Az anyai mikrobiota hatása a terhesség alatt a csecsemő immunitására

Washingtoni Egyetem Gyermekgyógyászati Osztály és Seattle Gyermekkutató Intézet, Seattle, WA, USA

Globális Egészségügyi Osztály, Washingtoni Egyetem, Seattle, WA, USA

Fertőző Betegségek és Molekuláris Orvostudományi Intézet, Patológiai Tanszék, Fokvárosi Egyetem, Immunológiai Osztály, Fokváros, Dél-Afrika

Levelezés: H. B. Jaspan, Washingtoni Egyetem Gyermekgyógyászati Osztály és Seattle Gyermekkutató Intézet, Seattle, WA, USA.

Washingtoni Egyetem Gyermekgyógyászati Osztály és Seattle Gyermekkutató Intézet, Seattle, WA, USA

Globális Egészségügyi Osztály, Washingtoni Egyetem, Seattle, WA, USA

Fertőző Betegségek és Molekuláris Orvostudományi Intézet, Patológiai Tanszék, Fokvárosi Egyetem, Immunológiai Osztály, Fokváros, Dél-Afrika

Levelezés: H. B. Jaspan, Washingtoni Egyetem Gyermekgyógyászati Osztály és Seattle Gyermekkutató Intézet, Seattle, WA, USA.

A FELÜLVIZSGÁLATI SORBAN EGYÉB CIKKEK

A magzati-placenta egység immunológiája nagykorúvá válik. Klinikai és kísérleti immunológia 2019, 198: 11–14.

Az embrionális extracelluláris vezikulák, mint informátorok az immunsejtekhez az anya-magzat határfelületén. Klinikai és kísérleti immunológia 2019, 198: 15–23.

A neutrofil aktiváció szerepe a terhesség kimenetelének meghatározásában és a hormonok és/vagy citokinek általi modulációban. Klinikai és kísérleti immunológia 2019, 198: 24–36.

A prokalcitonin áttekintése terhességben és pre-eclampsia esetén. Klinikai és kísérleti immunológia 2019, 198: 37–46.

Összegzés

A különböző anyai helyekről, köztük a bélből, a hüvelyből és az anyatejből származó mikrobiota ismerten befolyásolja a csecsemők kolonizációját. Újabb bizonyítékok azonban azt sugallják, hogy ezek a helyek már a szülés előtt kihathatnak a hatásukra, ami befolyásolhatja a magzat immunfejlődését. A steril méh dogmáját továbbra is vitatják. Ettől függetlenül meggyőző bizonyíték van arra, hogy az anyai bél szülés előtti összetétele befolyásolja az újszülött immunitását. Ezért, bár a placenta mikrobioma jelenléte és működése nem egyértelmű, egyetértés van abban, hogy a terhesség alatti bél mikrobiota kritikus meghatározója az utódok egészségének. A terhesség alatt az anya béléből a bélen kívüli helyekre történő bakteriális transzlokáció fogalmát alátámasztó adatok jelennek meg, amelyek potenciálisan magyarázzák a baktériumok jelenlétét az anyatejben. Sok bizonyíték arra utal, hogy az anyai bél mikrobiota terhesség alatt potenciálisan meghatározza az atópiák és az autoimmun fenotípusok kialakulását az utódokban. Itt kiemeljük az anyai mikrobiota szerepét a szülés előtt a csecsemő immunitása és a betegségekre való hajlam szempontjából. Ezenkívül megvitatjuk a jelenség alapjául szolgáló lehetséges mechanizmusokat.

Bevezetés

Az emberi testben számos mikroorganizmus él, köztük vírusok, baktériumok, gombák, archeák és egysejtű eukarióták. Ennek a közösségnek a bakteriális kontingense, a mikrobiota köztudottan mély hatással van egészségünkre, előtérbe helyezve azt a szimbiotikus kapcsolatot, amely e mikrobák és emberi gazdaszervezetük között fennáll. A mikrobák vertikális transzmissziója az anya különböző helyeiről hozzájárul a csecsemő bél mikrobiotájának kialakulásához, beleértve a bélet, a hüvelyt, a bőrt és az anyatejet 1, 2. Ezek közül sok a szülés vagy a szülés után, az anyai hüvely, széklet és bőr expozíciója után fejti ki hatását 3, de a felmerülő bizonyítékok arra utalnak, hogy befolyásuk megkezdődhet a méhben. Történelmileg azt feltételezték, hogy a méh környezete steril 4. Ezt a dogmát azóta 5-8-ig támadták meg, egyedülálló placenta mikrobiómával néhány, 5., 9. vizsgálatban, másokban azonban nem. .

