Antidepresszánsokkal kezelt depressziós betegek májfunkciós tesztének rendellenességei: Valódi világ szisztematikus megfigyelési tanulmánya pszichiátriai körülmények között

Egyformán közreműködött ebben a munkában: Cosmin Sebastian Voican, Severine Martin

Affiliations Faculté de Médecine Paris-Sud, Univ Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Le Kremlin-Bicêtre, France, INSERM U996, DHU Hepatinov, Labex LERMIT, Clamart, France, Service d'hépato-gastroentérologie, Hôpital Antoine-Béclère, Hôpitaux Universitaires Paris-Sud, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Clamart, Franciaország

Egyformán közreműködött ebben a munkában: Cosmin Sebastian Voican, Severine Martin

Affiliations Faculté de Médecine Paris-Sud, Univ Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Le Kremlin-Bicêtre, France, Equipe «Depression et Antidépresseurs», INSERM UMR-1178, Le Kremlin Bicêtre, Franciaország, Service de Psychiatrie, Hôpital de Bicêtre, Hôpitaux Universitaires Párizs-Sud, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Le Kremlin Bicêtre, Franciaország

Affiliations Faculté de Médecine Paris-Sud, Univ Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Le Kremlin-Bicêtre, France, INSERM U1184, Le Kremlin Bicêtre, France, Service de Génétique moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicitare -Sud, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Le Kremlin Bicêtre, Franciaország

¶ ‡ Ezek a szerzők is egyformán járultak hozzá ehhez a munkához.

Cosmin Sebastian Voican,
Severine Martin,
Céline Verstuyft,
Emmanuelle Corruble,
Gabriel Perlemuter,
Romain Colle

Ábrák

Absztrakt

Háttér

Az antidepresszánsok által kiváltott májkárosodás kockázatát illetően nem világos, hogy a pszichiáterek végeznek-e májfunkciós tesztet (LFT), és az aminotranszferáz-szint emelkedése ellenjavallt-e antidepresszáns kezelést.

Az LFT elérhetőségének, az LFT rendellenességek prevalenciájának és a megváltozott LFT valószínű okának értékelésére antidepresszánsokat igénylő súlyos depressziós epizódban (MDE) szenvedő betegeknél.

Mód

Az LFT értékelését valós pszichiátriai körülmények között vizsgáltuk, 321 egymást követő páciensből álló mintában, jelenleg súlyos depressziós epizódban (MDE), amely antidepresszáns gyógyszeres kezelést igényel, de jelenlegi alkohol- vagy drogfüggőség vagy instabil orvosi betegség nélkül.

Eredmények

LFT-t a depressziós betegek 36,1% -ánál (116/321) végeznek. Az antidepresszánsokkal kezelt betegek egyötödének, akiknél LFT-értékelést végeztek, kóros eredmények születtek. Az LFT-rendellenességek leggyakoribb okai a következők voltak: NAFLD (nem alkoholos zsírmájbetegség) (7/321; 2,1%), akut alkoholfogyasztás (4/321; 1,2%), antidepresszánsok okozta májkárosodás (3/321; 0,9%), hepatitis C vírusfertőzés (2/321; 0,6%) és szívelégtelenség (1/321; 0,3%). Az LFT-rendellenességek oka a betegek 32% -ában (8/25) nem volt ismert etiológiai vizsgálatok hiánya miatt.

Következtetés

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy egy LFT-t ritkán végeznek pszichiáterek depressziós betegeknél, akiknek antidepresszáns gyógyszerre van szükségük. Az alapszintű LFT értékelés és megfigyelések az antidepresszáns kezelés első hat hónapjában hasznosak lehetnek a már fennálló májbetegségben, például NAFLD-ben szenvedő betegek kimutatásában, és az antidepresszánsok által kiváltott májkárosodás korai azonosításában. Az aminotranszferáz szint emelkedése összefüggésben lehet a mögöttes májbetegséggel, de nem ellenjavallt antidepresszáns kezelést.

Idézet: Voican CS, Martin S, Verstuyft C, Corruble E, Perlemuter G, Colle R (2016) Májfunkciós teszt rendellenességek antidepresszánsokkal kezelt depressziós betegeknél: Valóságos szisztematikus megfigyelési tanulmány pszichiátriai környezetben. PLoS ONE 11 (5): e0155234. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0155234

Szerkesztő: Vincent Wong, Hongkongi Kínai Egyetem, HONGKONG

Fogadott: 2016. február 22 .; Elfogadott: 2016. április 26 .; Közzétett: 2016. május 12

Adatok elérhetősége: Minden lényeges adat a cikkben található.

