M olekuláris és C ell B iológia

Kaoru Saijo

Az immunológia és a patogenezis adjunktusa

Teljes katalógus információ

kutatási érdeklődés

Kutatásunk célja megérteni azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek mögött a mikroglia sejtek, a központi idegrendszerben rezidens immunsejtek fenntartják az homeosztázist az agyban, valamint feltárni a nukleáris receptor (NR) által közvetített transzkripciós és epigenetikai szabályozást a normál mikroglia funkciók helyreállításához. a neurológiai betegségek állatmodelljeiben. Interdiszciplináris megközelítést alkalmazunk kutatásunk során, az immunológia, a neurobiológia, az endokrinológia és a molekuláris biológia fogalmainak és technikáinak felhasználásával.

Jelenlegi projektek

Laboratóriumunkban a projektek olyan neurodevelopmentális, neuropszichiátriai és neurodegeneratív betegségek megértésére összpontosítanak, mint az autizmus spektrumzavar, a súlyos depressziós rendellenesség, a Parkinson-kór és az Alzheimer-kór. Különösen azért érdekelnek bennünket ezek a betegségek, mert két kritikus komponenst mutatnak: az immunválaszok deregulációját és a nemi dimorfizmusokat. Pontosabban azt vizsgáljuk, hogy a nemi hormon NR-k, például az ösztrogén receptor (ERα és ERβ) és az androgén receptor (AR) miként közvetítik a transzkripciós és epigenetikai változásokat a mikrogliaban, amelyek szabályozzák az agy általános immunválaszát. Egérmodellek alkalmazásával reméljük, hogy új, NR-alapú terápiás stratégiákat dolgozunk ki a neurológiai betegségek kezelésére.

Férfi elfogultsággal járó betegségek

Autizmus spektrum zavar (ASD)

Az ASD egy bonyolult neurodevelopmentális rendellenességek gyűjteménye, amelyekre jellemzőek a szociális képességek károsodása, a tanulás és a memória hibája, valamint az ismétlődő korlátozott viselkedés. A genetikai és a környezeti tényezők egyaránt szerepet játszanak az ASD patogenezisében. Különösen a prenatális és az újszülöttkori immunaktivációt javasolják fontos környezeti tényezőként. Ezért prenatális gyulladás által kiváltott ASD-modelleket használunk annak tesztelésére, hogy a prenatális fertőzés megváltoztatja-e a mikroglia működését és a szinaptikus metszést az agy fejlődése során, autista viselkedéshez vezet-e. Ezenkívül a közelmúltban végzett, a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok (GWAS) azt mutatták ki, hogy számos transzkripciós és epigenetikai szabályozó, köztük maguk az ER és az AR is mutálódnak ASD-s betegeknél. Feltételezzük, hogy ezek a tényezők alapvető szerepet játszanak a fejlődő agy mikroglia funkcióinak szabályozásában. Az ASD prenatális gyulladás által kiváltott modelljeinek felhasználásával teszteljük, hogy a prenatális fertőzés megváltoztatja-e a mikroglia működését és a szinaptikus metszést az agy fejlődése során, ami autista viselkedéshez vezet. Hipotézisünket azzal is teszteljük, hogy az azonosított mutánsokat kifejezetten mikrogliaban fejezzük ki annak megállapítására, hogy elegendőek-e az egerek autista viselkedésének kiváltására.

Parkinson-kór (PD)

A PD az egyik leggyakoribb életkorfüggő neurodegeneratív betegség, remegés, bradykinesia és merevség jellemzi. A PD patológia jellemzői a dopaminerg neuronok elvesztése a substantia nigrában, az intracelluláris fehérje aggregátumok (Lewy-testek) felhalmozódása és a gyulladás. Érdekes módon az ERβ és az interleukin (IL) -6 polimorfizmusai ismerten összefüggnek a PD fokozott kockázatával. Eredményeink azt mutatták, hogy az androgének egy része képes endogén ERb ligandumként működni, ami a gyulladásgátló mediátorok, köztük az IL-6, IL-1b és iNOS elnyomását eredményezi. Ezért feltételezzük, hogy az öregedés rontja a gyulladáscsökkentő ERβ ligandumok termelődését a mikrogliaban, és hogy a gyulladás ERβ által közvetített elnyomásának későbbi elvesztése kritikus szerepet játszik a PD kialakulásában. Jelenleg hipotézisünk tesztelésén dolgozunk az LPS által indukált PD egér modell alkalmazásával, hogy megértsük az ERβ, a gyulladás és a PD mechanikus összefüggését.

