Az elhízás paradoxonának biológiai támogatása a vesesejtes karcinómában: áttekintés

Urológiai tanszék, a Kínai Orvostudományi Egyetem Shengjing Kórháza

biológiai

36. Sanhao utcai Heping körzet

Senyang, Liaoning 110004 (Kína)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Absztrakt

Az elhízás bizonyított kockázati tényező és vitatott prognosztikai tényező a vesesejtes karcinómában (RCC). Az „elhízási paradoxonnak” nevezett téma vitákat váltott ki, néhányan azzal érveltek, hogy nincs igazi biológiai összefüggés. Ellenkező esetre utalva, néhány vizsgálat feltárta az adipozitás által kiváltott megváltozott molekuláris és transzkriptikus szignatúrákat, mind a szisztémás, mind a lokális (daganat és peritumorális zsírszövet) szinteken RCC-s betegeknél, ezzel is elősegítve a paradoxont. Az ilyen vizsgálatok összefoglalása szerint az adipozitás, mint ígéretes prognosztikai tényező jelentős biológiai támogatottságot mutat az RCC-ben szenvedő betegeknél, bár sokat kell tisztázni, mielőtt a meglévő prognosztikai modell értékes kiegészítőjeként alkalmaznánk.

Bevezetés

Az adipozitás, amelyet a nyugati népességnél> 30 kg/m 2, az ázsiai népességnél pedig> 27,5 kg/m 2 BMI-ként határoztak meg [1], örökletes szindróma vagy életmóddal összefüggő világszerte legyengítő betegség, amelyet a megnövekedett fehér zsírszövet jellemez ( WAT) az ember testén belül. Az anyagcsere-rendellenességek közé sorolva az epidemiológiai vizsgálatok többféle betegség, köztük a 2-es típusú cukorbetegség, a szív- és érrendszeri rendellenességek, a diszlipidémia, a zsírmáj, a reproduktív diszfunkció és a pszichiátriai rendellenességek rizikófaktorként határozták meg az adipozitást [2]. Továbbá az adipozitást a rák kialakulásának második leggyakoribb kockázati tényezőjeként azonosítják [3]. Több mint 1000 epidemiológiai vizsgálat áttekintése az adipozitást számos rákhoz kapcsolta, ideértve a nyelőcső, a pajzsmirigy, az emlő, a máj, az epehólyag, a hasnyálmirigy, a gyomor cardia, a vastagbél és a végbél, a vese, az endometrium, a prosztata és a petefészek [4]. Számos tanulmány azonban alacsonyabb halálozási kockázatot jelez elhízott rákos betegeknél, mint normál testsúlyú betegeknél, néhány rákos állapotban. Az „elhízási paradoxonnak” nevezett téma számos kutatócsoport és klinikai csoport érdeklődését felkeltette, hogy megoldja ezt a kérdést az adipozitás prognosztikai markerként való megállapításában ilyen rákos megbetegedésekben [5].

A vesesejtes karcinóma (RCC) a veserák leggyakoribb formája, az összes diagnosztizált típusának 90% -át teszi ki. Az összes felnőttkori rák 2,4% -át követelve évente több mint 400 000 új RCC-esetet diagnosztizálnak az egész világon,> 175 000 halálesetet regisztrálva (http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/29-Kidney-fact -lap.pdf). Szövettanilag az RCC a rákok heterogén csoportja, különféle altípusokkal, mindegyik klinikai lefolyása és terápiás reakciója változó. A tiszta sejtes RCC (ccRCC) ezen altípusok körülbelül 75% -át követeli, amelyet papilláris RCC követ, amely további 15% -ot foglal el; a fennmaradó 10% -ot kromofób RCC és más variánsok állítják. Az RCC, hasonlóan a többi rákhoz, genetikai mutáció eredménye, amelynek kialakulásához és progressziójához rengeteg biológiai molekula járul hozzá. Az ezekhez a mutációkhoz és a molekuláris mechanizmusokhoz hozzájáruló etiológiai tényezők csak részben érthetők meg [6]. Az életmódbeli kockázati tényezők, például a dohányzás és az anyagcsere-tényezők, például a magas vérnyomás, a 2-es típusú cukorbetegség és a megnövekedett trigliceridszintek társultak az RCC fejlődéséhez [7, 8].