Finanszírozás: A szerzőknek nincs támogatásuk vagy finanszírozásuk a jelentésre.

Versenyző érdeklődési körök: A szerzők elolvasták a folyóirat politikáját, és a következő versengő érdekeik voltak: a CV utazási alapokat kapott Janssen, Abbvie és Gilead részéről; A GP utazási alapokat kapott Abbvie-től és Gilead-től, tanácsadási díjakat Gilead-tól, Pileje-től és Servier-től, valamint jogdíjakat az Elsevier-Masson, a John Libbey Eurotext és a Solar részéről; Az EK konzultált és kapott előadási díjakat az Astra-Zeneca, az Eisai, a Lundbeck, az Otsuka, a Sanofi-Aventis és a Servier részéről. Az SM, az RC és a CV kijelenti, hogy nincsenek összeférhetetlenségük. Ez nem változtatja meg a szerzőknek az adatok és anyagok megosztására vonatkozó PLOS ONE irányelvek betartását.

Bevezetés

A kábítószer okozta májkárosodás (DILI) a negyedik legfontosabb májkárosodás oka a nyugati iparosodott országokban (1,28–29 eset/100 000 betegév), és aggodalomra ad okot a gyógyszerek elérhetőségének és az orvosi rendelvények növekedésének jelenlegi helyzetében [1]. . Nincsenek specifikus markerek, és a DILI a kizárás diagnózisa. A DILI-diagnózis első elfogadott jele az ALT (alanin-aminotranszferáz) és az AP (alkalikus foszfatáz) értékének növekedése, amely idővel összefügg a gyógyszer beadásával. A szükségtelen gyógyszer-megvonás elkerülése érdekében az ALT> 5x normál felső határértéket (ULN) és/vagy AP> 2xULN értéket javasolták küszöbértékként, amely potenciális DILI-értéket mutat [2, 3]. Miután a DILI gyanúja merül fel, a májkárosodás egyéb okait ki kell zárni, és számos klinikai pontszámot dolgoztak ki a gyógyszer betudhatóságának értékelésére [4–7].

Az antidepresszánsok által kiváltott májkárosodás ritka esemény, de súlyos és irreverzibilis lehet [8]. A májfunkciót néhány klinikai vizsgálatban értékelik, és értékelik az újabb antidepresszáns (AD) szereket. De a klinikai vizsgálatokba bevont betegek nem tükrözik a valós életben AD-vel kezelt betegeket. Ezért a kóros májfunkciós tesztek (LFT) vagy a DILI előfordulását az AD kezelés során a valós életben nehéz megbecsülni [8]. A klinikai gyakorlatban az LFT-t nem szokták elvégezni az AD-kezelés előtt vagy alatt, és csak a közelmúltban forgalmazott AD-re, például az agomelatinra vonatkoznak ajánlások [9].

Tünetmentes enyhe rendellenes LFT-ket az AD-vel kezelt súlyos depressziós rendellenességben (MDD) szenvedő betegek 0,5–3% -ánál észlelnek [8]. A metabolikus szindrómához társuló nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) a transzaminázszint-növekedés és a májkárosodás vezető oka [10]. Számos tanulmány összefüggést mutatott ki a súlyos depresszió és a metabolikus szindróma között [11, 12, 13]. A NAFLD tehát oka lehet az LFT rendellenességeinek az AD-vel kezelt betegeknél, de nincsenek olyan kérdések, amelyek ezzel a kérdéssel foglalkoznának. Az alkoholfogyasztással vagy krónikus vírusos hepatitisben szenvedő betegeknél az ALT-szint is emelkedhet, és antidepresszánsokra van szükségük. Ezért az MDD transzaminázszintjének növekedése nem összefüggésbe hozható magával az AD-vel egy DILI folyamatban, hanem számos más okkal, amelyek nem zárják ki egymást. Mindazonáltal az MDD-ben szenvedő betegek LFT-rendellenességeinek okait értékelő tanulmányok nem elégségesek.

