Az alkoholmentes zsírmájbetegség megelőzésének megközelítése a májtranszplantáció után

Praveen Sharma, Anil Arora

Hozzászólások: (I) Koncepció és tervezés: Minden szerző; (II) Igazgatási támogatás: Nincs; (III) Tananyag vagy betegek biztosítása: Nincs; (IV) Adatok gyűjtése és összegyűjtése: Nincs; (V) Adatok elemzése és értelmezése: Nincs; (VI) Kéziratírás: Minden szerző; (VII) A kézirat végleges jóváhagyása: Minden szerző.

Kulcsszavak: Alkoholmentes zsírmáj; májtranszplantáció után; megelőzés; kezelés

Beérkezett: 2019. július 14 .; Elfogadva: 2019. október 15 .; Publikálva: 2020. október 05.

Az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) a betegség spektrumát jelenti, amelyet szövettanilag steatotikus májbetegségként határoznak meg, amely jelentős alkoholfogyasztás hiányában fordul elő. A jelentős alkoholfogyasztás meghatározása szerint a férfiaknál heti> 21 szokásos ital, a nőknél> 14 szokásos ital. Ez a meghatározás általánosan elfogadott a NASH betegek kipróbálására. Az enyhe betegség (alkoholmentes zsírmáj) gyengeség nélküli enyhe makrovezikuláris steatózist foglal magában, míg a súlyos betegséget szövettanilag hepatocita ballonosodás és lobuláris gyulladás (NASH) jellemzi. A fibrózissal járó súlyos betegség végstádiumú májfibrózishoz vagy cirrhosishoz vezet (1). A NAFLD elterjedtsége világszerte változó, és 20–40% között mozog a diagnózisban alkalmazott kritériumoktól függően, például ultrahang/károsodott májfunkciók és vagy biopszia. Elterjedtsége 60–70% -ra növekszik az elhízott népesség körében, akiknél a halálozás szintén magas (2–4). A NAFLD diagnosztizálásához a szövettani értékelés továbbra is arany standard mind a transzplantáció előtti, mind a transzplantált betegeknél. A biopsziát azonban a központok többségében ritkán végzik a betegek rossz betartása, korlátozott kezelési lehetőségek, eljárási kockázatok és költségek miatt.

A NASH-val összefüggő cirrhosis ma a világon a májbetegségek egyik leggyakoribb oka, a fejlett országokban pedig a második leggyakoribb LT-ok (5). A NASH-val összefüggő cirrhosis miatt átültetett betegeknél nagyobb a kockázata a NASH-val összefüggő májbetegségek kiújulásának, mint más etiológiájú betegeknél, korábbi metabolikus kockázati tényezőik fennmaradása miatt, amelyeket a májtranszplantáció után alkalmazott immunszuppresszív kezelések gyakran súlyosbítanak (LT) (5-7).

A májtranszplantáció kiújulása vagy de novo NAFLD

A zsírmáj (steatosis) kialakulása a poszt-LT-ben betegeknél gyakori (8-10). Az LT megoldja a NASH-val összefüggő cirrhosis szövődményeit, azonban a NASH metabolikus kockázati tényezői továbbra is fennállnak, sőt az LT után is növekedni szoktak a szteroidokkal és a kalcineurin-gátlókkal (CNI) történő immunszuppresszió miatt. A kiújulás és a de novo betegség definíciója megköveteli a korábban létező NAFLD/NASH azonosítását LT-ben szenvedő betegeknél. Ha a NASH-t az LT előtt diagnosztizálták, és a májban az LT után steatosis mutatkozik, akkor az visszatérőnek tekinthető, és ha az LT előtt nem volt steatosis, és az LT után először jelenik meg, akkor de novo NAFLD-nek tekinthető. Az LT-t megelőző szövettan hiánya miatt gyakran elismert vagy alulról jelentett. Nincsenek olyan szövettani jellemzők, amelyek megkülönböztethetnék a visszatérő és a de novo NAFLD/NASH-t az LT után. A máj steatosisának ez a két formája azonban eltérő prognózissal rendelkezik, ezért külön kell kategorizálni őket (11).

