Alkoholmentes zsírmájbetegség: A metabolikus szindróma oka vagy hatása

Univ.-Prof. Dr. Herbert Tilg

vagy

Universitätsklinik für Innere Medizin I - Endokrinologie, Gastroenterologie und Stoffwechselerkrankungen

Medizinische Universität Innsbruck

Anichstraße 35, 6020 Innsbruck, Ausztria

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Összegzés

Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) a leggyakoribb májbetegség az egész világon. A betegség kórélettani megismerése a közelmúltban szemléltette, hogy különféle tényezők, például az inzulinrezisztencia, a veleszületett immunitás, az anyagcsere-gyulladás és a mikrobiota relevánsak. A NAFLD, a metabolikus szindróma (MS) és a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) sok kóros fiziológiai szempontot mutat, és a zsírszövet, a bél és a máj gyulladásos folyamatai kivételes jelentőségűvé váltak. A NAFLD betegek többsége elhízott, és magas az SM és a T2D kialakulásának kockázata. A NAFLD azonban igen gyakori az SM-ben és a T2D-ben szenvedő alanyokban is. Továbbá, tükrözve a multisystem betegség jellegét, a NAFLD a kardiovaszkuláris és krónikus vesebetegségek magas prevalenciájával és előfordulásával jár. Ezek a tények megkövetelik az MS/T2D szűrési stratégiáit a NAFLD betegeknél és fordítva. Így az ok vagy okozat kérdésére nem lehet megválaszolni, mivel az MS és a NAFLD sok patomechanizmuson osztozik, és mindkét diagnózis idején mindkettő gyakran együtt él. Ezt tükrözi a globális 25% -os előfordulási arány mind a NAFLD, mind a tagállamok esetében. Emiatt alapvető fontosságú, hogy az orvosok tisztában legyenek a „szentségtelen kapcsolattal” a tagállamok, a T2D és a NAFLD között.

Bevezetés

Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) a világ leggyakoribb májbetegségévé vált, elsősorban az elhízási járvány miatt [1]. Feltételezzük, hogy ennek a rendellenességnek a globális előfordulása hasonló a metabolikus szindrómához (SM), körülbelül 25% -kal. Az érintett személyek 80% -ában a NAFLD elhízással jár, bár a betegség sovány egyéneknél is kialakulhat. A NAFLD vagy egyszerű steatosisként (alkoholmentes zsírmáj (NAFL)) jelenhet meg, vagy 10-20% -ban fejlődhet ki gyulladásos szövődménye, azaz alkoholmentes steatoheptatitis (NASH) felé. Bár a NASH általános aránya a NAFLD populációban nem világos, egyes tanulmányok azt javasolják, hogy a NASH az általános populáció legfeljebb 5% -át érintheti. A betegség tovább halad a májcirrhosis és a hepatocelluláris carcinoma felé, amely szövődmény egyre inkább megfigyelhető a nem cirrhotikus NAFLD populációban is [2,3]. A NAFLD hepatocelluláris karcinómájának magas aránya különös figyelmet igényel.

Az elmúlt évtizedben az inzulinrezisztenciát tekintik a legfontosabb patofiziológiai mechanizmusnak, bár ez nem minden érintett egyénnél van jelen. Különösen az elhízás okozta inzulinrezisztencia domináns patofiziológiai tényező a NAFLD mögött. A gyulladásos szempontok szintén kulcsfontosságúak, különösen a NASH-val és a NASH-hoz kapcsolódó fibrózisban, amely általában a máj elsöprő gyulladásos eseményei után alakul ki [4]. A krónikus gyulladás számos anyagcsere-rendellenességet jellemez, például elhízás, SM, 2-es típusú cukorbetegség (T2D) vagy NAFLD. Ezt az úgynevezett alacsony fokú gyulladást metabolikus gyulladásnak is nevezték, mivel kezdetben elhízás és T2D esetén figyelték meg [5,6]. Jelenleg úgy gondolják, hogy a lipotoxikus mechanizmusok mellett a gyulladásos utak is jelentősen hozzájárulnak az NAFLD-ben megfigyelt inzulinrezisztenciához.

