Antituberculosis terápia hepatitis B vírusfertőzésben szenvedő betegeknél Patel ND, Singh SP - Hep B

Nikhil D Patel 1, Shivaram Prasad Singh 2
1 Jivandeep Kórház, Anand, Gujarat, India
2 Gasztroenterológiai Osztály, S.C.B. Orvosi Főiskola, Cuttack, India

Kattintson a gombra itt levelezési címet és e-mailt

A webes közzététel dátuma

2016. november 2

A tuberkulózis (TB) és a Hepatitis B vírus (HBV) fertőzések meglehetősen gyakoriak a fejlődő világban, különösen Dél-Ázsiában. Mivel mindkettő annyira gyakori, az együttfertőzés a klinikai gyakorlatban nem ritkán fordul elő. Mivel azonban a tuberkulózisellenes terápia (ATT) a betegek körülbelül 10% -ában hepatotoxikus lehet, a hepatotoxicitás előfordulása bonyolíthatja a kezelést, különösen a HBV miatt már károsodott májfunkció esetén. Ezért a TB és a HBV együttes fertőzése fontos közegészségügyi kérdés. Sajnos a dél-ázsiai regionális és nemzeti hepatológiai társaságok nem törődtek azzal, hogy útmutatást nyújtsanak ebben a kérdésben. Ez a cikk áttekinti a tuberkulózis (TB) és a hepatitis B vírus (HBV) együttes fertőzésének epidemiológiáját és kezelését, valamint az ATT okozta hepatotoxicitást.

Kulcsszavak: Kábítószer okozta májkárosodás, hepatitis B vírus, kezelés, tuberkulózis

Hogyan idézhetem ezt a cikket:
Patel ND, Singh SP. Antituberculosis terápia hepatitis B vírusfertőzésben szenvedő betegeknél. Hep B éves 2012; 9: 16-48

Hogyan lehet megadni ezt az URL-t:
Patel ND, Singh SP. Antituberculosis terápia hepatitis B vírusfertőzésben szenvedő betegeknél. Hep B Annual [soros online] 2012 [idézve: 2020. december 12.]; 9: 16-48. Elérhető: https://www.hepatitisbannual.org/text.asp?2012/9/1/16/193287

A tuberkulózis (TB) és a hepatitis B vírus (HBV) fertőzések gyakoriak a délkelet-ázsiai fejlődő országokban, beleértve Indiát is. A közönség miatt az együttfertőzés nem ritka a klinikai gyakorlatban. A tuberkulózisellenes terápia (ATT) a betegek körülbelül 10% -ában hepatotoxikus lehet, ami olyan kezelési kérdés lehet, amely nehéz a HBV miatt már károsodott májfunkciók jelenlétében.

A fertőző betegségek, beleértve a TBC-t, a HBV-t és másokat, a halálozás leggyakoribb okai (41%) Indiában. [1] A mellékhatások a kórházi betegek halálozásának hatodik leggyakoribb oka. [2] Ezért a TB és a HBV együttes fertőzése fontos közegészségügyi kérdés. Ez a cikk az ATT miatti együttfertőzés és hepatotoxicitás epidemiológiájáról, kezeléséről szól.

Globális adatok

A tuberkulózis továbbra is fő egészségügyi probléma a világon. Mycobacterium tuberculosis megfertőzi a világ népességének csaknem egyharmadát (körülbelül kétmilliárd ember), a fejlődő országokban. Még a fejlett országokban is megújul a tbc. Az okok kettősek. Először is, növekszik az immunhiányos populáció a humán immunhiányos vírus (HIV) fertőzés pandémiája és a szervátültetés megnövekedett aránya miatt. Másodszor, a fokozott transzglobális vándorlás és az utazás a szervezet könnyű elterjedéséhez vezetett.

Világszerte kilencmillió új tuberkulózis-esetet diagnosztizálnak; ebből évente 1,7 millió ember szenved a betegségben. [3] Az aktív tuberkulózis élettartamának összesített kockázata meghaladja a 10% -ot. [4] A HIV előfordulása és halálozási aránya a legmagasabb arányban Afrika szubszaharai országaiban tapasztalható, míg a legmagasabb a TBC előfordulása és halálozási aránya Délkelet-Ázsiában tapasztalható.