A transzplantált steatosis kialakulása a NASH és a májfibrózis kockázati tényezője. Malik et al. Tanulmányában. (12) 98 NASH-val összefüggő cirrhosisban szenvedő beteg LT-n esett át. A steatosis megismétlődését a befogadó 70% -ánál tapasztaltuk, ennek egynegyedének (25%) volt visszatérő NASH-ja és 18% -ának volt II/IV vagy annál nagyobb fibrózisa átlagosan 18 hónapos követés után. A visszatérő NASH-ban szenvedő betegeknél a visszatérés diagnosztizálásakor nagyobb volt a cukorbetegség, a súlygyarapodás és a dyslipidaemia előfordulása, és a donorral vagy a recipienssel kapcsolatban nem találtak más specifikus kockázati tényezőt. Hasonló eredmények voltak Dureja és mtsai. (8), akik elemezték a transzplantáció utáni adatokat azokról a betegekről (n = 88), akiket NAFLD miatt átültettek. Ez a tanulmány a visszatérő NAFLD prevalenciáját 39% -nak, a visszatérő NASH 28,4% -át, a fibrózis (3. és 4. stádium) 3,4% -át jelentette.

Kevés adat áll rendelkezésre a de novo NAFLD/NASH prevalenciájáról azoknál a betegeknél, akik a NASH-val összefüggő cirrhosison kívül más okból szenvednek LT-ben. Galvin és mtsai retrospektív tanulmányában. (13), 430 transzplantált beteget értékeltek de novo steatosisra. Kizárták a NASH-val kapcsolatos cirrhosisban szenvedő betegeket. Megállapították, hogy több mint egyharmaduk (33%, n = 143) de novo steatosisra és/vagy NASH-ra utal a májtranszplantációt követő 3 év átlagában. A de novo NAFLD kialakulásával járó módosítható kockázati tényezők a cukorbetegség, a BMI, az LT utáni súlygyarapodás és a sirolimus-alapú immunszuppresszió voltak. Egy másik tanulmányban Vallin et al. (11) összehasonlította a visszatérő NAFLD-t és a de novo NAFLD-vel rendelkező betegeket. A transzplantációt követő 5 év követése során a súlyos fibrózis (3. vagy 4. stádium) és a steatohepatitis szignifikánsan nagyobb volt a visszatérő NAFLD-ben szenvedő betegeknél, mint a de novo NAFLD-ben szenvedőknél. Ez a tanulmány azt sugallja, hogy az LT után visszatérő NAFLD és a de novo NAFLD két különböző entitás, és a visszatérő NAFLD súlyosabb és irreverzibilisebb betegségnek tűnik, mint a de novo NAFLD. A visszatérő NAFLD hatását a graft túlélésére Yalamanchili et al. (14), és arra a következtetésre jutottak, hogy a transzplantáció után a NAFLD megismétlődése nem sok hatással van a graft túlélésére az LT-hez képest más etiológiák esetén.

A máj transzplantáció utáni NAFLD kialakulásának kockázati tényezői

A máj steatosisát a metabolikus szindróma (SM) máj megnyilvánulásának tekintik. A NAFLD-ben szenvedő betegek többsége (80–90%) LT nélkül, a transzplantáció utáni máj steatosisban szenvedő betegek 50–60% -a felel meg az SM egyik kritériumának (6,15).

A transzplantáció utáni NAFLD megismétlődéséhez kapcsolódó tényezők összefüggésben lehetnek a befogadó faktorral, a környezeti tényezővel, a genetikai tényezőkkel és az immunszuppresszív faktorokkal (1. táblázat). A máj steatosis megismétlődésének fő kockázata a jelenleg is zajló metabolikus rendellenességeknek tűnik, amelyek közé tartozik az inzulinrezisztencia vagy a cukorbetegség, a hiperlipidémia és az elhízás. Ezeket a kockázati tényezőket gyakran súlyosbítják az immunszuppresszív szerek, például a szteroidok és a CNI post LT. Végül néhány vizsgálatban a donor máj steatosisáról kimutatták, hogy kevés vizsgálatban befolyásolja a NAFLD előfordulását és progresszióját LT betegeknél (6,16-20).