Függetlenül attól, hogy van-e magzati vagy placenta mikrobioma, bizonyíték van arra, hogy az anyai bél mikrobiota terhesség alatt erősen befolyásolja a csecsemő mikrobiotáját. Kimutatták, hogy az anyai bél törzsek tartósabbak a csecsemő bélben, és ökológiailag jobban alkalmazkodnak a más forrásokból származóakhoz képest11. Egerekben genetikailag jelölt baktériumok voltak jelen a meconiummintákban, amelyek megegyeztek azokkal, amelyeket orálisan adtak az anyának 8. Ezenkívül a csíra nélküli terhes gátak átmenetileg kolonizálódtak egy módosított Escherichia coli szülés után visszatértek csíramentes állapotba. 12 olyan kölyökkutyája volt, akinek megváltozott veleszületett limfoid és mononukleáris sejtjei voltak, ami arra utal, hogy az anyai mikrobiotában a terhesség alatt átmeneti változások vezetik a magzat immunprogramozását. Ezért függetlenül attól, hogy a magzat valóban megtelepedett-e vagy sem a méhben, a terhesség alatti időszak az anyai mikrobák első pontja, amely befolyásolja a magzati immunitást. Azokat a mechanizmusokat, amelyek révén az anya mikrobiotája a szülés előtt újszülött immunitást programoz, még meg kell tisztázni. Itt áttekintjük az anya mikrobiota terhesség alatti hatását a csecsemő immunitására.

Prenatális bél mikrobiom és magzati immunitás

Antibiotikumok okozta elmozdulások a mikrobiotában

Bél – anyatej baktérium tengely

Hüvelyi mikrobiota terhesség alatt és a csecsemő immunitása

Anya mikrobiota terhesség alatt és utódok immunrendszeri rendellenességei

Allergia és asztma

Kimutatták, hogy a probiotikumok által végzett mikrobiom-moduláció hatással van a gyermekkori allergia kialakulására 53. A kombinált pre- és postnatalis probiotikus kiegészítés döntőnek bizonyult a probiotikumok csecsemő ekcémára gyakorolt megelőző hatása szempontjából; Csak a prenatális vagy postnatalis kiegészítés hatástalan volt 53, 54. Mások azonban a prenatális komponenst befolyásolóbbnak találták 55. Míg a terhesség és a szoptatás ideje alatt az anyai bél mikrobiotájában a probiotikumok által kiváltott változások csökkenthetik a gyermeki allergiák előfordulását, további kutatások szükségesek az optimális időzítés és dózis meghatározásához.

1-es típusú cukorbetegség

Gyulladásos bélbetegség

A T1D-n túl a mikrobiota a 67-69-es gyulladásos bélbetegségekben (IBD) is szerepet játszik. Kimutatták, hogy a bél terhesség alatti összetétele befolyásolja az IBD eredményeit az utódokban. Például az antibiotikum expozíció terhesség alatt, de nem csecsemőkorban társult a nagyon korán megjelenő IBD fokozott kockázatával, függetlenül attól, hogy volt-e előzetes gasztroenteritis 70. Egy egér vizsgálatban, amelynek IL-10 knock-out colitis modelljét alkalmazták, a gátak antibiotikumoknak való kitétele a terhesség harmadik hetétől az elválasztásig fokozott érzékenységet eredményezett kémiailag indukált dextrán-szulfát-nátrium (DSS) vastagbélgyulladásra és utódaiban felnőttkorig tartó gyulladásra. 71. Ez arra utal, hogy a terhesség alatti anyai mikrobiota kritikus meghatározója az IBD fejlődésének. Összességében a megvitatott T1D és IBD vizsgálatok azt mutatják, hogy a terhesség alatti anyai dysbiosis immunológiai következményekkel jár az utódokban, és meghatározó tényező a csecsemő autoimmun rendellenességekre való hajlamában.

Az anya mikrobiota és az utódok immunitása közötti keresztbeszélés lehetséges mechanizmusa

Bár a pontos mechanizmusok még nem derülnek ki, a mikrobiota a terhesség alatt úgy gondolja, hogy különböző, egymással összefüggő módon indítja el az utódok immunprogramozását, amelyek nem feltétlenül zárják ki egymást (1. táblázat, 2. ábra).