Indiai adatok

India olyan ország, ahol magas a TBC előfordulása és előfordulása. A TBC becsült terhe Indiában körülbelül 8,5 millió. [5] A TB minden formájának átlagos prevalenciája becslések szerint 5,05/1000 fő, a kenet-pozitív esetek átlagos éves előfordulása pedig 84/100 000 évente. [6] Szintén magas az átvitel aránya, a fertőzés éves kockázata 1-2,2% között változik az ország különböző részein végzett különböző vizsgálatokban. [7], [8] Kevés epidemiológus prognosztizálja az elkövetkezendő 20 évben az incidencia 20% -os növekedését, 46 millió eset kumulatív növekedésével ebben az időszakban. [6]

A TB ajánlott kezelése az izoniazid (H), a Rifampicin (R), az etambutol (E) és a pirizinamid (Z) kezelési módja az első két hónapban, majd 4-10 hónap H és R kombináció. Az elsődleges gyógyszerek, mint a H, R és Z, a legerősebbek, de májkárosítóak is. A legtöbb nem hepatotoxikus másodvonalú gyógyszer kevésbé hatékony a TBC ellen. Ennek a rendkívül hatékony ATT-nek a hepatoxicitás a fő mellékhatása. Az ATT-hepatotoxicitás jelentős morbiditást és egyenletes mortalitást eredményez, akut májelégtelenség miatt. Ezek az események jelentős anyagi terhet jelentenek további járóbeteg-látogatások, vizsgálatok és súlyos reakciók esetén további kórházi kezelés miatt. A hepatotoxicitás megszakadáshoz, módosításhoz vagy be nem tartáshoz vezet; végül ennek eredménye a kezelés sikertelensége, visszaesés és gyógyszerrezisztencia. A terápia módosítása kevésbé hatékony, másodlagos gyógyszerek alkalmazását eredményezi, ami szuboptimális válaszhoz vezet a terápiához és a terápia meghosszabbításához vezet, és ezzel együtt jár a kihívásokkal való megfelelés.

A hepatotoxicitás meghatározása az alanin-aminotranszferáz (ALT)> háromszoros felső normális határ (X ULN) tünetekkel,> 5 X ULN tünetekkel/tünetek nélkül, és> 10 X ULN között változhat különböző sorozatokban. [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21] ], [22], [23], [24], [25] Különböző kezelési módok, különböző vizsgálati populációk, a hepatotoxicitás különböző definíciói, különböző monitorozási gyakorlatok és különböző jelentési gyakorlatok felelősek a különböző vizsgálatok változó eredményéért, és ez nehéz végleges következtetéseket levonni az egyes kezelési módok alkalmazásával járó kockázatokról. Az ATT-hepatotoxicitás előfordulását az egyes gyógyszerek esetében két vizsgálatban becsülik: (a) 0,6% önmagában H-val, 1,1% H-t tartalmazó multidrug R-tartalmú sémával, 1,6% R-t tartalmazó multidrug H-tartalmú sémával és 2,6% HR-rel tartalmazza a rendet; [26] és (b) 1,48% Z, 0,49% H és 0,43% R esetén. [27]

Hepatotoxicitás epidemiológiája aktív tuberkulózisban

Az ATT-hepatotoxicitás előfordulása 2 és 27,7% között változik a különböző sorozatokban. [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21] ], [22], [23], [24], [25] Országszerte jelentett incidencia a következő: Nepálban 8%, Japánban 18,25-36%, [10], [29] 14,7-26% Tajvanon [10], [30] 13% Hongkongban, [10] 8-36% Indiában, [25], [26] 4,3% a nyugati országokban, [26] [31] 4% az Egyesült Királyságban, [31] Spanyolországban 2,6-3,3%, Németországban 11% és Argentínában 9,9%. [10], [32]

