Elhízás és öregedő agy: A Leptin szerepet játszhat a neurodegenerációban?

1 Biológiai Iskola, University of Street Andrews, Bute Building, West burn Lane, St Andrews, Fife KY16 9TS, Egyesült Királyság

Absztrakt

Az elhízás és az öregedés egyaránt jellemzi az emberi populációt, amelyek az egész világon növekszenek. Régóta bebizonyosodott, hogy az öregedés a fő kockázati tényező az olyan neurodegeneratív állapotokban, mint az Alzheimer-kór, és egyre nyilvánvalóbbá válik, hogy az elhízás egy másik ilyen tényező. Az elhízás okaként feltárták a leptin rezisztenciát vagy az érzéketlenséget, ráadásul az időseknél a leptin jelző rendszer kevésbé hatékony. Ezek az eredmények együttesen azt mutatják, hogy ez a molekula kapcsolat lehet a neurodegeneráció és az elhízás vagy az öregedés között. Ma már ismert, hogy a leptin jótékony hatással van mind az Alzheimer-kórban elvesztett idegsejtek túlélésére, mind neurofiziológiájára, ami azt sugallja, hogy fontos kutatási célpont lehet ennek az állapotnak a megelőzésére, megállítására vagy gyógyítására irányuló stratégiák keresése során.

1. Bemutatkozás

Az élet ténye, hogy az életkor előrehaladtával minden testrendszerben bekövetkeznek változások. Az idősek külső fenotípusa nyilvánvaló az őszülő hajjal, a bőr ráncosodásával és elvékonyodásával, valamint a testtartás és a mozgás folyékonyságának változásával, ahogy az ízületek és az izmok merevednek. Az öregedéssel járó néhány legpusztítóbb változás azonban gyakran el van rejtve a külvilág elől, mivel a kritikus idegsejt populációk halála miatt csökken a neurológiai funkció. A neurodegeneratív állapotok akkor fordulnak elő, amikor a túlzott idegsejtvesztés az idegrendszer diszkrét régiójában történik. Így a Parkinson-kór (PD) összefügg a neuronok nagymértékű elvesztésével a substantia nigra pars compacta-ban, és az Alzheimer-kór (AD) degenerációval a hippocampusban és az agykéregben. A neuronális funkció elvesztése óriási hatással van az egyén képességére, hogy kölcsönhatásba lépjen a környezetével, akár a motoros kontroll hiánya miatt a PD-ben, akár a kogníció csökkenése, és ennek következményeként a társas interakciók teljes skálája., Kr. u. Ezek a változások nemcsak a szenvedőket, hanem családjukat, gondozóikat és az egész társadalmat is érintik, mivel az ellátás terhe a nemzeti egészségügyi és szociális ellátórendszerekre hárul.

Az öregedés mellett számos kockázati tényezőt azonosítottak, amelyek növelik a neurodegeneratív betegségek előfordulását. Ide tartozik a mozgásszegény életmód [3], a fejbe fújás (PD esetén) [4], nehézfémeknek, például alumíniumnak való kitettség [5], a homocisztein emelkedett plazmaszintje [6] és az elhízás [7], hogy csak egy párat említsek. Ez a felülvizsgálat az elhízásra, mint a neurodegeneratív állapotok kialakulásának kockázati tényezőjére összpontosít, különös tekintettel az Alzheimer-kórhoz és más demenciákhoz kapcsolódó kognitív funkciók elvesztésére, különös hangsúlyt fektetve a leptin elhízás elleni hormonra.

2. Elhízás és demencia

Az elhízás a szervezetben a zsír túlzott felhalmozódása, amelyet genetikai tényezők, környezeti tényezők vagy a kettő közötti összetett kölcsönhatás okozhat. Az ebből eredő energia-egyensúlyhiány az ételben elfogyasztott kalóriák és a mindennapi életben elfogyasztott kalóriák között azt eredményezi, hogy a felesleges táplálék zsírként tárolódik. Az Egészségügyi Világszervezet becslései szerint 2010-ben a világ népességében 300 millió elhízott felnőtt és 42 millió túlsúlyos gyermek volt [8]. Ezen számok további tisztázása érdekében ismert, hogy a fejlett országokban az elhízás a felnőttek 25–30% -át érinti [9, 10]. Továbbá növekszik az elhízás gyakorisága az időseknél. Egy 65–74 éves, az Egyesült Államokban végzett tanulmányban az elhízás aránya az 1988-as 27% -ról 2000-re 39% -ra nőtt [10]. Ezek az ábrák jelzik az elhízás óriási mértékét.

