Az alacsony dózisú liraglutid és a metformin kombinációjának rövid távú hatékonysága az önmagában alkalmazott nagy dózisú liraglutiddal szemben az elhízott PCOS kezelésében: randomizált vizsgálat

Absztrakt

Háttér

A 3 mg liraglutidot nemrégiben hízás elleni gyógyszerként hagyták jóvá. A metformin súlysemleges, de emelheti a GLP-1 agonista terápiás indexét. Összehasonlítottuk az 1,2 mg liraglutid és a metformin kombinációja súlycsökkentő képességét a 3 mg liraglutid monoterápiával elhízott PCOS-ban.

Mód

Harminc elhízott, PCOS-ban szenvedő nőt (33,1 ± 6,1 év, BMI 38,3 ± 5,4 kg/m 2) randomizáltak 1000 mg naponta kétszer metformin (MET) és 1,2 mg QD kétszer (COMBO) kombinálva (N = 15) vagy 3 mg liraglutid (LIRA3) QD önmagában (N = 15) 12 hétig. Az elsődleges eredmény az elhízás antropometriai mértékének változása volt.

Eredmények

Mindkét kezelés jelentős súlyvesztéshez vezetett (−3,6 ± 2,5 kg, p = 0,002 a COMBO-ban –6,3 ± 3,7 kg, p = 0,001 a LIRA3-ban). A BMI és a derékbőség csökkenése a LIRA3-ban nagyobb volt, mint a COMBO-ban (-2,2 ± 1,3 vs -1,3 ± 0,9 kg/m 2, p = 0,05 és –4,2 ± 3,4 vs –2,2 ± 6,2 cm, p = 0,014). Mindkét beavatkozás az OGTT utáni glükózszint jelentős csökkenését eredményezte. A COMBO jelentősen csökkentette a teljes tesztoszteront, és kevesebb hányingerrel társult.

Következtetések

A COMBO és a LIRA3 rövid távú beavatkozásai mind az elhízás mértékének jelentős javulását eredményezték az elhízott PCOS-ban, a LIRA3 felülmúlta a COMBO-t. A COMBO azonban a súlycsökkentésen túl tovább javította az androgén profilt, és jobb tolerálhatósággal társult.

Próba regisztráció

A vizsgálatot visszamenőlegesen a ClinicalTrials.gov (NCT02909933) nyilvántartásba vették 2016. szeptember 16-án.

Háttér

Az elhízás a policisztás petefészek szindrómában (PCOS) szenvedő nők 50–80% -ában van jelen [1]. Még a szerény, 5–10% -os súlycsökkenés is elsősorban a kardiovaszkuláris kockázati tényezők csökkentése és a termékenységi potenciál javítása szempontjából fontos [2–4]. Az első sorban ajánlott életmód terápia a testsúly kezelésében a klinikai gyakorlatban gyakran nem kielégítő és nem fenntartható [5–7].

A liraglutidnak, amely egy hosszú hatású glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) analóg, dózisfüggő kettős jótékony hatása van. Javítja a glükóz-homeosztázist és csökkenti a testtömeget. Mivel az antidiabetikus terápia legfeljebb 1,8 mg-os dózisokban engedélyezett [8], míg a maximális súlycsökkentéshez nagyobb dózisok szükségesek [9, 10]. A 3 mg liraglutid a testtömeg több mint 5 és 15% közötti csökkenését eredményezte [11], és nemrégiben számos országban engedélyezték a súlykezelésre. A magasabb dózisoknak való kitettség nem az alacsonyabb dózisokhoz képest a biztonság romlásával, hanem a gyomor-bélrendszeri mellékhatások potenciálisan nagyobb gyakoriságával volt összefüggésben [12].

A metformin bevett kezelés a PCOS-ban. Annak ellenére, hogy monoterápiaként semleges a súlya, sokféle kedvező hatása van az inzulinrezisztencia csökkentése és a szteroidogenezisre gyakorolt közvetlen hatás révén. Javítja a szindróma klinikai, metabolikus és reproduktív kimenetelét [13–17]. Ezenkívül a metformin kevésbé meghatározott és kevésbé vizsgált potenciállal rendelkezik a GLP-1 terápiás indexének növelésére [18–22]. Feltételeztük, hogy a metformin növelheti az alacsony dózisú liraglutid súlycsökkentő képességét, és bizonyos előnyökkel járhat a PCOS-szal összefüggő elhízás kezelésében a nagy dózisú liraglutidhoz képest.