Az ATT-hepatotoxicitás kockázati tényezői különféle sorozatokban: előrehaladott életkor, női nem, ázsiai etnikai hovatartozás, alacsony testtömeg-index (BMI), alultápláltság, hipoalbuminémia, rendellenes alapszintű aminotrnaferázok, kórtörténet hepatitis, alkoholizmus, HBV, hepatitis C vírusfertőzés, egyidejűleg hepatotoxikus gyógyszerek, HIV-fertőzés, alacsony CD4-szám, szervátültetés, lassú acetilátor státusz, CYP2E1 c1/c1 genotípus, HLA DQB1 * 0201 genotípus, lassú acetilátor NAT2 * 4 allél nélkül és glutation S-transzferáz homozigóta null genotípus. [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21] ], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37] Egy iráni tanulmányban nem azonosítottak kockázati tényezőt. [22] Az adagolási ütemezésnek ellentmondásos szerepe van a hepatotoxicitás kockázatának növelésében. [38], [39] A Z szerepe a hepatotoxicitásban továbbra is ellentmondásos: A Z dózisa, amely kevesebb, mint 25-30 mg/kg/nap, biztonságos lehet, de a legutóbbi jelentések szerint a Z felelős a hepatotoxicitásért. [9], [15], [33], [40], [41], [42] Globálisan a hepatotoxicitás gyakorisága, vagyis az ALT> 3x ULN (18,2% vs. 5,8%) és a súlyos hepatotoxicitás, vagyis az ALT> 10 x ULN (6,9% vs. 0,4%) magasabb a kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, mint azok nélkül. [11]

Indiai adatok

Az indiai sorozatban az ATT-hepatotoxicitás kockázata 11,5% -nak számít négy prospektív sorozatból [41], [43], [44], [45], szemben a 14 vizsgálatból származó metaanalízis 4,28% -ával. a nyugat. [26] Úgy gondolják, hogy a fejlődő országokban a hepatotoxicitás magas előfordulása vírusos hepatitis fertőzéseknek, válogatás nélküli gyógyszerhasználatnak, alultápláltságnak és előrehaladottabb tuberkulózisnak köszönhető. [25], [41], [45], [46], [47] Ezenkívül a vírusos hepatitis magas előfordulása a fejlődő országok tuberkulózisos betegeknél a gyógyszer okozta hepatotoxicitás (DIH) téves diagnózisát eredményezi, ha szerológiai teszteket végeznek. nem a hepatitis időszakában végezzük. [30], [46] Egy korábbi indiai sorozatban az ATT alatt fellépő akut májbetegségek 12,9–42,5% -a tulajdonképpen akut vírusos hepatitisnek tudható be. [46], [48], [49], [50] A vírusos májgyulladásra vonatkozó szerológiai vizsgálatok kötelezőek ebben az időszakban. Az akut májgyulladás későbbi megjelenése, az aminotranszferázok magasabb emelkedése és a normalizáció hosszabb ideje az akut vírusos hepatitist, nem pedig a DIH-t jelzi. [48], [49]

Az indiai sorozatban az azonosított kockázati tényezők a következők: előrehaladott életkor, alkoholizmus, hipoalbuminémia, alultápláltság, lassú acetilátor státus, kiterjedt TB és glutation S-transzferáz homozigóta null genotípus. [24], [25], [37], [51]

A hepatotoxicitás epidemiológiája látens tuberkulózisban (LTBI)

Az LTBI kezelése során a hepatotoxicitás előfordulása a különböző kezelési sémák szerint változik: [52] 0,1-5,2% kilenc hónapos H esetén; [4], [53], [54], [55], [56] 0-0,7% négy hónapos R-vel; [4], [57], [58], [59] 0% (olyan biztonságos, mint a H) három hónapos HR kombinációval; [60], [61] 0,9% három hónapos H-rifapentinnel; [62] 7,7-35% (2,8% súlyos hepatotoxicitás) kéthónapos RZ kombinációval; [16], [63], [64], [65], [66] 11-14% H-nagy dózisú Z kombinációval; [67] 2-5% H vagy R esetén alacsony dózisú Z kombinációval; [9] 50% ZE kombinációval; [68] és 25-47% Z-flourokinolon kombinációval. [69], [70]

Az idősebb kor, az alkoholfogyasztás, a HIV-fertőzés, az egyidejűleg alkalmazott hepatotoxikus gyógyszerek, a nagy Z dózis, az ázsiai születés, a krónikus vírusos hepatitis és a cirrhosis kockázati tényezők a hepatotoxicitásra az LTBI kezelése során. [15], [16], [52], [54], [55], [56], [66], [67]

A hepatotoxicitás eredménye

6-12% a mortalitás, ha az ATT-t a hepatotoxicitás megjelenése után is folytatják. [71], [72] Az akut májelégtelenség az esetek 10% -ában fordul elő. [14] A hepatotoxicitás összesített halálozási aránya 0,08% minden esetben [73], és 2,4% súlyos hepatotoxicitás esetén. [14]