Ebben a depressziós betegek megfigyelési vizsgálatában az LFT elérhetőségét, az LFT rendellenességek prevalenciáját és a megváltozott LFT legvalószínűbb okának értékelését tűztük ki célul, különös tekintettel a DILI-re az AD kezelés miatt MDD-ben.

Betegek és módszerek

Betegek

Antidepresszáns kezelés

A betegeket az AD kezelés monoterápiájával kezdték, figyelembe véve az összes Franciaországban forgalmazott AD-t. Az AD kezelés a négy AD gyógyszerosztály egyikét tartalmazta: szelektív szerotonin visszavétel gátló (k) (SSRI) (citalopram, eszcitalopram, paroxetin, fluoxetin, szertralin), szerotonin-norepinefrin újrafelvétel gátló (k) (SNRI) (venlafaxin), duloxetin, minalcipran), imipramin gyógyszerek (klomipramin, amitriptilin, maprotilin) vagy más AD gyógyszerek (mianserin, mirtazapin, agomelatin). Egyéb gyógyszerek megengedettek, kivéve a hangulatstabilizátorokat és az antipszichotikumokat. A kórházi betegek egyike sem került be öngyilkosság/önkárosító kísérlet miatt kábítószer-túladagolással.

Az LFT rendellenességek és a DILI meghatározása

A METADAP kohorsznak nem volt célja a májfunkció értékelése, és az LFT elvégzésére vonatkozó döntést nem befolyásolta a vizsgálatba történő felvétel.

LFT-rendellenességek előfordulása azoknál a betegeknél, akik részesültek LFT-ben

LFT-rendellenességeket a rendelkezésre álló LFT-vel rendelkező betegek 21,5% -ánál találtak (25/116). Így az LFT-rendellenességek gyakorisága legalább 7,8% (25/321) ebben a pszichiátriai körülmények között kezelt MDD-s betegek e mintájában. A legtöbb esetben (18/25 beteg, 72%) LFT-rendellenességeket észleltek az AD-kezelés megkezdése előtt, így kizárva az antidepresszánsok által kiváltott sérüléseket.

Az LFT rendellenességek etiológiája

Kiértékeltük a rendelkezésre álló etiológiai adatokat az LFT rendellenességek okának megállapítása érdekében. A NAFLD volt a legvalószínűbb ok az esetek 28% -ában (7/25). Az LFT-rendellenességek egyéb okai a következők voltak: akut alkoholfogyasztás 16% (4/25), hepatitis C vírusfertőzés 8% (2/25) és szívelégtelenség 4% (1/25). Az alkoholfogyasztásnak tulajdonítható négy LFT-rendellenességgel rendelkező beteg az alkohol (> 50 g/nap) relapszusában szenvedett a vizsgálat során, és nem találtak más oka a májenzimszint emelkedésének. A szívelégtelenségnek tulajdonított LFT-rendellenességekben szenvedő betegeknél a transthoracalis echokardiográfia globális kamrai elégtelenséget mutatott, és az enyhe májenzimszint-emelkedés (a normál 2,5-szeres felső határa) egyéb okait kizárták. Az LFT javult a szívelégtelenség kezelésével. Megjegyzendő, hogy etiológiai vizsgálatokat nem végeztek a betegek egyharmadánál (8/25), mindegyik betegnek enyhe LFT-rendellenességei voltak (2. táblázat. Normál és kóros LFT-s betegek jellemzői.

Az antidepresszáns gyógyszer okozta DILI diagnózisát 3 betegnél gyanítottuk, az antidepresszáns gyógyszeres kezelés megkezdésekor az ALT növekedése> 5xULN volt. A valószínű DILI három esetét a 3. és 4. táblázat mutatja be.

CYP450 és glutation S-transzferáz polimorfizmusok antidepresszánsokkal kezelt betegeknél

