Az elhízás genetikai közreműködői

Absztrakt

A genetikai és környezeti tényezők kölcsönhatásban szabályozzák a testsúlyt. Összességében az elhízás öröklődését 40-70% -ra becsülik. Megállapították, hogy több mint 244 gén erősen befolyásolja az adipozitást, ha egerekben túlzottan expresszálják vagy törlik. Ezeket a géneket négy tág kategóriába sorolhatjuk: a táplálékfelvétel szabályozása a hipotalamuszban és a hátsó agyban történő molekuláris jelátvitel révén a zsírszövetből, a bélből és más szervekből származó jelekkel; az adipocita differenciálódás és a zsírraktározás szabályozása; a spontán testmozgás aktivitásának szabályozása; és hatása a bazális és az étkezés utáni termogenezisre. A főbb jelölt gének kódoló szekvenciáinak ritka változatai az egyedek 5-10% -ában adnak elhízott fenotípust.

Önéletrajz

Les facteurs génétiques et environnementaux interagissent pour réguler le poids corporel. Dans l’ensemble, on estime l’héritabilité de l’obésité à entre 40% and 70%. Découvert que plus de 244 gènes ont un effet important sur l’adiposité lorsqu’ils sont surexprimés et ou supprimés chez les souris. Ces gènes peuvent être divisés entre quatre grandes catégories: la régulation de l'apport alimentaire par la signalisation moléculaire dans l'hypothalamus et le rhombencéphale au moyen de signux en provence des tissus adipeux, de l'estomac et d'autres organes, de la différenciation adipeuse et du stockage de gras, la régulation de l'activité physique spontaneé et l'effet de la thermogenèse basale et postprandiale. De rares variantes des séquences de codage des principaux gènes kandidates représentent un phénotype d’obésité chez 5% à 10% des individualus.

Az elhízás a környezeti és genetikai tényezők kombinációjából ered (1. ábra). Az elhízás genetikai összetevőjének legmeggyőzőbb bizonyítéka iker- és örökbefogadásos vizsgálatokból származik (1–4). Azokban a tanulmányokban (1), amelyekben a testzsírtartalmat (testtömeg-indexként [BMI] vagy a bőrfelület vastagságaként) mérték, a monozigóta ikrek elhízásának és a dizygótikus ikrek elhízásának összehasonlítása 0,4 és 0,98 közötti öröklődési hányadost mutatott (ahol 0 = nincs öröklés és 1,0 = a tulajdonság teljes öröklése). Bár a monozigóta ikrek által megosztott környezet hasonlóbb, mint a dizygotikus ikreké, a BMI örökölhetősége nem különbözik az azonos ikrek együtt vagy egymástól nevelve. Az elhízás genetikai összetevőjét az örökbefogadási vizsgálatok is megerősítették (3). Ezek az összehasonlítások azt jelzik, hogy az elhízás genetikai átvitele legalább akkora, mint a nongenetikus átvitel. Végül a kiterjesztett családok genetikai szegregációs elemzései (5) azt sugallják, hogy az elhízás fenotípusának körülbelül 30-50% -a öröklődik, és bizonyíték van egy fő recesszív génre vagy génekre, amelyek allélfrekvenciája 0,3. Az elhízás szempontjából számos jelölt gént azonosítottak (5,6), és ezek némelyikének jelentőségét megerősítették a génmanipulált egerekben.

Korai betekintés az elhízás genetikai etiológiájába. Az 56. hivatkozásból reprodukálva

Az energiamérleg szabályozása. Összességében azok a gének, amelyek hozzájárulhatnak az elhízás fogékonyságához, négy nagy területen vehetők figyelembe. Ide tartoznak azok a gének, amelyek szabályozzák a táplálékfelvételt, részt vesznek az adipogenezisben és a trigliceridek tárolásában, befolyásolják a spontán aktivitást, valamint befolyásolják a bazális és étkezés utáni energiafogyasztást a mitokondriális protonszivárgáson és az adaptív termogenezison keresztül.