Több tanulmány eredményeinek elemzése megállapította, hogy az adipozitás az RCC kialakulásának fő, de módosítható kockázati tényezője [9]. Az elmúlt évtizedben az adipozitás nagyobb érdeklődést váltott ki, mivel paradox módon befolyásolja az RCC kialakulását és prognózisát [10]. Nyilvánvalóan ellentmondásos a téma, egyes csoportok több zavaró tényezőt javasolnak, köztük a BMI adipozitásmérőjének nem megfelelőségét a daganatos betegek elhízásának túlélési előnyeit bizonyító tanulmányokban [11]. Néhány tanulmány azonban feltárta a daganatban és a peritumorális zsírszövetben az elhízott és normál testsúlyú RCC betegek közötti molekuláris és transzkripciós tüneteket, amelyek elősegíthetik az elhízott RCC betegek túlélését [12, 13]. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy jobban meg kell érteni az alapul szolgáló molekuláris mechanizmusokat, amelyek tisztázhatják ezt az elhízási paradoxont ​​az RCC-ben. Ez arra késztetett bennünket, hogy állítsuk össze a zsírszövet és az RCC közötti jelenleg ismert molekuláris kölcsönhatásokat, amelyek reményeink szerint betekintést nyújtanak a paradoxon feloldására irányuló további vizsgálatok megtervezésébe és elvégzésébe.

Adipozitás és a rák kockázata - Molecular Cross-Talk

A WAT a triacil-glicerin formájában a felesleges energia tárolásának elsődleges helye testünkben. Ezt az egyszerű tárolószövetet metabolikusan dinamikus szervzé alakítják a benne rejlő sejtek, amelyek tartalmazzák az adipocitákat; sztromális-vaszkuláris frakció, amely endothel sejteket, pericitákat és zsírprekurzor sejteket tartalmaz; valamint T- és B-limfocitákat, makrofágokat, dendritikus sejteket, neutrofileket és hízósejteket tartalmazó immunsejtek [14]. Az ezen sejtek által felszabadított biomolekulák sokaságán keresztül a WAT ​​részt vesz a különféle biológiai funkciók szabályozásában mind a helyi, mind a szisztémás szinten, ez utóbbi a vérkeringéssel. A normális biológiai aktivitás mellett e biomolekulák közül néhányat, például adipokinek, gyulladásgátló citokinek, hormonok és zsírsav-anyagcsere szabályozók, feltételeztek, hogy elősegítik az elhízás által vezérelt rák kockázatát és a progressziót az érintett útvonalak megváltoztatásával (1. ábra). [15, 16].

1. ábra.

Az elhízott egyének inzulinrezisztenciát mutatnak, erre reagálva korán megnő az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1) szintje és az IGF-1 receptorok a WAT-ban és más szövetekben [29]. Az IGF-1 egy autokrin/parakrin hormon, amely részt vesz a sejtek túlélésében és proliferációjában. A GSK3β által közvetített NF-κB aktiváció révén az IGF-1 prosurvivalis hatást fejt ki a rákos sejtekre [30]. Továbbá az IGF-1 blokkolhatja a rákos sejtek apoptózisát a BAD, egy proapoptotikus molekula Ras/MAPK/Akt útvonal által közvetített inaktiválásán keresztül, amely tovább gátolja a Bcl-2 szuppressziót. Az IGF-1 az angiogenezisben is szerepet játszik, a HIF-1α és a VEGF-C útvonalon keresztül, valamint az ér- és nyirok endotélsejtekre gyakorolt ​​közvetlen hatás révén, amely létfontosságú a rák túlélésében és előrehaladásában [31].

Az elhízott nőknél az emlőrák megnövekedett előfordulását számos epidemiológiai tanulmányban megjegyezték [32]. Az 1-es típusú citokinek és a leptin kimutatták, hogy a CYP19 gén által kódolt aromatáz expressziót mutatnak differenciálatlan adipocitákban, stimulálva az ösztrogén szintézist, ami fokozott expresszióként nyilvánul meg az ösztrogén receptorok célgénjeiben. Következésképpen az ösztrogén ezen megnövekedett bioszintézise összekapcsolódik az ösztrogén receptor-pozitív emlőrák incidenciájával elhízott nőknél [32, 33].

A zsírsavak fokozott kiáramlását figyelték meg elhízott egyéneknél. Ennek anyagcseréje magában foglalja a felvételt, az észterezést, a lipolízist és a mitokondriális oxidációt számos szabályozó enzim, köztük a zsírsav-szintáz (FASN) által. E szabályozók expressziójának változását figyelték meg a különböző rákos megbetegedésekben, és ez összefüggésben van azok előfordulásával és progressziójával, amelyek részleteit másutt részletesen áttekintik [34].