Világszerte összesen 350 millió ember fertőzött HBV-vel, [74] amelynek 75% -a Délkelet-Ázsiában él, az általános populációban 5-20% -kal. [75] Indiában a HBsAg prevalenciája az általános populációban 1,1 és 12,2% között változik, átlagosan 3,34%; ami körülbelül 50 millió beteget jelent. [76]

Járványtan

Mivel mind a HBV, mind a tuberkulózis nagyon elterjedt Délkelet-Ázsia országaiban, így Indiában is, a klinikai gyakorlatban gyakran előfordul együttfertőzés. Ritkán állnak rendelkezésre adatok a HBV-fertőzés prevalenciájáról TBC-s betegeknél: 9% 752 thaiföldi HIV-fertőzött TBC-ben szenvedő betegnél; [77] 300 grúz TBC-ben szenvedő 4,3%; [78] 951 indiai HIV-fertőzött tuberkulózisban szenvedő beteg 6,4% -a; [79] 14,6% brazil (35,8% HIV-fertőzött) TBC-ben szenvedő betegeknél; [80] 356 orosz TBC-ben szenvedő 61,6%; [81] 1637 európai tuberkulózisban szenvedő beteg 1,95% -a; [82] és 5,7% 261 tajvani tuberkulózisban szenvedő betegnél. [83]

Az LTBI előfordulását a HBsAg betegeknél kevés sorozatban tárgyalják: 53% 103 HBsAg +/743 vietnami bevándorlóból az USA-ba. [84]

Az erősen elterjedt HBV/hepatitis C és/vagy TBC-ben szenvedő országok injekciós kábítószer-használók, dialízis betegek, szexuális segédmunkások, egészségügyi dolgozók, HIV-fertőzött betegek, hajléktalanok, elmegyógyintézetekben vagy börtönökben élő személyek, valamint külföldön született személyek veszélyeztetettek. mind HBV, mind TB. [85], [86], [87], [88], [89], [90] Kevés tanulmány vizsgálta a HBV gyanúját TBC-s betegeknél. A thaiföldi HIV-fertőzött tuberkulózisban szenvedő betegeknél a homoszexualitás a HBsAg reaktivitással függetlenül összefüggő tényező, az IV gyógyszeres visszaélés pedig a kombinált HBsAg és anti-HCV reaktivitással járó tényező. [77] A grúz tuberkulózisban szenvedő betegeknél a HBV szerológiai állapot 85% -át meg lehet jósolni helyesen egy kérdőíves algoritmus alapján, beleértve a kórelőzményben szereplő vérátömlesztést, IV-es kábítószerrel való visszaélést, fiatalabb életkorot a szexuális debütáláskor és több szexuális partnert. [78]

Adatok a HBV-ről, mint az ATT-hepatotoxicitás rizikófaktoráról

Az ATT-hepatotoxicitás (amelyet a megváltozott ALT és/vagy tünetek alapján határoznak meg) meghatározása a HBV betegeknél a HBV-betegség spontán fellángolása, amely megváltozott ALT-t és/vagy tüneteket is eredményez. További vizsgálatokat, például HBV DNS és e-antigén szerológiai vizsgálatokat kell végrehajtani, ha megváltozott ALT és/vagy tünetek jelentkeznek; a HBV vagy a szerosonversion/seroreversion betegségek reaktivációjának kimutatására. Az erről a kérdésről rendelkezésre álló többségi adatok nem vizsgálták komolyan ezt a kérdést, kevés tanulmányt eltekintve.

A vizsgálati tervek jelentős változékonysága megakadályozhatja a következtetések levonását a hepatitis B fertőzés potenciális hozzájárulásáról a gyógyszer által kiváltott hepatotoxicitáshoz. A legtöbb tanulmány egyetért abban, hogy a hepatitis B együttfertőzés súlyosabb hepatitist okoz a tuberkulózis elleni kezelés miatt. A májkémia természetes lefolyása a HBV-ben zavaró tényező lehet a hepatotoxicitás jelenlétének értékelésekor. A transzaminázok normális állapotban maradhatnak, viaszuk és az idő múlásával szinuszhullámos formában csökken, vagy spontán fellángolásuk lehet.