Ennek a kísérleti randomizált vizsgálatnak az volt a célja, hogy összehasonlítsa az elhízás mértékét elhízott PCOS-ban a metformin és az 1,2 mg alacsony dózisú liraglutid és a 3 mg nagy dózisú liraglutid kombinációjával.

Mód

Dizájnt tanulni

Jelen tanulmány egy 12 hetes, prospektív, véletlenszerű, nyílt elrendezésű, 30 elhízott, PCOS-ban szenvedő nőt toborzott. Az ambuláns Osztály Endokrinológiai, Cukorbetegség és Metabolikus Betegségek Egyetem Ljubljanai Orvosi Központjában folyt. A vizsgálatot a szlovén gyógyszerjog szerint regisztrálták, és utólag regisztrálták a ClinicalTrials.gov (NCT02909933) webhelyre 2016. szeptember 16-án.

A páciens felvételi kritériumai a következők voltak: Az ASRM-ESHRE Rotterdami diagnosztizált PCOS A típusú fenotípusa, beleértve a) hiperandrogenémia egyidejű jelenlétét akár biokémiai, akár klinikai szinten, b) menstruációs rendellenességeket és c) PCO morfológiát; 18 éves korig a menopauza és az elhízásig (testtömeg-index: BMI ≥ 30). Kizárták azokat a betegeket, akiknek kórtörténetében karcinóma, jelentős kardiovaszkuláris, vese- vagy májbetegség volt, valamint olyan gyógyszerek alkalmazását, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a reproduktív vagy metabolikus funkciókat a vizsgálatba való belépés előtt.

Randomizálták őket COMBO vagy LIRA3 karra. A COMBO-karban a metformint napi egyszeri 500 mg-os dózissal kezdték, és kétszer 1000 mg-ra emelték. A liraglutidot 0,6 mg dózisban kezdték el injektálni, s.c. naponta egyszer, és 1,2 mg-ra emelték. A LIRA3 karban a liraglutidot 0,6 mg dózisban injektálták injekció formájában. naponta egyszer, 3 mg-os lépésekben. A vizsgálat elsődleges eredménye az elhízás mértékének átlagos változása volt. A másodlagos eredmények között szerepeltek metabolikus és hormonális változások.

A vizsgálat kezdetén és végén minden betegnél standard antropometriai méréseket hajtottak végre: magasság, súly és derék kerülete. A BMI-t a kilogrammban kifejezett tömeg és a magasság négyzetméterének osztva osztották. A betegeket glükóz-ellenőrző eszközökkel és kellékekkel látták el, és oktatást kaptak használatukról. Utasítást kaptak, hogy mérjék meg a vércukorszintet az alacsony vércukorszintre utaló jelek és tünetek esetén. A hipoglikémiát az American Diabetes Association kritériumai szerint határozták meg, mint az alacsony vércukorszintre utaló tüneteket, amelyeket az önellenőrzött vércukorszint-mérés 3,9 mmol/l alatt igazolt [23]. Minden nőt arra utasítottak, hogy a kezelés során jelentse a mellékhatásokat. Tanácsokat kaptak az ajánlott életmódbeli beavatkozásokról, amelyeket a tanulmány elején aktívan népszerűsítettek.

Statisztikai analízis

A minta méretét az átlagos súlyváltozás és az összehasonlító kezelési beavatkozásokkal végzett korábbi vizsgálatok adatai alapján határoztuk meg, a Power and Sample Size Calculation 3.0.43 verzióval [25]. Statisztikailag szignifikáns különbség kimutatására a körülbelül 2,5 kg-os súlycsökkenés és a 80% -os teljesítménycsökkenés csoportjai között minden csoportnak 14 betegből kellett állnia. A folyamatos változók leírására átlagértékeket és szórást alkalmaztunk. Nemparametrikus Wilcoxon jel-rang tesztet használtunk a kapcsolódó mintákhoz, hogy összehasonlítsuk a folyamatos változók előkezelését és a kezelés utáni értékeit az egyes kezelési csoportokban. A kezelés előtti értékek és a klinikai paraméterek változásának összehasonlításához a különböző kezelési csoportok között nemparametrikus Mann – Whitney tesztet alkalmaztunk. Logisztikai regresszióval hasonlítottuk össze a súly legalább 5% -át vesztett betegek arányát. P értékei

Eredmények

Alapvető eredmények

A vizsgálatba 30 résztvevőt vontak be (33,1 ± 6,1 évesek, BMI 38,3 ± 5,4 kg/m 2, átlag ± SD). Két beteg a protokoll megsértése miatt abbahagyta a vizsgálatot. Huszonnyolc beteg fejezte be a vizsgálatot: 14 a COMBO-n és 14 a LIRA3-on. A betegek kiindulási jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség mindkét csoport között (1. táblázat).