Míg a NAFLD általában társul az inzulinrezisztenciával és az SM-vel, az SM vagy a T2D jelenléte minden orvost arra ösztönöz, hogy keresse meg a kísérő NAFLD-t, mivel ezek a rendellenességek gyakran együtt élnek. Ez azonnal felveti a kérdést, hogy mi következik először. Ez a cikk a NAFLD etiológiájának jelenlegi útjait tárgyalja, és bemutat néhány klinikai szempontot.

A NAFLD meghatározása

A máj steatosist általában ultrahangvizsgálattal diagnosztizálják, amely elfogadható szűrőeszköz a NAFLD jelenlétére. A steatosis pontosabb diagnosztizálása akkor lehetséges, ha proton mágneses rezonancia spektroszkópiát alkalmaz, amely azonban nem áll rendelkezésre. A gyulladás, a ballonozás és a fibrózis jellemzőit tartalmazó NASH csak májbiopsziával diagnosztizálható. Kimutatták, hogy a fibrózis a legfontosabb prognosztikai tényezőt tükrözi, mivel a fibrózis mértéke közvetlenül korrelál a májbetegség prognózisával [7,8]. Sajnos a fibrózis és a NASH jelenlétének pontos diagnosztizálását csak májszövettan állíthatja be, amelyet ritkán végeznek NAFLD-betegeknél, kivéve a kiválasztott helyzeteket és/vagy klinikai vizsgálatokat [9,10,11,12,13]. Az ultrahangvizsgálat mellett átmeneti elasztográfia használata ajánlott az előrehaladott fibrózis felderítésére; súlyos elhízás esetén ennek a módszernek azonban vannak bizonyos hiányosságai [14]. Bár létezhet a megemelkedett májenzim értékek tipikus profilja a megnövekedett szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) és/vagy γ-glutamil-transzferáz (GGT) szintek mellett, sok NAFLD-beteg normál értéket mutat.

Kórélettani szempontok: Az inzulinrezisztencia szabályozása

Máj steatosis és inzulinrezisztencia

A NASH-betegeknél általában metabolikus gyulladás jelentkezik, amelyet a magas érzékenységű C-reaktív fehérje, a ferritin vagy az interleukin (IL) -1 receptor antagonista szérumszintjének emelkedése tükröz. Jelenleg nem érthető, hogy egyes NAFLD-betegek miért mutatnak gyulladásos fenotípust és haladnak-e a fibrózis és a cirrhosis felé, míg a legtöbb nem. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a szisztémás, azaz az anyagcsere-gyulladás prognosztikailag rendkívül releváns, továbbá a máj inzulinérzékenységének mozgatórugója. Az elmúlt évtized kutatásai egyértelműen kimutatták, hogy a NAFLD multisystem rendellenesség, amelyet több párhuzamos találat okoz [15]. Jelenleg úgy gondolják, hogy a lipotoxicitás mellett az inzulinrezisztencia, a veleszületett immunitás, a mitokondriális diszfunkció, az endoplazmatikus retikulum stressz és a bél mikrobiota részt vesz a betegség folyamatában.

Az inzulin minden sejtben úgy működik, hogy specifikus receptorához kötődik és aktiválja az intracelluláris jelátviteli események kaszkádját. Megkötés után az inzulinreceptor önmagát, valamint az inzulinreceptor-szubsztrát család számos tagját foszforilálja. A gyulladásos mediátorok által kiváltott inzulinrezisztencia elsődleges patofiziológiai mechanizmusai nagy valószínűséggel a jelátviteli szintű interferenciának köszönhetők [16]. A gyulladásos citokinek és a transzkripciós faktorok elhízás esetén erősen expresszálódnak a zsírszövetben vagy a májban, és a különböző immunsejtek és szöveti makrofágok hozzájárulnak a metabolikus gyulladáshoz és a kapcsolódó inzulinrezisztenciához. A gyulladás mellett a lipid anyagcsere rendellenességeit inzulinrezisztens állapotokban igazolták, és bizonyos lipidek, például a szabad zsírsavak, zavarhatják az inzulin jelátvitelt, ezáltal hozzájárulva az inzulinrezisztenciához [17,18]. A bél mikrobiota az inzulinrezisztencia másik kulcsszereplőjévé vált, amint azt a közelmúltban felismerték [19]. Fontos, hogy a máj steatosis nem kapcsolódik egyértelműen az inzulinrezisztenciához, és előfordulhatnak olyan helyzetek, amikor a máj steatosis még fokozott inzulinérzékenységhez is társul [20].