Ahogy a neurodegeneráció okai önmagukban többszörösek, összetettek és valószínűleg összefüggenek egymással, az elhízás által kiváltott megnövekedett neurodegeneratív kockázat okai is többszörösek és összetettek. A lipotoxicitás [16], a cukorbetegség és az inzulin diszregulációja vagy az érzéketlenség [17, 18], valamint a hibás szintézis vagy számos keringő tényezőre adott válasz szerepét feltételezték potenciális mechanizmusként. Valószínű, hogy mindezek és még több tényező fontos a megfigyelt kockázat szempontjából, de ez az áttekintés kizárólag az elhízás elleni leptin hormon lehetséges szerepére összpontosít.

3. Az elhízás elleni hormon leptin

A leptin az ob gén terméke, amelyet először 1994-ben klónoztak [19]. Az expressziót a zsírszövetben, a placentában, a gyomor-bél rendszerben és a központi idegrendszer számos régiójában detektálták [19–22]. Megalapozott, hogy a leptin központi szerepet játszik a testtömeg szabályozásában, csökkentve az étvágyat, és ezáltal fordított kapcsolat alakul ki a plazma leptinszintje és az ételbevitel között [23, 24]. Az Ob-R leptin receptor széles körben expresszálódik a szervezetben, és az I. osztályú citokin receptor család tagja [25]. Az Ob-R alternatív splicingje hat izoformát eredményez (Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd, Ob-Re, Ob-Rf), amelyek mindegyike rendelkezik extracelluláris leptinkötő doménnel, de amelyek csak Az Ob-Rb jelátviteli kompetenciával rendelkezik, a teljes intracelluláris domén birtoklása miatt [26–31].

Jelzés az Ob-R receptorhoz kötődő leptin után. Számos útvonal aktiválódik. A Tyr985 JAK-2 által közvetített foszforilezése Ob-Rb-n aktiválja az SHP2-t és ezt követően az ERK-t. A Tyr1077 és kisebb mértékben a Tyr1138 foszforilezése aktiválja a STAT5-et, míg a Tyr1138 foszforilezése aktiválja a STAT3-at. A STAT transzkripciós faktorok aktiválása megváltoztatja a génexpressziót. A PI3kinase, az AMPK és az mTOR aktiválásához vezető biokémiai utakat, amikor a leptin megköti az Ob-Rb-t, kevésbé jellemzik.

4. Leptin és neurodegeneráció

A fentiekben említett neurodegeneratív betegségeket az idegsejtek elvesztése jellemzi az idegrendszer egy meghatározott régiójában, és a megmaradt sejtekben a neuronfunkció rendellenességei vannak. Széles körben beszámoltak arról, hogy az egész világon növekvő demográfiai változással kell szembenézni az öregedő népesség felé [46], ami az életkorral összefüggő neurodegeneráció előfordulásának növekedését eredményezi. Tekintettel arra, hogy az idősek növekvő mértékű elhízásával is szembe kell néznünk [11], ha összefüggés van az elhízás és a neurodegeneráció között, akkor tudnunk kell, hogy mi ez és hogyan kell kezelni. Most számos kutatási adat publikálódott, amelyekből kiderül, hogy a leptin egy molekula, amely részt vesz az elhízás és a neurodegeneráció összekapcsolásában.

Kimutatták, hogy az idős patkányok alacsonyabb válaszreakcióval rendelkeznek a leptinre, mint azokhoz a fiatal patkányokhoz, amelyeknél az Ob-R receptortól lefelé mutató jelátvitel csökkent, és ennek oka az oka, és különösen a STAT3 aktivációjának csökkenését figyelték meg az életkorral [47 ]. A leptinre adott életkorhoz kapcsolódó csökkent képesség mellett a hipotalamusz magjai által a leptin felvételének életkorfüggő csökkenése is megfigyelhető, ami korrelál az Ob-R expresszió csökkenésével [48]. Egy másik mechanizmus, amely befolyásolja a leptin reakciókészségének életkorral összefüggő csökkenését, a citokin jelátvitel-3 (SOCS-3) szuppresszorának szintjének emelkedése, amely gátolja a leptin Ob-R-hez való kötődése által kiváltott jelek transzdukcióját [49]. Így megnövekedett SOCS-3 expressziót azonosítottak az idős hipotalamuszban [50]. Hasonlóképpen, a fehérje-tirozin-foszfatáz 1B fokozott hipotalamusz-szintje vélhetően hozzájárul az életkorral összefüggő leptin-rezisztenciához [51]. Így az idősek kevésbé képesek reagálni a leptinre különféle fiziológiai okokból, ami felveti a kérdést, hogy mit jelenthet a leptin jelátvitel csökkenése az idegsejtek számára.