A hepatotoxicitás meghatározásához használt diagnosztikai kritériumok, a vizsgált populációk jellemzői és kockázati tényezői, a monitorozás földrajzi területe vagy típusa, a nyomon követés során alkalmazott kiválasztott biokémia és a szelekciós torzítások eltérései hozzájárulhatnak az ilyen eltérésekhez.

Az LTBI megelőző terápiája és a tuberkulózis gyógyító kezelése közötti súlyos hepatotoxicitás különbsége tükrözheti az alkoholfogyasztás, a pirizinamid dózisa, az ATT hepatotoxicitás kialakulásának immunogenetikai különbségeit és a különböző háttereket (HIV, hepatitis B és/vagy hepatitis C vírusfertőzések). [16]

Más országok különböző megfigyelési ütemterveket követnek, amelyek közül néhányat itt írnak meg, hogy megmutassák a heterogenitást.

Franciaország: Heti laboratóriumi vizsgálatok az első két hónapban [111]

Spanyolország: Laboratóriumi vizsgálat a második és a negyedik héten, valamint a második és a negyedik hónap végén magas kockázatú betegeknél, időszakos klinikai megfigyeléssel [11]

Tajvan: Klinika és laboratórium kéthetente az első hónapban, majd ezt követően havonta [107]

Dél-Korea: Klinikai és laboratóriumi vizsgálatok minden hónapban [112]

A hepatotoxicitás észlelése után háromféle lehet:

A legtöbb hatóság egyetért abban, hogy a hepatitis B hordozó állapota különös figyelmet igényel. A kezelés megkezdése előtt minden TBC-ben szenvedő beteget át kell vizsgálni a HBsAg szempontjából. Amikor HBsAg pozitívnak bizonyul, a betegeknek teszteken kell átesniük a HBV-betegség stádiumának (azaz HBeAg, Anti-HBe, HBV DNS) vagy a májbetegség stádiumának (azaz ALT, AST, bilirubin, SAP, GGTP, fehérje) meghatározására. PT, USG-has, SOS OGD-szkópia, SOS májbiopszia).

A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy a HBV-hordozók (HBsAg pozitív, HBeAg negatív, alacsony HBV DNS-szinttel és tartósan normális ALT-értékkel meghatározva) nincsenek megnövekedett kockázattal a hepatotoxicitás kialakulásában, de a hepatotoxicitás súlyossága megnőhet. Ezért az ilyen betegek gyakori klinikai és biokémiai monitorozását gyakorolni kell ATT-kezelés alatt. Ezek a betegek standard ATT-vel kezdhetők (HREZ [4] RH [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]). A hepatotoxicitás kockázatát meg kell magyarázni a betegeknek, és a hepatotoxicitás korai felismerése érdekében tanácsadás szükséges. Az ilyen betegek monitorozásának gyakorinak kell lennie klinikai, valamint biokémiai paraméterekkel, például ALT-vel és bilirubinnal. Hepatotoxicitás kialakulása esetén az ATT-t E, ofloxacin/ciprofloxacin/levofloxacin és S formájában kell megváltoztatni. A tünetek és az ALT/bilirubin heti ellenőrzését kell elvégezni. Miután normalizálódtak, meg kell kísérelni a teljes dózis/az emelő dózis szekvenciális újbóli bevezetését.

Az ATT alatt fellépő akut vírusos hepatitis esetén az ALT normalizálása után a teljes dózisú ATT egyidejűleg újraindítható. [48], [49]

Az aktív HBV-betegségben alkalmazott vírusellenes terápia csökkenti a hepatitikus aktivitást, és a HBV DNS szuppresszióját is előidézi (a vírusaktivitás miatt fellángoló lángok). Ez csökkenti a májgyulladás előfordulásának esélyét ATT alatt. Csak egyetlen esetjelentés áll rendelkezésre erről a szempontról, ahol a lamivudin-terápia lehetővé tette az INH és az RFM sikeres visszaállítását. [125]

További kutatásokra van szükség a tuberkulózisban és a hepatitis B-ben szenvedő betegek kezelési protokolljának pontos meghatározásához. Az ígéretes kutatási irányok jelenleg a NAT2 genotípust támogatják a hepatotoxicitás előfordulásának vagy a hepatoprotektív gyógyszerek beadásának előrejelzésére az ATT-vel vagy a terápiás gyógyszerfigyelés szerepével.

A támogatás forrása: Egyik sem, Összeférhetetlenség: Egyik sem