Roziglitazon és glimeperid: a rögzített dózisú kombinációt támogató klinikai eredmények áttekintése

Andreas Pfützner

1 IKFE - Klinikai Kutatási és Fejlesztési Intézet, Mainz, Németország

2 Alkalmazott Tudományi Egyetem, Rheinbach, Németország

Birgit Wilhelm

1 IKFE - Klinikai Kutatási és Fejlesztési Intézet, Mainz, Németország

Thomas Forst

1 IKFE - Klinikai Kutatási és Fejlesztési Intézet, Mainz, Németország

3 Egyetemi Kórház, Endokrinológiai Osztály, Mainz, Németország

Absztrakt

A 2-es típusú cukorbetegség világszerte jelentős terhet jelent az egészségügyi ellátórendszer számára. Az erre az indikációra jóváhagyott gyógyszerek közül a glimepirid és a roziglitazon jelentős jelentőséget kapott a rutinszerű használat során. Míg a glimepirid serkenti a β-sejtek szekrécióját és a vércukorszint csökkenéséhez vezet, a roziglitazon aktiválja a PPARγ-t és javítja az inzulinrezisztenciát az érrendszeri és metabolikusan aktív sejtekben. Ezért a két gyógyszer kombinációja érdekes megközelítés lehet a glikémiás kontroll javítása és a kardiovaszkuláris kockázat csökkentése érdekében. Mindkét gyógyszer rögzített kombinációját engedélyezték klinikai alkalmazásra az Egyesült Államokban és az EU-ban. A glimepirid és a rosiglitazon kombinációja általában jól tolerálható, és egy rögzített kombináció alkalmazása a betegek javuló terápiához való ragaszkodásához vezethet. Jelen áttekintés célja a kombinációról közzétett klinikai adatok értékelése, amely úgy tűnik, hogy kényelmes módja a terápiás célok elérésének a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél.

Bevezetés

A 2-es típusú cukorbetegség számos országban a morbiditás és a halálozás vezető oka, és az esetek száma jelenleg megközelíti a pandémiás arányokat (Zimmet et al 2001). A mindkét típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél fokozott a halálos kardiovaszkuláris események kockázata. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek körülbelül 75% -a hal meg makrovaszkuláris szövődményekben, de az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedők csak 35% -a. Ez a jelentős különbség az inzulinrezisztenciához és a β-sejtek diszfunkciójához kapcsolódik, amelyek a 2-es típusú cukorbetegség mögöttes rendellenességei (Pickup és Williams 2002). Az inzulinrezisztencia fokozott β-sejtaktivitáshoz vezet, és a β-sejtek működésének károsodását a β-sejtek szekréciós termékének romlása követi, ami az inzulin prekurzor proinsulin szekréciójához vezet. Míg a proinzulin az inzulin vércukorszint-csökkentő aktivitásának csak körülbelül 10–20% -át teszi ki, az adipogenezis indukciójára hasonló hatással bír (Pfützner et al 2006b). A zsírszövet egymást követő növekedését azonban hormonális szekréciós mintázat kíséri, amely rontja az inzulinrezisztenciát (1. ábra). A betegség előrehaladásának előrehaladtával még több proinsulin szekretálódik, amelyről ismert, hogy hozzájárul a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázathoz azáltal, hogy az I. típusú plazminogén aktivátor gátló gátló (PAI-I) szekréciót indukálja, ami egymás után a fibrinolízis károsodásához vezet (Schneider et al 1992; Pfützner et al 2004).

Az inzulinrezisztencia, a β-sejtek diszfunkciója, az elhízás és a kapcsolódó szövődmények összefüggése.

A jelenleg túlnyomórészt alkalmazott terápiákkal a 2-es típusú cukorbetegség folyamatosan előrehaladó betegségnek tűnik, és a monoterápia körülbelül 5–10 évig tarthat, mire a HbA1c további növekedése az intenzívebb kezelési rend szükségességét jelzi. Ebben a szakaszban egy második orális antidiabetikus gyógyszert vezetnek be a terápiás megközelítés hatékonyságának növelése érdekében. Az egyik megközelítés lehet az SU és a TZD kombinációja annak érdekében, hogy mindkét gyógyszercsoport szinergikus terápiás hatásait kihasználhassák.

A kombináció indoklása

Glimepirid [1-p - [[2- (3-etil-4-metil-2-oxo-3-pirro-vonal-1-karboxamido) etil] fenil] szulfonil] -3- (transz-4-metil-ciklohexil) -karbamid ] egy szulfonilkarbamid gyógyszer, amely a 65 kDa β-sejt receptorhoz való kötődéssel stimulálja a β-sejtek szekrécióját, ami a glüko/hexokináz porin fehérjékhez való kötődésének csökkenéséhez és a glukokinase mRNS expressziójának növekedéséhez vezet. A kémiai szerkezet a 2. ábrán látható. A legnagyobb hatások a felvétel után az első 4 órában jelentkeznek, és általában 1–8 mg-os adagokat adnak reggeli előtt vagy reggelivel. Úgy tűnik, hogy a hasnyálmirigyen kívüli hatások hasonlóak a többi SU-hoz (McCall AL 2001). Az SU-k kedvezőtlen kardiovaszkuláris hatásai, például a diazoxid által kiváltott KATP-csatorna nyitásának növekedése, az ST-szegmens változásai és a vérnyomás-növekedés kevésbé hangsúlyosak a glimepiridnél, mint a glibenklamidnál (Langtry és Balfour 1998). A β-sejtek kibocsátásának növelésével a glimepirid csökkenti a vércukorszintet és a HbA1c-t, amely a 2-es típusú cukorbetegség kezelésének fő kezelési célja. A legújabb vizsgálatok a glimepirid további PPARγ-stimuláló hatását és az endoteliális NO-szintézis indukcióját írják le, ami a glimepiridet a legérdekesebb SU jelöltnek tekinti a TZD-kkel való kombinációhoz (Fukuen et al 2005; Ueba et al 2005).