Az idegsejtek halálán kívül az olyan állapotokat, mint az AD, az idegsejtek működésének változásai jellemzik. Így a leptin az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor funkciójának fokozásával képes modulálni a szinaptikus plaszticitást [58, 59]. Tekintettel arra, hogy a szinaptikus plaszticitást tanulmányozzák, mint a memóriaképzés sejtalapját, ezek a megállapítások felvetik annak lehetőségét, hogy a leptin jótékony hatással lehet a memóriavesztésre, amely az AD talán legismertebb tünete. Így az Ob-R mutációval rendelkező rágcsálók emlékezetkárosodást mutatnak [60]. Ezenkívül azok a transzgénikus egerek, amelyek memóriahiányt mutatnak, és amelyeket az AD modellezésére használnak, csökkentik az AD-hez kapcsolódó kóros elváltozásokat és javítják a memóriát, ha exogén leptinnel kezelik őket [61]. Míg az a felfedezés, miszerint a leptin laboratóriumi körülmények között egyaránt befolyásolhatja az emlékezetet és az idegsejtek életképességét, határozottan arra utal, hogy fontos lehet az AD patogenezisében vagy kezelésében, a további tanulmányozás esetét csak emberi adatok erősítik meg.

Így a Framingham-kohort alkotó egyének vizsgálata kimutatta, hogy a keringő leptinszint csökkenése előre jelzi a demencia vagy az AD kialakulásának fokozott kockázatát [62]. Ezzel ellentétben a keresztmetszeti vizsgálatok nem tártak fel kapcsolatot a leptinszint és az érrendszeri dementia között [63], és az Ob-R mutáció hordozói, amelyek csökkentik a leptinkötést, nem fokozzák az AD kockázatát [64]. Egy másik tanulmány az érrendszeri demenciát és az AD-t külön-külön vizsgálta. Ez ismét összefüggést mutatott az alacsony leptinszint és az AD kialakulása között a nementus vagy vaszkuláris demenciában szenvedőkhöz képest. Ez utóbbi két csoport hasonló leptinszinttel rendelkezett. Ez a tanulmány azt mutatja, hogy az AD és a vaszkuláris dementia [65], amelyeket gyakran rendellenességként csoportosítanak, ennek az elhízásgátló hormon hatásának a patogenezise nagyon eltérő lehet.

Egyre nyilvánvalóbb, hogy az ideggyulladás a neurodegeneratív állapotok patológiájának fontos része [66]. Ezért kulcsfontosságú annak meghatározása, hogy a leptin befolyásolja-e a központi idegrendszer asztrocitáinak és mikrogliajának aktivitását vagy aktiválódását. Megállapítást nyert, hogy a gliasejtek központi szerepet játszhatnak a hipotalamusz szinaptikus bejuttatásában, és hogy a leptin befolyásolhatja ezt a folyamatot. Különösen érdekes megjegyezni, hogy a krónikus leptin beadása asztrocita aktivációhoz vezet, ami azt sugallja, hogy az elkövetkező években alaposabban meg kell vizsgálni e sejtek potenciális szerepét az elhízás és a neurodegeneráció modulálásában [67].

5. Megbeszélés

A sajtó cikkei gyakran kiemelik az úgynevezett „járványokat”, amelyekről úgy gondolják, hogy nagyban befolyásolják az egészségügyi és a szociális ellátórendszerek megszervezését, ahogy haladunk az időben. A gyakran emlegetett kérdések egyike az öregedés, a másik az elhízás. A tudományos irodalomban egyre nyilvánvalóbbá válik, hogy mindkét úgynevezett „járvány” közös következménye a neurodegeneráció. Ezért érdemes megvizsgálni, hogy vannak-e olyan közös mechanizmusok, amelyek összekapcsolják ezt a két kockázati tényezőt a neurodegenerációval az olyan betegségek megelőzése vagy kezelése céljából, mint az AD. Ennek keretében a leptin az egyik jelölt molekula, amely összekapcsolhatja az elhízást és az életkort a neurodegenerációval.

