes és klinikailag releváns kérdést vetnek fel arról, hogy a súlycsökkenés hatékony stratégia lehet-e az ADPKD-s betegek progressziójának lassítására. A túlsúly és az elhízás prevalenciája a HALT-vizsgálatban meghaladta a résztvevők felét, így a hatékony beavatkozás nagyszámú személyt érinthet. Figyelembe véve a fogyás betartásának jól ismert nehézségeit és az ADPKD egész életen át tartó jellegét, újszerű megközelítés lehet a túlsúly és az elhízás kialakulásának megelőzése az élet korai szakaszában. A jövőbeni kutatásoknak ki kell értékelniük a túlsúly és az elhízás összefüggését az ADPKD progressziójával más kohorszokban, beleértve a késői stádiumú betegeket is, és hogy a súlycsökkenés vagy a súlygyarapodás megelőzése lelassíthatja-e a betegség progresszióját.

Tömör módszerek

Dizájnt tanulni

A HALT PKD A vizsgálatának tervét korábban részletesen leírtuk. 14,15,41 Röviden: a vizsgálat prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálat volt. A jogosult résztvevőket 2006 februárja és 2009 júniusa között hét klinikai helyszínen vették fel. Valamennyi résztvevő írásos tájékozott beleegyezést nyújtott be, és a tanulmány betartotta a Helsinki Nyilatkozatot. Az A vizsgálat 2 × 2 faktoriális kialakítást alkalmazott, és értékelte az (1) többszintű renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer blokkolásának hatását angiotenzin-konvertáló enzim gátlóval (ACEi) + angiotenzin receptor blokkolóval (ARB) az ACEi + placebóval összehasonlítva, és (2) alacsony (95–110/60–75 Hgmm) összehasonlítva a normál (120–130/70–80 Hgmm) BP szabályozással.

Valamennyi résztvevőnek ismert volt az ADPKD és a magas vérnyomás vagy a magas normális BP diagnózisa. Minden résztvevő mentes volt a cukorbetegségtől. A HALT A vizsgálat résztvevői 15–49 évesek voltak, az eGFR értéke> 60 ml/perc/1,73 m 2, a diéta négyváltozós módosítása a vesebetegség egyenletben. A HALT A vizsgálat elsődleges eredménye a TKV százalékos változása volt, amelyet mágneses rezonancia képalkotással értékeltek. A TKV-t a kiinduláskor, 24., 48. és 60. hónapban értékelték.

Az A vizsgálatban randomizált 558 résztvevő közül 487-nél legalább két TKV-mérést végeztek. Az egyikből hiányoztak a BMI-adatok, 14-et kizártak a BMI alsúlyúnak való besorolása miatt (lásd alább), további 31-ben pedig hiányoztak a kovariánsok (lásd alább), így 441 résztvevő maradt a jelenlegi elemzéshez. Huszonnégy hónapos adatokat használtunk kiindulási alapként n = 2 résztvevő számára, akiknél hiányoztak a kiindulási TKV adatok. A HALT A vizsgálat 558 résztvevője közül 529-nél legalább két eGFR-mérést végeztek, 14-et kizártak a BMI alsúlyúnak minősítése miatt, és további 67 hiányzott a kovariát vagy a TKV/máj térfogata a korrigált BMI kiszámításához, így 448 résztvevők az eGFR változásának elemzésére.

Tanulmányi változók

A korrigált testtömeg kiszámítása a vese és a máj tömegének kivonásával történt, feltételezve, hogy a szövet sűrűsége megegyezik a víz (1 g/cm 3) sűrűségével, 42 ezzel eltávolítva a vese és a máj nagyságát a BMI osztályozáshoz. A BMI-t ezután kiszámították a kiindulási alapon beállított testtömeg kilogrammokban elosztva az alapvonal magasságával, négyzetméterben kifejezve (a klinikai kutatóintézeteken mértek), és kerekítve a legközelebbi tizedre. A résztvevőket a BMI alapján normál súly (18,5–24,9 kg/m 2), túlsúlyos (25,0–29,9 kg/m 2) vagy elhízott (≥30 kg/m 2) kategóriába sorolták a National Heart, Lung és Vérintézet kritériumai. Tizennégy résztvevőnek korrigált BMI 2-je (vagyis alsúlya) volt, ezért kizárták őket az elemzésekből, mert az alsúlyú egyének fiziológiailag eltérhetnek a normál testsúlyúaktól. A mágneses rezonancia képalkotást minden vizsgálati helyszínen elvégeztük a HALT PKD Képalkotó Albizottság által kidolgozott protokoll segítségével a TKV (valamint a teljes májtérfogat) meghatározásához. 15,41 A felvételt követően a képeket helyben felülvizsgálták és elektronikus úton továbbították a Pittsburghi Egyetem Képelemző Központjába elemzés céljából.