Az LT után alkalmazott immunszuppresszív szerek jelentős szerepet játszanak az SM-ben NASH-val összefüggő LT-ben szenvedő betegeknél. Az inzulinrezisztenciát, amely az SM kulcsa, a kortikoszteroidok elősegítik, mivel csökkenti a perifériás glükóz felszívódását, növeli a máj glükóztermelését, ezáltal növeli a transzplantáció utáni cukorbetegség kockázatát. A CNI, beleértve a ciklosporint és a takrolimust, szintén diabetogén természetű (20). Mind a szteroid, mind a CNI fokozza a magas vérnyomás és a dyslipidaemia előfordulását, elősegítve a zsírmájat a graft májban. A szirolimusz fokozza a triglicerid termelést és inzulinrezisztenciát okoz, és ezáltal növeli a de novo vagy visszatérő NAFLD kockázatát (21).

A donor és a recipiens genetikája közötti kölcsönhatások szintén befolyásolhatják a betegség kiújulását. A máj triglicerid-átalakulásához és a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein szekréció interferenciájához hozzájáruló 3 (PNPLA3) és a transzmembrán 6 szupercsalád 2-es tagot (TM6SF2) E167K tartalmazó génvariánsok, például a patatin-szerű foszfolipáz domén, kevés tanulmányok (22). Ezek a genetikai allélok hajlamosak a fibrózis és a steatosis kockázatára. Nincs ismert összefüggés a máj steatosisának donor klinikai kockázati tényezői és az átültetett májtranszplantátum recidiváló vagy de novo máj steatosisának kockázata között (22, 23).

A májtranszplantáció utáni NAFLD kezelése

Kevés tanulmány áll rendelkezésre a de novo vagy a visszatérő NAFLD kezeléséről a májtranszplantáció után. Az ajánlások többsége olyan betegeken végzett vizsgálatokon alapul, akik nem rendelkeznek LT-vel. Mint a transzplantáció előtti betegeknél, nem állnak rendelkezésre végleges farmakológiai terápiák a transzplantáció után kialakuló (recidív vagy de novo) máj steatosis kezelésére (1. ábra).

A megelőzés jobb, mint a gyógyítás, ezért az SM metabolikus komponenseinek kezelését a transzplantáció után a megelőzéssel kell kezdeni.

Súly csökkentés

Főbb pontok

A súlygyarapodás korai megelőzését minden transzplantátumban részesülő személynek javasolni kell; különösen a NASH-val kapcsolatos LT-vel rendelkezők;
Az életmódbeli módosításoknak, például az alkohol elkerülése, a dohányzás, a túlzott fruktózfogyasztás a kólaitalok formájában, az alacsony szénhidráttartalmú étrend és a rendszeres gyakorlatoknak az első vonalbeli terápiát kell jelenteniük SM-ben és/vagy visszatérő vagy de novo NAFLD/NASH betegeknél LT után;
Azoknál a betegeknél, akik túlsúlyosak vagy elhízottak az LT után, 7–10% -os testsúlycsökkenést kell elérni alacsony kalóriatartalmú étrend, valamint aerob és rezisztens fizikai aktivitás mellett, mivel ez segít azoknál a betegeknél, akiknél májtranszplantáció nélkül NASH-ban szenvednek;
Az LT után ajánlott multidiszciplináris megközelítés, amely magában foglalja az elsődleges orvost, dietetikust, transzplantációs koordinátort és betegtanácsost, az LT utáni steatosis megelőzésére és kijavítására.

A bariatrikus műtét ígéretes eredményeket mutatott a NASH-ban szenvedő betegeknél a steatosis, a gyulladás és a fibrózis visszafordítására. Mummadi és munkatársai által végzett metaanalízisben. (27) NAFLD-ben (nem LT populációban) szenvedő betegeknél, akik bariatrikus műtéten estek át, a BMI csökkenése (> 10%) korrelációban állt a steatosis javulásával 92% -ban, a steatohepatitis 81% -ában és a fibrózisban a betegek 66% -ában. A NASH teljes feloldódása a páciens utáni bariatrikus műtétjének 70% -ában volt megfigyelhető. Arra a következtetésre jutottak, hogy a bariatrikus műtét hasznos a NAFLD reverzibilitásában.