A rendelkezésre álló LFT-vel rendelkező betegek csoportjában a CYP2D6 genotípus gyakorisága a következő volt: CYP2D6 * 3–0% homozigóta, 2,6% heterozigóta; CYP2D6 * 4–0% homozigóta, 28,4% heterozigóta; CYP2D6 * 5-7,8% duplikáció vagy deléció; CYP2D6 * 6–0% homozigóta, 1,7% heterozigóta; CYP2D6 * 10–7,8% homozigóta, 23,3% heterozigóta; CYP2D6 * 41–0% homozigóta, 14,7% heterozigóta. A CYP2D6 * 10 allél homozigóta állapotban volt jelen venlafaxinnal kapcsolatos DILI-vel rendelkező betegben. A CYP2D6 * 10 homozigozitást az antidepresszánsok által kiváltott májkárosodásban szenvedő betegek 33,3% -ánál (1/3) találták, de csak a rendelkezésre álló LFT-vel rendelkező betegek 7,8% -ánál (9/116). A CYP2D6 * 4 és a CYP2C19 * 17 heterozigóta állapotban volt jelen az amitriptilinhez kapcsolódó DILI-ben szenvedő betegben. Ezt a genotípus társulást a DILI-ben szenvedő betegek 33,3% -ánál (1/3) találták, de csak a rendelkezésre álló LFT-vel rendelkező betegek 9,5% -ánál (11/116). A GST M1 deléció a 3 antidepresszánssal összefüggő DILI-ben szenvedő beteg közül 2 esetében volt jelen. Ennek a deléciónak a gyakorisága azonban hasonló volt a DILI betegeknél és a rendelkezésre álló LFT-s betegeknél (66,6%, illetve 52%).

Vita

Ebben a megfigyelési kohorsz vizsgálatban kimutattuk, hogy az LFT értékelését ritkán végzik depressziós betegeknél, akiknek nincs alkoholfüggőségük, kábítószerrel való visszaélésük vagy instabil egészségi állapotuk, és amelyek antidepresszáns kezelés megkezdését igénylik, pszichiáter által. Ez arra utal, hogy a pszichiáterek nincsenek tisztában az antidepresszánsok által kiváltott DILI-vel. Nem tudtunk egyértelmű kritériumokat meghatározni az LFT-k értékeléséhez, kivéve, hogy ezeket gyakrabban fekvő betegeknél végezték, és magasabb volt a triglicerid szérumszintjük. Mindazonáltal az LFT-rendellenességek prevalenciája magas volt, elérve a teljes kohorsz legalább 7,8% -át. Ezért ajánlásokra van szükség az LFT értékeléséhez antidepresszánsokkal kezelt depressziós betegeknél, azokon túl, akik jelenleg alkoholfüggők, kábítószerrel visszaélnek vagy instabil egészségi állapotban vannak.

Vizsgálatunknak számos korlátja van. Először is, ez egy prospektív módon megszerzett adatbázis retrospektív áttekintése. Mindazonáltal az elsődleges cél az LFT elérhetőségének gyakoriságának értékelése volt depressziós betegeknél, akik antidepresszánsokat igényeltek a pszichiátriai klinikai gyakorlatban. Másodszor, a betegek száma viszonylag alacsony volt az antidepresszáns gyógyszerek használatával összefüggő DILI értékeléséhez, amely ritka állapot.

Összefoglalva, ez a tanulmány azt mutatja, hogy az LFT-ket ritkán végzik depressziós betegeknél, akiknek AD-re van szükségük és pszichiáterek kezelik őket. A kiindulási LFT-felmérések és az AD-kezelés első hat hónapja alatt végzett nyomon követés hasznos lehet a már fennálló májbetegségben, például NAFLD-ben szenvedő betegek kimutatásában, és az antidepresszánsok által kiváltott májkárosodás korai azonosításában. Az antidepresszánsok alkalmazásával járó DILI tünetmentes esetei viszonylag gyakoriak lehetnek, és sok erőfeszítést kell tenni az irreverzibilis májkárosodás elkerülése érdekében. Eredményeink arra is utalnak, hogy az aminotranszferáz szint növekedése összefüggésben lehet egy mögöttes májbetegséggel, amely nem feltétlenül súlyos, de nem ellenjavallt antidepresszáns kezelést. Ajánlásokra van szükség az LFT-k értékeléséhez antidepresszánsokkal kezelt depressziós betegeknél.

Köszönetnyilvánítás

Hálásak vagyunk Laurent Becquemont professzornak a kézirat kritikus elolvasásáért.

Szerző közreműködései

A kísérletek megtervezése és megtervezése: EC GP. Végezte el a kísérleteket: CSV SM CV. Elemezte az adatokat: CSV SM RC CV GP EC. Hozzájáruló reagensek/anyagok/elemző eszközök: RC CV. Írtam a cikket: CSV SM GP EC. A cikk kritikai átdolgozása: RC CV GP EC.