Az elhízás mértékei

Az elhízás kezelés utáni átlagos mértékét az 1. táblázat mutatja be. A vizsgálat végén a súly és a BMI mindkét csoportban szignifikánsan csökkent (az összes p-érték 2 a COMBO-karban, szemben a LIRA-ban elért 2,2 ± 1,3 kg/m 2 -el). statisztikailag szignifikánsan a BMI kezelési különbségei között (p = 0,05). A LIRA3 beavatkozás a derék kerületének jelentős csökkenését is eredményezte. A derékkörfogat csökkenésének kezelési különbsége statisztikailag szignifikáns volt (2. táblázat). Klinikailag jelentős ≥5% -os súlycsökkenést értek el a COMBO-ban szenvedő betegek 35,7% -ánál és a LIRA3-karos betegek 57,1% -ánál (OR = 0,42, 95% CI = 0,09–1,91), azonban a kezelés közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns.

Anyagcsere paraméterek

Jelentős glükózcsökkenést figyeltek meg 0 és 120 perckor, inzulint 0 percnél OGTT, HOMA-IR és LDL koleszterinszintet a COMBO karon (p = 0,015, p = 0,016, p = 0,035, p = 0,013 és p = 0,049, 1. táblázat). A LIRA3 a glükóz és az inzulin szintjének jelentős javulását eredményezte az OGTT 120 percénél (p = 0,002 és p = 0,008, 1. táblázat). A glükóz-homoeostasis paramétereinek kezelési különbsége statisztikailag nem volt szignifikáns, míg a COMBO az LDL-koleszterinszint csökkenésében volt magasabb (2. táblázat).

Endokrin paraméterek

A teljes tesztoszteron jelentős csökkenését figyelték meg a COMBO karon (p = 0,023), míg a LIRA3 csökkenése még nem volt statisztikailag szignifikáns. Az androsztendion és a szabad tesztoszteron csökkenése általában nagyobb volt a COMBO-ban a LIRA3-hoz képest. A LIRA3-ban az SHBG jelentős növekedése (p = 0,018) (1. táblázat). Az endokrin paraméterek kezelési különbségei között nem volt szignifikáns (2. táblázat).

A LIRA3 leggyakoribb mellékhatásai az émelygés (8/14) és a hasmenés (5/14) voltak. Hányás 1/14 betegnél fordult elő, és 2/14 enyhe fejfájást dokumentáltak. A legtöbb mellékhatás a kezelés első 4 hetében volt jelen, a 4. és 8. hét között 2 nőnél tartósan enyhe hányinger volt. A COMBO-ban jelentett mellékhatások: hányinger (6/14), enyhe hasmenés (6/14) és álmatlanság (1/14). Minden nemkívánatos esemény megszűnt az első 1–4 héten belül. Hipoglikémiás eseményről 1 nőnél egyszer számoltak be a LIRA3-ban. Nincs mellékhatása a 6/14 LIRA3 karon és a 8/14 a COMBO karon. Egyik alany sem vonult vissza a nemkívánatos események miatt egyik csoportban sem. Egy nőnek a LIRA3-ból epehólyaggal kapcsolatos tünetei voltak egy héttel a vizsgálat befejezése után.

Megbeszélés és következtetések

Rövid idejű kezelés nagy dózisú 3 mg liraglutid monoterápiával vagy 1,2 mg liraglutiddal a metformin mellett mind a kezelési súly, mind a BMI csökkenést eredményezett az elhízott PCOS-ban. A 3 mg liraglutid a nagyobb súlycsökkenéshez és a jó válaszadók nagyobb arányához kapcsolódott, akik 12 hét alatt elvesztették az alaptömeg legalább 5% -át. Ezenkívül a 3 mg liraglutid jelentősen csökkentette a derék kerületét. Azonban a kettős célzású kombinált kezelés alacsony dózisú liraglutid 1,2 mg-val és metforminnal javított androgén-profilt eredményezett, amelyet a LIRA3-nál nem figyeltek meg. Mindkét kezelés javította a glükóz homeosztázis paramétereit. Ezenkívül a COMBO a kezelésen belül az LDL csökkenéséhez vezetett. A metformin mellett 1,2 mg liraglutidot és monoterápiaként a 3 mg liraglutidot általában jól tolerálták, a hányinger gyakoribb, de átmeneti a 3 mg liraglutid mellett.