Azok a betegek, akik elhízottak, és egyidejűleg bariatrikus műtéten és LT-n estek át, kisebb súlygyarapodást és máj steatosist mutatnak LT után. Egy vizsgálatban 37 olyan beteget kezeltek, akiknél a BMI> 35, akiknél csak LT és súlycsökkenés esett át az LT előtt, összehasonlítottunk 7 olyan betegnél, akiknél LT hüvelyi gastrectomia volt. Magasabb súlygyarapodás, steatosis, transzplantáció utáni cukorbetegség, graftvesztés és haláleset volt azoknál a betegeknél, akik csak LT-n estek át, összehasonlítva azokkal, akik LT-n és egyidejűleg hüvelyes gastrectomián estek át. A koncepció tanulmányának ez a bizonyítéka jelzi az egyidejű bariatrikus műtét ígéretes szerepét transzplantált elhízott betegeknél a máj steatosisának és az LT utáni súlygyarapodás megelőzésének. Ezért a súlycsökkentés vagy a súlygyarapodás megakadályozása továbbra is a megelőző és korrekciós módszer sarokköve a NAFLD LT utáni megismétlődésének ellenőrzésére (28). Az egyidejű hüvelyes gasztrektómia rutinszerű alkalmazása a máj steatosisának megelőzésére elhízott májtranszplantált betegeknél még nem bizonyított nagy vizsgálatokban.

Farmakoterápia

Az LT után betegeknél kevés a NAFLD kezelésének vizsgálata. Ezért a transzplantáció utáni NAFLD/NASH farmakológiai kezelése nem különbözik a nem transzplantált betegek NAFLD kezelésétől. Bár a kezelést extrapolálni lehet, mint a nem transzplantált betegeknél, az LT után különböző tényezőkkel kell foglalkozni, például az alkalmazott immunszuppresszió dózisa és időtartama, a különféle gyógyszerekkel való interakció, a transzplantációs szövődmények, a donorral kapcsolatos tényezők és a recipiens genetikája. A vese szövődményei, a graft kilökődése és az immunszuppresszióval kapcsolatos metabolikus szövődmények hatással lesznek a NAFLD kezelésére használt gyógyszerekre. Ezért a nem transzplantált betegeknél alkalmazott gyógyszerek nem lehetnek hatékonyak LT után. A magas vérnyomás kezelése megegyezik az általános populációval, és az olyan általános elvek, mint a nátrium-korlátozás, a dohányzásról való leszokás, az alkohol kerülése és a testmozgás, elsődleges beavatkozások. Az obstruktív alvási apnoe erősen társul az elhízással és a magas vérnyomással, ezért fel kell mérni és kezelni is.

A statinokat a NAFLD kezelésére vegyes eredménnyel vizsgálták, ezért az amerikai májkutató szövetség nem javasolta a sztatinok alkalmazását a NAFLD kezelésében, kivéve a diszlipidémia kezelését. Hasonlóképpen, a sztatinokat nem értékelték a NASH post LT kezelésében (4).

Immunszuppressziós protokollok

Az immunszuppressziós kezelések az LT után befolyásolják a májtranszplantáltak metabolikus profilját. A betegeket gondosan ellenőrizni kell az SM és a NAFLD kiújulása szempontjából, különösen a NASH-val összefüggő cirrhosisban szenvedő betegeknél.

A kortikoszteroidok és a CNI a súlygyarapodás, a cukorbetegség, a magas vérnyomás és a dyslipidaemia kialakulásának fokozott kockázatával jár. Ezért a szteroidok adagját és időtartamát minimálisra kell csökkenteni az immunszuppresszió fenntartó szakaszában. Egy metaanalízis során nem észleltek szignifikáns különbséget a szteroidmentes kezelésben részesülő betegek graftvesztésében, fertőzési arányában és teljes túlélésében, szemben a szteroid alapú immunszuppresszióval (35). Ezért a szteroidokat el kell kerülni, vagy minimális időtartamra kell használni. Néhány tanulmány kimutatta az allograft steatosist takrolimusz alkalmazásakor. A szirolimusz CNI-vel kombinálva dyslipidaemia, inzulin jelátviteli útváltozás és steatosis társult (36,37). A prebiotikumok és probiotikumok alkalmazása korlátozottan alkalmazható a transzplantáció előtti és utáni NAFLD kezelésében.