Az alapszintet és a nyomon követési eGFR-t a krónikus vesebetegség epidemiológiai együttműködés (CKD-EPI) egyenletének felhasználásával számoltuk. Két vérmintát vettünk legalább 1 órás különbséggel és elküldtük a központi laboratóriumba (Cleveland Clinic Foundation Reference Laboratory) a szérum kreatinin mérésére. 41 Konzisztencia (10 Hgmm különbség. Az utolsó két leolvasást átlagolták és jelentették. 41 A vizelet albumin kiválasztását a 24 órás vizeletgyűjtések alapján határozták meg. 41 A glükózszintet éhomi szérummintákban mértük a szűrés során, standard módszertan alapján. A mutációanalízist korábban elvégeztük, a mutációs osztályokat PKD1 csonkoló mutációk, PKD1 nem csonkoló mutációk, PKD2 mutációk kategóriába soroltuk, és mutációt nem észleltünk.

Statisztikai elemzések

A túlsúly és az elhízás összefüggését a TKV változásával lineáris regressziós és multinomiális logisztikus regressziós modellekkel értékeltük. A résztvevőket a BMI szerint a fentiek szerint három kategóriába sorolták (normál testsúly, túlsúly és elhízott), a normál súlykategória szolgál referenciacsoportként minden elemzés során. A lineáris regressziós modellekben a függő változó a TKV éves százalékos változása volt, az első és az utolsó rendelkezésre álló mérés alapján számítva. A HALT A. tanulmány 15 alapszintű asszociációinak elemzése alapján a BMI és a nem közötti statisztikai kölcsönhatást teszteltük a TKV éves százalékos változásának előrejelzőjeként. Rétegzett elemzéseket végeztünk egy szignifikáns interakciós kifejezés alapján (P 1500 ml, mint klinikailag értelmes végpont. 16) Ugyanezek a kovariátok kerültek beépítésre ezekbe a modellekbe, amint azt korábban leírtuk.

Lineáris regressziós modelleket is alkalmaztunk a BMI kategóriák és az eGFR meredekség összefüggésének értékelésére, amelyet úgy kaptunk, hogy egy lineáris regressziós modellt illesztettünk az összes résztvevő eGFR mérésére egy> 4 hónaposnál idősebb (azaz hosszú távú 14. fázis) résztvevő összes résztvevőjéhez. A kiindulási modellt nem módosították, majd többváltozósan módosított modelleket hajtottak végre az életkor, a nem, a faj/etnikai hovatartozás és a randomizációs csoport (1. modell), az 1. modell és az SBP (2. modell), valamint a 2. modell plusz eGFR (CKD-EPI) és vizelet albumin kiválasztása (3. modell). Mutációs osztályt adtak a 3. modellhez (4. modell) azok számára, akik rendelkeznek a rendelkezésre álló információkkal (n = 437). Az eGFR éves változását az utolsó és az 5. havi eGFR értékek felhasználásával számoltuk ki. A BMI/BMI kategória és a nem, illetve a randomizációs csoport között nem volt szignifikáns interakciós kifejezés, ezért nem végeztek rétegzett elemzéseket.

Végül érzékenységi elemzésekként lineáris vegyes modellanalízist végeztünk, amely az összes rendelkezésre álló mérést magában foglalta (kivéve a 90. hónapot és a 96. eGFR-t, amely a kis mérésszám miatt modellhibát okozott), a BMI-vel, mint folyamatos prediktor változóval és (1 ) A TKV és (2) eGFR folyamatos végpontként. Az eredmények hasonlóak voltak, amikor a változó TKV-t log-transzformáltuk. Ugyanazokat a kovariátokat használtuk, mint fent.

Minden elemzésben a kiindulási jellemzőket BMI kategóriák szerint összegezték, és átlag ± SD vagy medián (interkvartilis tartomány) formájában mutatták be a folyamatos változók esetében, és n (%) a kategorikus változók esetében. A BMI-kategóriák összehasonlítását chi-négyzet vagy Wilcoxon pontszám teszt segítségével végeztük kategorikus adatokhoz, és ANOVA-t a folyamatos változókhoz.

A P Coffman TM kétfarkú értékei,

Falk RJ,

Molitoris BA,

Neilson EG,

Schrier RW

Somlo S,
Chapman AB

: Autoszomális domináns policisztás vesebetegség. In: A vese Schrier-betegségei, 9. kiadás., szerkesztette: Coffman TM, Falk RJ, Molitoris BA, Neilson EG, Schrier RW, Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2012, 519–563.