Az elhízással és az elhízással kapcsolatos rendellenességek egyértelműen multifaktoriális betegségek. A súlykezelés kezelési algoritmusait ezért az elhízással kapcsolatos populációhoz kell igazítani. Elhízott PCOS-ban a kezelésnek a módosítható súlyhoz kapcsolódó és a súlytól független eltérésekre kell összpontosítania. A kombinált kezelés potenciálisan javíthatja az elhízott PCOS-ok kezelési eredményeit azáltal, hogy az elhízás és a PCOS-hoz eredendően kapcsolódó, egyidejűleg fellépő rendellenességek többtényezős eredetén alapul. Ezenkívül a kombinált kezelés megfelelő összetétele növelheti a kombinált gyógyszerek terápiás indexét.

A metformin az alacsony dózisú liraglutid kiegészítéseként mechanisztikusan megfelelő kombinációnak tűnik, ha az elhízás összefügg a PCOS-szal. A metforminnak önmagában jól ismert jótékony metabolikus és nőgyógyászati hatásai vannak ebben a populációban, amelyek az IR javulásával és a súlycsökkentésen túlmutató közvetlen petefészek-szintű hatással vannak közvetítve [13]. Hasonlóképpen, metformin hozzáadása a liraglutidhoz potenciálisan fokozhatja a liraglutid GLP-1 hatását, lehetővé téve alacsonyabb dózisú liraglutid alkalmazását kombinált kezelésben. Állatkísérletek során bebizonyosodott, hogy a metformin növelte a GLP-1 szintet [22]. Emberben a metformin egyetlen dózisa emeli a GLP-1-et orális glükózterhelés után, nem cukorbetegeknél [21]. Ezenkívül a metformin krónikus expozíciója növelte a GLP-1 értéket a cukorbeteg és a nem diabéteszes résztvevőknél [21]. A metformin hatása a liraglutid súlycsökkentő képességére tovább magyarázható a GLP-1 receptor és az inzulin által kiváltott jelátviteli utak stimulálásával is [19].

Korábban kimutattuk, hogy az alacsony dózisú liraglutid, 1,2 mg, metforminnal kombinálva, elhízott, PCOS-ban szenvedő betegeknél, akik a testtömeg kevesebb mint 5% -át vesztették el metforminnal és életmódbeli beavatkozással, jótékony hatással voltak az alacsony dózisú liraglutid és metformin monoterápiákhoz képest. A randomizálás után a résztvevők vagy metforminnal folytatták, vagy csak 1,2 mg liraglutidra váltottak, vagy 12 héten át 1,2 mg liraglutidot kaptak metforminnal kombinálva. A kombináció 6,5 kg-os veszteséghez vezetett, szemben az alacsony dózisú liraglutid-kar 3,8-as és a metformin-kar 1,2 kg-os veszteségével [26]. Megfigyeltük továbbá, hogy az alacsony dózisú 1,2 mg liraglutidhoz adott metformin hatékonyabb volt, mint önmagában az 1,2 mg liraglutid, a súlycsökkentésben 12 hét után a kezelés előtt még nem elhízott PCOS-ban. Metformin hozzáadása azt eredményezte, hogy az alanyok nagyobb arányban értek el klinikailag jelentős ≥ 5% -os súlycsökkenést majdnem 60% -ban, szemben a jó válaszadók körülbelül 40% -ával az alacsony dózisú liraglutid monoterápiás csoportban [27]. Mindkét vizsgálati tervet 1,2 mg alacsony dózisú liraglutiddal végezték, mielőtt elhízás elleni kezelésként 3 mg nagy dózisú liraglutidot állapítottak volna meg.