Gyulladás: A NASH legfontosabb hajtóereje

A fibrózist általában a mindent elsöprő és kontrollálatlan krónikus gyulladás nettó végeredményének tekintik. Ez a helyzet a NASH esetében is, bár feltételezések szerint a fibrózis a gyulladástól függetlenül is kialakulhat kis számú alanynál. Fontos, hogy még az egyszerű zsírmáj is előrehaladhat a NASH és a fibrózis felé [21], ami arra utal, hogy vagy időszakos gyulladás áll fenn, és/vagy maga a betegség hullámzó lefolyású. Ezt az embereknél nehéz bizonyítani a nem invazív diagnosztikai lehetőségek hiányosságai miatt. Mindazonáltal a proinflammatorikus citokinek jelentőségét a NASH-ban többször bizonyították.

1. ábra

Adiponektin: A metabolikus folyamatokat vezérlő kulcsadipocitokin

Az adiponektin protoyptikus gyulladáscsökkentő adipocitokin, amelyet főként a zsírszövet termel [27]. A gyulladáscsökkentő adhéziós molekulák szabályozásával és számos más modellben elnyomja az endothelsejtek gyulladását [28]. Az adiponektin szintén gátolja az endotheliális NF-κB jelátvitelt és szabályozza a makrofág funkciót [29]. Az Adiponectin KO egerek fokozott helyi és szisztémás TNF-α termelés bizonyítékát mutatják [30]. Az adiponektin gyulladáscsökkentő mechanizmusai más gyulladáscsökkentő citokinek, például IL-10 és IL-1 receptor antagonisták indukcióját is magukban foglalják [31]. Az adiponektin által vezérelt másik gyulladáscsökkentő út a hem-oxigenáz-1 szabályozását foglalja magában [32]. A fogyás az adiponektin szintézis nagyon erős induktora [23,33]. Az adiponektin plazmaszintjei jelentősen csökkentek a zsigeri elhízásban és az inzulinrezisztencia olyan állapotaiban, mint a NASH, az érelmeszesedés és a T2D [34].

Az adiponektin gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a májgyulladás különböző állatmodelljeiben. Megfigyeltük, hogy a konkanavalin A által kiváltott hepatotoxicitásban az adiponektin védőhatását elsősorban az IL-10 indukciója közvetíti, ami azt sugallja, hogy az egész testben a különböző gyulladáscsökkentő mechanizmusok adiponektin által indukált szabályozása hozzájárul annak jótékony metabolikus funkcióihoz [35]. Összességében a bizonyítékok elsöprő módon azt sugallják, hogy az adiponektin az egér adipocitokint tükrözi az egészségügyben, és hogy a diszreguláció hajtja a metabolikus gyulladást, amint azt a NAFLD, az MS és a T2D.

Klinikai szempontok: NAFLD, metabolikus szindróma és 2-es típusú cukorbetegség - egyetlen betegség klasztere?

NAFLD: Általában társul az inzulinrezisztenciával

Metabolikus szindróma: Gyakran társul a NAFLD-vel

A további inzulinrezisztenciával rendelkező SM-es betegek májzsírszintje és gyakran megemelkedik az ALT szintje [42]. A NAFLD nagyon elterjedt SM-ben szenvedő betegeknél, és az SM összes összetevője korrelál a máj steatosisának mértékével. Ez azt a fontos klinikai ajánlást eredményezi, hogy értékeljék a NAFLD kockázatát, és fordítva a NAFLD jelenlétét az SM bármely összetevőjével rendelkező alanyban. Noha jól elfogadott, amint azt korábban említettük, hogy a fibrózis mértéke a legfontosabb prognosztikai tényező, a korábbi vizsgálatok utólagos májbiopsziák alkalmazásával kimutatták, hogy a NAFL-ben szenvedő betegek jelentős része a NASH és a fibrózis felé halad, különösen, ha metabolikus kockázat a tényezők romlanak és a T2D kialakul [43].