Női elfogultsággal járó betegségek

Alzheimer-kór (AD)

Súlyos depressziós rendellenesség (MDD)

Az ösztrogénszint és az MDD fokozott kockázata szorosan összefügg. Például a terhesség, a szülés, az ápolás (anyasági kékek) és a menopauza utáni nőknek nagy a kockázata az MDD kialakulásának, ami arra utal, hogy fontos az ösztrogén által közvetített szabályozás. A legújabb GWAS-eredmények arra utalnak, hogy az immunválaszokat, a szinaptikus funkciót és a hisztonmetilációt szabályozó gének mutálódnak felnőtt pszichiátriai betegségben szenvedő betegeknél. Mivel a gyulladáscsökkentő citokinek elegendőek a depresszió kiváltásához állatmodellekben, teszteljük azt a hipotézist, hogy a gyulladás és a nemi hormonok szintjének változásai befolyásolják a felnőtt agy mikroglia funkcióit, ami az idegsejtek működési zavaraihoz és depressziós viselkedéshez vezet.

Válogatott kiadványok

Eredeti cikkek

1. Saijo K, Collier JG, Li AC, Katzenellenbogen JA, Glass CK. (2011) „Az ERb-CtBP transzrepressziós útvonal negatívan szabályozza a mikroglia által közvetített gyulladást.” Cell 145: 584-95

2. Huang W, Ghisletti S, Saijo K, Gandhi M, Aouadi M, Tesz G, Zhang D, Yao J, Czech M, Goode BL, Rosenfeld MG, Glass CK (2011) „A Coronin2A közvetíti a gyulladásos válaszgének aktin-függő visszaszorítását.” Nature 470: 414-8

3. Klotz L, Burgdorf S, Dani I, Saijo K, Alferink J, Langhans B, Klockgether T, Frommer F, Cherrier M, Waisman A, Eberl G, Glass CK, Kurts C és Knolle P. (2009) "A nukleáris receptor PPARg kontrollálja a TH17 differenciálódást és elnyomja a TH17 függõ autoimmunitást." J. Exp Med. 206: 2079-89

4. Saijo K, B győztes, Carson CC, Collier JG, Boyer L., Rosenfeld MG, Gage FH, Glass CK. (2009) "A mikroglia és asztrociták Nurr1/CoREST útja megvédi a dopaminerg idegsejteket a gyulladás okozta haláltól." Cell 137: 47-59

5. Lattin JE, Schroder K, Su AI, Walker JR, Zhang J, Wiltshire T, Saijo K, Üveg CK, Hume DA, Kellie S, Sweet MJ. (2008) "G-fehérjéhez kapcsolt receptorok expressziós elemzése egér makrofágokban". Immunomkutatás 4: 5

Cikkek áttekintése

1. Saijo K, Crotti A, Glass CK (2013) „A mikroglia aktiválásának és dezaktiválásának szabályozása nukleáris receptorokkal.” GLIA 61: 104–11

2. Saijo K,Üveg CK, (2011) „Mikroglia sejtek eredete és fenotípusai az egészségben és a betegségekben” Nature Reviews Immunology. 11: 775-87

3. Saijo K, Crotti A, Glass CK (2010) „Nukleáris receptorok, gyulladás és neurodegeneratív betegségek”: Advances in Immunology 106: 21-59

4. Üveg CK, Saijo K. (2010) "Nukleáris receptor transzrepressziós útvonalak, amelyek szabályozzák a gyulladást a makrofágokban és a T-sejtekben." Nature Reviews Immunology. 10: 365-76

5. Üveg CK, Saijo K, Winner B, Marchetto MC, Gage FH (2010) „A gyulladás hátterében álló mechanizmusok a neurodegenerációban.” Cell 140: 918-934

6. Üveg CK, Saijo K. (2008) "Immunológia: Az oxiszterolok kordában tartják a T-sejteket." Nature 455: 40-1

Fotó: Mark Hanson a Mark Joseph Studios-nál.