Nyilvánvaló, hogy az elhízás az életkor előrehaladtával növekszik, és ennek egyik oka az, hogy az életkor előrehaladtával változik a test reakciója a leptinre. Így csökken a keringő leptin [68], az Ob-R és a leptin felvétele [48], ami a leptin szignalizáció inhibitorainak növekedésével párosul [49–51]. Megalapozott, hogy a leptin jóllakottsági jel, és így a rá adott válasz csökkenése csökkenti a jóllakottságot, növeli az energiafogyasztást és ezáltal az elhízás kockázatát. Az is jól dokumentált, hogy a leptinnek számos jótékony hatása van mind az idegsejtek túlélésére, mind a neurofiziológiára, így az időseknél a leptin jelátvitelének ez a csökkenése negatív hatással lesz a hatására érzékeny idegsejt hálózatok működésére. Tekintettel arra, hogy a hippocampus régóta bizonyítottan alapvető fontosságú az AD-ben elveszett memóriafolyamatokban, az a tudományos bizonyíték, miszerint a leptin fontos a hippocampus neuronok életképessége [56] és működése szempontjából [58, 59], erősen arra utal, hogy a leptin lehet fontos az AD patogenezisében. Ehhez kapcsolódik a Framingham kohorsz azon megállapítása, miszerint az alacsony keringő leptin kockázati tényező az AD jövőbeli fejlődésében [62].

Antiapoptotikus hatásai mellett a leptin a memóriára is jótékony hatást mutatott [78]. Így a leptin beadása, méghozzá különösen a betegség progressziójának korai szakaszában, segíthet az AD-vel kapcsolatos szinaptikus funkció változásainak enyhítésében. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy a szinaptikus változások megelőzhetik az idegsejtek halálát AD-ben, és ezért a leptin ezekre gyakorolt hatása központi szerepet játszhat abban, hogy az egyének megállítsák az AD-vel oly erősen összefüggő memóriafunkció csökkenését. Így a leptin számos szinten fejti ki jótékony hatását az idegrendszerre, az idegsejtek túlélésétől a szinaptikus plaszticitásig, ami arra utal, hogy számos szempontból előnyös lehet az AD-ben szenvedők számára. Pontosabban azt határozták meg, hogy a leptin gátolja az AD-ben sújtott hippokampusz idegsejtjeit azáltal, hogy aktiválja a BK csatornákat, amelyek PI3-kináz jelátviteli kaszkád elindulásához vezetnek [79]. Ezenkívül a leptin fokozott ingerlékenység mellett kiválthatja az NMDA-receptortól függő, hosszú távú depressziót [80]. Így az elektrofiziológiai adatok arra utalnak, hogy a leptin fokozhatja az emlékezetképződés alapjául szolgáló sejtes folyamatokat.

Összegzésképpen elmondható, hogy a növekvő idős népesség és az elhízás arányának növekedése miatt elengedhetetlen, hogy teljes mértékben megértsük az elhízás és a neurodegeneráció közötti összefüggéseket. A kapcsolat megmagyarázására folyamatosan jelölt molekulákat fedeznek fel, és ebben az összefüggésben fordult meg az érdeklődés az elhízás elleni leptin hormon iránt. Azok a többszintű jótékony hatások, amelyekről a leptin az idegsejtekben számol be, reményt adnak arra, hogy azon utak feltárása felé tarthatunk, amelyek a neurodegeneratív rendellenességek, például az AD megállítására, megelőzésére és esetleg gyógyítására irányulhatnak.

Rövidítések

HIRDETÉS:	Alzheimer kór
AMP:	Adenozin-monofoszfát
BMI:	Testtömeg-index
ERK:	Az extracelluláris szignál által szabályozott kináz
JAK-2:	Janus kináz-2
NF-κB:	Nukleáris faktor kappa B
NMDA:	N-metil-D-aszpartát
PD:	Parkinson kór
PI3-kináz:	Foszfatidil-inozitol-3-kináz
SOCS-3:	A citokin szignál-3 szuppresszorja
STATISZTIKA	Jelátalakító és a transzkripció aktivátora
TNF-α:	Alfa tumor nekrózis faktor
Tyr:	Tirozin.

Köszönetnyilvánítás

Dr. Doherty az Alzheimer-féle Társaság személyes kutatási ösztöndíjával rendelkezik (93. számú támogatás) a Henry Smith jótékonysági szervezet támogatásával. Az Alzheimer-társaság jótékonysági szervezet (nyilvántartási szám: 296645) és Angliában és Walesben bejegyzett vállalat (nyilvántartási szám: 2115499). A University of St Andrews Skóciában bejegyzett jótékonysági szervezet (nyilvántartási szám: SC013532).