T2D: A NAFLD keresése

A T2D betegeknél általában megemelkedett májenzimek mutatkoznak, és a NAFLD aránya akár 50-70% is lehet, ultrahangvizsgálattal értékelve [44,45,46]. A mágneses rezonancia elasztográfia mind a NAFLD, mind az előrehaladott fibrózis gyakoriságát kimutatta [47]. A T2D-ben a NAFLD a NASH előfordulási gyakoriságát jóval magasabb lehet a nem diabéteszes NAFLD populációkhoz képest, és 20-50% közötti arányról számoltak be [48,49]. Ezenkívül más prognosztikailag releváns jellemzők, például a fibrózis sokkal gyakoribbak [50]. Kimutatták azt is, hogy a T2D jelenléte a NAFLD betegeknél a közepesen súlyos és súlyos fibrosis független előrejelzője [51]. Ezért azt javasoljuk, hogy minden T2D-t át kell vizsgálni a NAFLD szempontjából legalább májkémiai módszerrel (bár a betegek 50% -a normális ALT-szintet mutat) és ultrahangvizsgálattal.

NAFLD: Multisystem betegség

Fontos, hogy az elmúlt évtizedben megtudtuk, hogy a NAFLD sok lehetséges entitás tükre, és inkább egy komplex betegség „tünetének” tekinthető. Ennek megfelelően felhalmozódtak az adatok, amelyek szerint a NAFLD nemcsak a T2D jelentősen megnövekedett kockázatával jár, hanem a szív- és érrendszeri és krónikus vesebetegségek fokozott előfordulásával és előfordulási gyakoriságával is [52]. A NAFLD önmagában is szerepet játszhat ezen extrahepatikus krónikus szövődmények patogenezisében. Ez egyértelműen azt jelenti, hogy a NAFLD betegeknek tanácsot kell kapniuk ezekről az összefüggésekről a kardiovaszkuláris és vese szövődmények kockázatának csökkentése érdekében.

A NASH kezelése: Csak akkor hatékony, ha zavarja az inzulinrezisztenciát?

Következtetés

Ebben az áttekintő cikkben bizonyítékokat mutattunk be arról, hogy a NAFLD, az MS és a T2D erősen összekapcsolt klinikai entitások. Ez azt a nagyon fontos klinikai következményt eredményezi, hogy bármelyik entitás jelenléte azonnal a másik keresését eredményezi. A „Mi következik először?” Kérdés nehéz megválaszolni, mivel megtudtuk, hogy (i) a NAFLD-t gyakran inzulinrezisztencia kíséri, (ii) a NAFLD diagnózisát gyakran követi az MS/T2D későbbi diagnózisa, és (iii) az MS/T2D rendkívül gyakran társul a NAFLD-vel . Ezért arra a következtetésre juthatunk, hogy ez a három entitás a szindróma megosztási mechanizmusainak és a patofiziológiának a része. Oktatnunk kell a szakembereket, a belgyógyászokat, a diabetológusokat és a hepatológusokat, hogy megosszák ezeket az ismereteket, és megnézzék, mi ez a NAFLD: komplex metabolikus, multisystem betegség.

Fénypontok

- A NAFLD a leggyakoribb májbetegség világszerte; A betegek 10-20% -a mutat NASH-t.

- A fibrózis mértéke a legfontosabb prognosztikai marker.

- A gyulladás, a lipotoxicitás, az inzulinrezisztencia és a bél dysbiosis tükrözi a NAFLD jellemzőit.

- A NAFLD, az MB és a T2D egy olyan szindróma része, amely megosztja a patomechanizmusokat és a kezelési célokat.

- A legújabb vizsgálatok szerint a tiazolidindionok, az E-vitamin, az obetikolsav és az elafibrinor némi hatékonyságot mutatnak a NASH-ban, bár jelenleg nem engedélyezettek erre a javallatra.