Adipozitás és RCC - A paradoxon

Sanchez és mtsai közelmúltbeli tanulmánya. [13] 478 ccRCC beteget elemzett 3 független klinikai kohorszból: (1) COMPARZ 3. fázisú klinikai kísérleti kohorsz - anti-VEGF terápiával kezelt metasztatikus ccRCC betegek, (2) Memorial Sloan Kettering (MSK) immunterápiás kohorsz - immunterápiával kezelt metasztatikus ccRCC betegek és (3) a Cancer Genome Atlas (TCGA) műtéti kohorsz - nephrectomiával kezelt nem metasztatikus ccRCC betegek. Az eredmények szignifikánsan hosszabb elhízott betegek OS-jét tárták fel, mint a normál BMI-vel rendelkezők, mind a COMPARZ, mind a TCGA kohorszokban, de az MSK kohorszban nem. Ez a tanulmány tovább társította a transzkriptiás profilokat a betegek túlélési adataival, és talált néhány létfontosságú információt, amely elősegítheti az elhízás paradoxonját. Korábban néhány más tanulmány is megkísérelte kinyerni az elhízási paradoxon mögött meghúzódó genetikai/molekuláris mechanizmusokat, amelyek eredményeit az alábbiakban tárgyaljuk.

Tumor és peritumorális zsír mikrokörnyezet normál BMI-vel szemben, mint elhízott RCC betegek

Célzott/immunterápiával kezelt RCC betegek

A metasztatikus RCC jelenleg jóváhagyott célzott terápiája olyan gyógyszereket foglal magában, amelyek elsősorban az angiogenezist célozzák meg. A gyógyszerek monoklonális antitestekbe sorolhatók (bevacizumab - megköti és semlegesíti a VEGF-A-t) és tirozin-kináz-gátlókra (TKI), amelyeket tovább fel lehet osztani VEGF-receptor-inhibitorokra (szunitinib, pazopanib, szorbafinib, kabozantinib, axitinib, lenvatinib és tivozanib). és mTOR-gátlók (everolimus és temsirolimus). Az immunterápiák magukban foglalják a programozott halál-1-et (PD-1) (nivolumab és pembrolizumab) és annak ligandumát (PD-L1) (atezolizumab és avelumab) és a citotoxikus T-limfocita antigént 4 (ipilimumab) célzó immunocheckpont inhibitorokat.

A Sanchez-tanulmány [13] további érdekes molekuláris változásokat tárt fel a tumor mikrokörnyezetében az elhízott és normál testsúlyú betegek között a COMPARZ (célzott terápiával kezelt RCC betegek) kohorszban. Elsősorban az elhízott betegek nagyobb arányban mutattak be infiltráló plazmacytoid dendritikus sejteket tumoruk mikrokörnyezetében, mint a normál testsúlyú betegek. Ezenkívül több immunkontroll molekula és a PD-L1 alacsonyabb expressziója volt nyilvánvaló elhízott betegeknél, mint normál testsúlyú egyéneknél. Megjegyzendő, hogy ilyen változásokat nem figyeltek meg a TCGA kohorszban (műtéttel kezelt RCC betegek), ami arra utal, hogy a célzott terápia szerepet játszik az ilyen molekuláris változások kiváltásában.

Vita

Következtetés

Összefoglalva, azon túl, hogy az adipozitás az RCC kockázati tényezője, ígéretes prognosztikai tényezőnek tűnik elhízott betegeknél. A molekuláris/transzkripptikus elemzés eredményei biológiai támogatást nyújtottak ehhez a paradoxonhoz, és javították megértésünket az RCC betegek különböző alcsoportjairól és az alapul szolgáló molekuláris játékról. Az adipozitás elfogadása előtt azonban sok mindent el kell érni, hogy megjósolhassuk ezeket a betegcsoportokat, és értékes kiegészítésként szolgáljunk a meglévő prognosztikai modellekhez.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát a Kínai Orvostudományi Egyetem, a Shengjing Kórház megalapítása, az Ígéretes tehetségek tervének programja támogatta. Elnézést kérünk azoktól, akiknek tanulmányát témánk és terünk korlátai miatt nem tudtuk idézni.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat

Nincsenek összeférhetetlenségek.

Szerző közreműködései

Ming Li: projektfejlesztés, adatgyűjtés, kéziratok írása és szerkesztése. Renge Bu: projektfejlesztés, adatgyűjtés, kéziratok írása és szerkesztése.