Ez a tanulmány tovább támogatja a 3 mg liraglutidot az elhízott PCOS súlycsökkentésére. 12 hét alatt a 3 mg liraglutiddal kezelt nők csaknem 60% -a ért el klinikailag jelentős, ≥ 5% -os súlycsökkenést, ami már javíthatja a kardiovaszkuláris kockázati profilt elhízott betegeknél [28]. Ezenkívül a nagy dózisú liraglutid a derék kerületének kezelésen belüli szignifikáns csökkenéséhez vezetett, ami a szív- és érrendszeri betegségek másik jól ismert független kockázati tényezője. Megfigyelésünknek megfelelően az elhízott betegek kettős energiájú röntgenabszorpciós abszorpciója, akik 20 héten át 3 mg liraglutidot kaptak, kimutatták, hogy a testsúlycsökkenés elsősorban a zsírszegénység, ezen belül a zsigeri zsír, és nem a sovány szövet csökkenése volt [29]. Azonban a LIRA 3 csoportban a súly jelentős csökkenése még nem társult az androgén profil javulásával.

Az 1,2 mg liraglutid és a metformin kombinált kezelése szintén szignifikánsan csökkentette a kezelés súlyát az elhízott PCOS-ban, bár a súly és a derék kerülete csökkent, és a jó válaszadók aránya, akik ≥ 5% -kal csökkentek a kiindulási súlytól, kisebbek voltak, mint a LIRA3-csoportban . Azonban a kettős célzású kezelési módszer jobb volt az androgén profil javításában. A COMBO-val megfigyelt kiváló endokrin hatás a súlycsökkenés alacsonyabb tendenciája ellenére a metformin jól ismert súlyfüggetlen hatására utalhat, amelyet a petefészek szteroidogenezisének közvetlen szabályozása közvetít [13].

A glükóz anyagcserére gyakorolt jótékony hatások mindkét kezelési ágban hasonlóak voltak, míg tanulmányunkban az LDL csökkenés nagyobb volt a COMBO-n a LIRA3-hoz képest. A liraglutiddal végzett korábbi vizsgálatok nem mutattak konzisztens változásokat a lipidekben a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél [9]. A kis mintaméret, az androgénmérés általános módszertani nehézségei miatt nem tudunk szilárd következtetést levonni az endokrin és metabolikus paraméterekkel kapcsolatos megfigyelésekről, amelyeket előzetesen másodlagos eredményként határoztak meg.

A nagy dózisú liraglutid nem volt összefüggésben az általános tolerálhatóság romlásával, kivéve a dózisfüggő hányinger nagyobb gyakoriságát. A 3 mg liraglutiddal kezelt nők csaknem 60% -ában volt jelen, szemben a COMBO-val kezelt nők kevesebb mint felével. Azonban minden mellékhatás átmeneti, enyhe vagy mérsékelt volt, 4–6 héten belül csökkent. A nemkívánatos események összhangban voltak a dózisfüggő nemkívánatos események dokumentációjával a liraglutiddal végzett 1,2-től 3,0 mg-ig terjedő 2. fázisú vizsgálatban, ahol a 3,0 mg-os dózis hányingert váltott ki a 2-es típusú cukorbetegség nélküli résztvevők majdnem 50% -ában [30]. A 3. fázisú vizsgálatokban az émelygést alacsonyabb 1,2 és 1,8 mg dózisokkal indukálták a cukorbetegek legfeljebb 40% -ánál [31].

Vizsgálatunk eredményei számos korlátozás alá esnek. Az időtartam túl rövid volt ahhoz, hogy értékelni lehessen a kombinációs kezelés előnyeinek fenntarthatóságát. A mintánk mérete kicsi volt. A jövőbeli nagyobb tervek, hosszabb időtartamúak, beleértve a javasolt kombinált kezelést a PCOS-szal kapcsolatos elhízásban, előzetes eredményeink alapján felhasználhatók. A vizsgálat fő erőssége a patofiziológiai támogatott stratégia volt, amely két olyan gyógyszert kombinált, amelyek az inkretin tengely szinergikus modulációján keresztül, valamint a belső súlytól független rendellenességek közvetlen és közvetett manipulációján keresztül hatnak ebben az elhízással kapcsolatos specifikus populációban.

Összességében a megfelelő kombináció kiválasztása a kombinációs kezeléshez összetett feladat, amely megköveteli az elhízás és az elhízással kapcsolatos társbetegségek patofiziológiai hátterének megértését. Ennek a vizsgálatnak az eredményei jelezték az alacsony dózisú liraglutid és metformin kombinációjának potenciális előnyeit az elhízott PCOS kezelésében. Eredményeink előzetesek, de alátámasztják ennek a kettős bánásmódnak a jövőbeni vizsgálatát, amikor az elhízás kapcsolódik a PCOS-hoz.