1. Az anyai bélbaktériumok áttelepülnek az utódok meconiumjába

2. A magzati bél baktériumokkal kolonizálódik a terhesség alatt

3. A placenta egyedülálló mikrobiómát hordoz

2. Az anya mikrobiája a terhesség alatt befolyásolja az utódok mikrobiotáját és immunitását

3. A megváltozott mikrobiotával rendelkező anyáktól született utódok fogékonyak vírusos és bakteriális fertőzésekre

4. Az anyai bél mikrobiota közvetetten befolyásolja az emésztőrendszeren kívüli mikrobiotát

2. A terhesség alatt termelt SCFA hatással van a magzat immunitására

2. Az immunglobulinok részt vesznek a mikrobiális opszonizációban

Az anyai mikrobiota befolyásolja a magzat mikrobiotáját

Vannak adatok, amelyek alátámasztják a magzati mikrobiota kialakulásának lehetőségét a méhben a placenta gáton keresztül vagy a magzatvíz 72 befogadásával, ezért hatással lehet a fejlődő magzati immunrendszerre. Különböző tanulmányok azt mutatták, hogy az anyai bélből származó bizonyos baktériumok áttelepülhetnek az extradigesztív helyekre az egészséges gazdasejtekben 73-75. Rágcsáló és humán vizsgálatok kimutatták, hogy a meconium baktériumokkal kolonizálódik a 76-78 terhesség alatt. Jimenez et al. 8 izolált egy címkézett Enterococcus faecium az utódok mecóniumából, miután a törzset szájon át oltották vemhes anyáknak, jelezve, hogy az anyai bél mikrobái potenciálisan átjutnak a placentán az utódok bélén.

Elméletileg a magzati beleket ki lehet téve a kommenzális mikrobáknak és termékeiknek a lenyelt magzatvízben, ami ezért jelentősen hozzájárulhat a korai immunfejlődéshez. Például a memória CD4 + és CD8 + T sejtek az első trimeszter vége felé azonosíthatók az emberi magzati bél 79-ben. Kimutatták, hogy a magzati belekben található CD4 T-sejtek együtt lokalizálódnak az APC-kkel, és IFN-γ, IL-2 vagy tumor nekrózis faktor (TNF) -α-t termelnek, elősegítve a bél fejlődését 80, 81. Összességében ezek arra utalnak, hogy a mikrobiális antigének korai magzati expozíciója befolyásolhatja az immunitást. Bár nem világos, hogy az anya milyen arányban járul hozzá ellen a magzati mikrobiom az utódok immunitására irányul, valószínű, hogy mindkét mikrobiota kritikus fontosságú a magzati immunitás programozásában a szülés előtt.

Az anya mikrobiája terhesség alatt befolyásolja a korai életkorú csecsemő mikrobiotáját és immunitását

Noha a terhesség alatt nincs közvetlen hatása, az anyai mikrobiota terhesség alatt formálja a hüvelyi és az anyatej mikrobiotáját, amely megváltoztatja az úttörő csecsemő mikrobiotáját az immunfejlődés kritikus ideje alatt. Nemrégiben kimutattuk, hogy az anyai bélközösségek csak a terhesség alatt történő megváltoztatása közvetett módon befolyásolja az anyatejet és kisebb mértékben a hüvelyi mikrobiotát 1 (1. ábra). Ezenkívül az anyai bél mikrobiotájában a vankomicin által kiváltott elmozdulások mélyen befolyásolták a csecsemő bél mikrobiotáját 14 nappal a szülés után. A terhesség alatt vankomicinnel kezelt gátakból született kölyökkutyáknál szignifikánsan magasabb volt a CD4 + T és B sejtek száma az 1. kontrollhoz képest. Megállapításaink együttesen több tényezőre utalnak az anyai bél mikrobiota terhesség alatt, az anyatej mikrobiota, a csecsemő bél mikrobiota és a posztnatális immunfejlődés között.

Baktérium metabolitok

Epigenetika

Anyai immunglobulinok

Következtetések

Itt kiemeljük a jelenlegi irodalmat az anyai mikrobiota terhesség alatti szerepéről a magzati és csecsemő immunitás kialakulásában, ideértve az immunmediált betegségek, például az autoimmunitás és az atópiát is. Leírjuk azokat a mechanizmusokat, amelyek révén az anyai bélmikrobák a terhesség alatt befolyásolják a csecsemő immunitását. Nyilvánvaló, hogy a magzat immunfejlődése a szülés előtt kezdődik, és valószínűleg a mikrobiota vagy metabolitjaik transzlokációja az anyai bélből az anya – magzat egységbe vagy más nyálkahártya-felületekbe vezet. Noha felismert tény, hogy a mikrobák legnagyobb infúziója a szülés során következik be, amikor az újszülött külső mikrobiotával érintkezik, korlátozottak az adatok a hüvelyi mikrobiota terhesség alatti szerepéről a magzati immunitás szempontjából. Az anyai immunglobulinok ezeken a helyeken fokozzák ezen komponensek átjutását a magzatba, hozzájárulva a mikrobiotához vagy az immunrendszer újraprogramozásához. Összességében a terhességi mikrobiota immunnyomást vált ki a magzatban, amelynek tartós posztnatális immunológiai következményei vannak.