A glimepirid és a rosiglitazon kémiai szerkezete.

A rögzített kombináció indoka mindkét anyag szinergikus hatása a különböző hatásmódokon keresztül az emelkedett vércukorszintre, és az a lehetőség, hogy a roziglitazon megfigyelt gyulladáscsökkentő hatásai érrendszeri szinten korrigálhatják az SU várható negatív hatását. krónikus érgyulladás.

A glimepirid és a roziglitazon fix kombinációjának hatékonysága és tolerálhatósága

A roziglitazon fix kombinációját csak nemrég engedélyezték klinikai alkalmazásra. A roziglitazon és egy szulfonilureás gyógyszer fix kombinációjának előállításának ötlete a különálló tablettákként adott gyógyszerekkel végzett korábbi klinikai vizsgálatok eredményeiből származik. A témában közzétett fontos tanulmányok áttekintését az 1. táblázat tartalmazza .

Asztal 1

Áttekintés a roziglitazon és az SU gyógyszer kombinációját alkalmazó klinikai vizsgálatokról, összehasonlítva az alacsony dózisú SU terápiát sikertelenségben szenvedő betegeknél a SU felnitrálásával

Kombinált roziglitazon + méret és időtartam

Roziglitazon hozzáadása
Glipizid	n = 340 26 hét	Jobb HbA1c és FPG kombinációval, önmagában a glipizid uptitrálásával. Több hipoglikémiás esemény és enyhe ödéma a kombinációval. A kombinációval rendelkező betegek szignifikánsan nagyobb súlyt kaptak, mint önmagában SU-val.	Kerenyi és mtsai 2004
Gliklazid	n = 471 26 hét	Jobb HbA1c és FPG kombinációval, önmagában a gliklazid felnitrálásával. Több hipoglikémiás esemény és ödéma a kombinációval. A kombinációval rendelkező betegek szignifikánsan nagyobb súlyt kaptak, mint önmagában SU-val.	Baksi és mtsai 2004
Glibenklamid	n = 227 2 év	Jobb HbA1c és FPG kombinációval, önmagában a glibenklamid felnitrálásával. A hipoglikémiás események összehasonlítható gyakorisága. Enyhébb ödéma a kombinációval. A kombinációval rendelkező betegek szignifikánsan nagyobb súlyt kaptak, mint önmagában SU-val.	Rosenstock és mtsai 2005, Herman és mtsai 2005
Glimepirid	n = 391 30 hét	Jobb HbA1c és FPG kombinációval, önmagában a glimepirid felnitrálásával. Több hipoglikémiás esemény és enyhe ödéma a kombinációval. A kombinációval rendelkező betegek szignifikánsan nagyobb súlyt kaptak, mint önmagában SU-val.	Rosenstock és mtsai 2005
Glimepirid	n = 174 26 hét	Jobb HbA1c és FPG kombinációval (roziglitazon felnitrálásával), szemben a glimepirid önmagában. A gyulladásos kockázati markerek, az inzulinrezisztencia és a β-sejt funkció javulása csak a rosiglitazon karokban. A hipoglikémiás események összehasonlítható előfordulása. Enyhébb ödéma a kombinációval. A 8 mg-os kombinációval kezelt betegek szignifikánsan nagyobb súlyt kaptak, mint önmagában SU-val.	Hamann és mtsai 2003, Pfützner és mtsai 2006a
Glimepirid hozzáadása
Glimepirid	n = 40 26 hét	Jobb HbA1c és FPG kombinációval olyan betegeknél, akiknek sikertelen a rosiglitazon monoterápia. Nem emelkedik a hipoglikémiás epizódok vagy más nemkívánatos események száma.	McCluskey és mtsai 2004

Rövidítések: FPG, éhomi plazma glükóz; HbA1c, hemoglobin A1c; SU, szulfonilkarbamid.

A roziglitazon/SU kombináció és az SU monoterápia összehasonlító tanulmányok

Míg a roziglitazon szulfonilureás gyógyszerekhez való hozzáadásának előnye kezdetben több évvel ezelőtt mutatkozott meg, szemben a már meglévő terápia folytatásával európai, amerikai és ázsiai betegeknél (Wolffenbüttel et al 2000; Vongthavaravat et al 2002; Yang et al 2003; Zhu et al. 2003), kontrollált klinikai vizsgálatok sorában összehasonlították a roziglitazon hozzáadását különböző szulfonilureákhoz alacsony dózisban (glibenklamid, gliklazid, glipizid és glimepirid) a betegség korai stádiumában lévő betegek megfelelő SU-jának titrálásával (lásd alább).