Ajánlások a NAFLD/NASH post LT megelőzésére

A súlygyarapodás korai megelőzését minden transzplantátumban részesülő személynek javasolni kell; különösen a NASH-val kapcsolatos LT-vel rendelkezők;
Az életmódbeli módosításoknak, például az alkohol elkerülése, a dohányzás, a túlzott fruktózfogyasztás a kólaitalok formájában, az alacsony szénhidráttartalmú étrend és a rendszeres gyakorlatoknak az első vonalbeli terápiát kell jelenteniük SM-ben és/vagy visszatérő vagy de novo NAFLD/NASH betegeknél LT után;
Amíg több adat áll rendelkezésünkre az LT és NAFLD/NASH utáni betegek gyógyszerhasználatáról, a transzplantáció utáni NAFLD/NASH kiújulásának megelőzésére/kezelésére egyetlen gyógyszer sem ajánlható;
Az SM összetevőinek - például a magas vérnyomás, a diszlipidémia és a cukorbetegség - kezelésére használt gyógyszerek alkalmazhatók a NAFLD/NASH-ban szenvedő transzplantált betegeknél az e betegségekkel kapcsolatos jövőbeli szövődmények megelőzésére;
A NASH-val összefüggő cirrhosis miatt átültetett betegeket, a szteroidokkal történő immunszuppressziót minimálisra kell csökkenteni az adagolás és az időtartam szempontjából;
A CNI minimalizálása vagy módosítása kipróbálható azoknál a betegeknél, akiknél az SM összetevői kialakulnak, például diszlipidémia, magas vérnyomás vagy inzulinrezisztencia.

Összegzés

A NASH-val kapcsolatos cirrhosis és LT az egész világon növekszik a cukorbetegség és az elhízás gyakoribbá válásával. Az LT a NASH-val kapcsolatos cirrhosis okozta szövődmények végleges gyógymódja. A NASH-val összefüggő cirrhosisban szenvedő betegeknél általában előforduló metabolikus tényezők azonban az immunszuppresszív kezelés miatt rosszabbodnak az LT után. Mivel a NAFLD/NASH post LT kezelésével kapcsolatban még nincsenek vizsgálatok, az adatok többségét extrapolálják olyan NASH-ban szenvedő betegeknél alkalmazott vizsgálatokból, akik nem rendelkeznek LT-vel.

A NAFLD és az SM-nek az LT előtti összetevői, mint az elhízás, a magas vérnyomás, a hiperlipidémia, a cukorbetegség továbbra is fontos szerepet játszanak a transzplantáció utáni máj steatosis kialakulásában. Az életmód megváltoztatása, a súlygyarapodás megelőzése, a szteroidhasználat hiánya vagy minimalizálása, az elhízott betegek egyidejű bariatrikus műtéte továbbra is a NASH-ban szenvedő betegek kezelésének alapköve mind az LT előtt, mind az után. A metformin, a sztatinok, az inzulin szenzibilizátorok, az E-vitamin alkalmazását mind korlátozott sikerrel próbálták kiültetés előtt NASH-ban szenvedő betegeknél, és LT után alkalmazzák NASH-ban szenvedő betegeknél. A NAFLD számos feltörekvő terápiája jelenleg vizsgálat alatt áll, és további vizsgálatokat igényel nagy randomizált vizsgálatokban.

Köszönetnyilvánítás

Lábjegyzet

Érdekkonfliktusok: A szerzőknek nem jelentenek be összeférhetetlenséget.

Etikai megállapítás: A szerzők felelősek a munka minden aspektusáért annak biztosításában, hogy a munka bármely részének pontosságával vagy integritásával kapcsolatos kérdéseket megfelelően megvizsgálják és megoldják.