AZ ÉLELMISZER-BEVITEL SZABÁLYOZÁSA

A táplálékfelvétel hipotalamikus szabályozása. A hipotalamusz íves magja két neuront tartalmaz, amelyek ellentétes hatást gyakorolnak a táplálékfelvételre és az energiaegyensúlyra. Az agouti-rokon peptid (AgRP) és a neuropeptid Y (NPY) neuronok aktiválása növeli a táplálékfelvételt, míg a proopiomelanokortin (POMC), valamint a kokain- és amfetamin-rokon transzkriptum neuronok aktiválása alfa-melanocitákat stimuláló hormon ( αMSH), amely a paraventrikuláris magban lévő melanokortin-4 receptorhoz (MC4R) kötődik, mind az ételbevitel gátlásához, mind az energiafelhasználás növeléséhez. A zsírsejtek által termelt leptin arányos a zsírsejtek tömegével. A leptin a hipotalamusz íves magjában jelez az orexigén NPY és AgRP idegsejtek (-) lebontásának és az étvágycsökkentő POMC idegsejtek (+) szabályozásának.

Számos további gént társítottak egerek monogén elhízásával. Az egy gondolkodású homológ-1 (SIM1) a PVN kifejlesztéséhez szükséges transzkripciós faktor. A Sim1 heterozigóta egereknél csökken a PVN sejtessége, a hiperfágia és a korán megjelenő elhízás (20). Az MC4R mutáns egerekkel ellentétben az energiafelhasználás nem csökken. Emberekben a mély elhízás egy kiegyensúlyozott transzlokációval társult, amely megzavarja a SIM1 gént (21). Az agyból származó neurotrop faktor (BDNF) csökkent expressziója beszámolt arról, hogy befolyásolja az étkezési magatartást (22). A BDNF és a B neurotróp tirozin-kináz receptor expresszálódik a ventromedialis hipotalamuszban, és az MC4R szignalizáció downstream effektorai lehetnek. A BDNF gént felölelő régióban kromoszóma inverzióval rendelkező gyermek súlyos elhízást írt le (23).

Számos bélpeptid is jelez a hipotalamusz útvonalain keresztül az ételbevitel szabályozására (5,24). A ghrelint a gyomor és a nyombél szabadítja fel, és az íves magban lévő AgRP idegsejteket stimulálja az élelmiszer-bevitel növelésére (25 Ezzel szemben mind a humán, mind a rágcsálókon végzett funkcionális vizsgálatok (26) potenciálisan fontos szerepet játszanak a PYY szempontjából az ételfogyasztás csökkentésében. A táplálékfelvételt követően és az étkezés nagyságával arányosan a PYY kétféle formában, a PYY1–36 és a PYY3–36 formában szekretálódik a véráramba a gyomor-bél traktus L-sejtjeiből, és elsősorban a hipotalamusz íves magjában lévő Y2 neuropeptid-receptorokhoz kötődik. Elhízott és sovány emberi alanyokban egyaránt a PYY3–36 infúzió jelentősen csökkenti a táplálékfelvételt (26). A közelmúltban feltárták ennek a génnek az emberi testtömegre gyakorolt potenciális genetikai hozzájárulását a rendkívül sovány és elhízott populációk DNS-szekvencia-kiegyenlítésén keresztül, és azonosítottak egy új PYY Q62P variánst (27). Ennek a génnek a súlyos elhízással való szegregációját kiscsoportban mutatták ki, és funkcionális jelentőségét egereken végzett etetési vizsgálatokban mutatták be (27).

AZ ADIPOCITA SZEREPE AZ TÖBBETLEN SZERETETTSÉGBEN

A lipidcseppek szerkezeti integritása és a lipolízisre való hajlam szintén befolyásolhatja az elhízásra vagy a soványságra való hajlamot (35). A trigliceridkészletek lipolízisét katekolaminok és szimpatomimetikus ingerek szabályozzák a béta-adrenerg receptorokon keresztül, ami a ciklikus AMP/protein kináz A (cAMP/PKA) kaszkád aktiválódását eredményezi, a hormonérzékeny lipáz (HSL) foszforilációját és transzlokációját a citoplazmából a citoplazmába. a lipidcsepp. Az elhízással összefüggésben különféle polimorfizmusokról számoltak be a béta2- és a béta3-adrenerg receptorokban (36–39). A HSL knockout egér hímsterilitást és adipocita hipertrófiát mutat, de nincs elhízás, valamint normális bazális lipolízis, de tompa válasz a katekolaminokra (40). A HSL polimorf változása nem függ össze következetesen az ember testtömegével. A HSL-lel ellentétben a zsírszövet triglicerid lipáz genetikai inaktiválása növeli az egerek zsírraktárait (41). A perilipin A a fő lipidcseppfehérje, és szükséges a maximális cAMP/PKA-stimulált lipolízishez. A perilipin null egér elhízás-rezisztens (42,43), fokozott bazális lipolízist és megnövekedett bazális metabolikus sebességet mutat, valószínűleg a lipogenezis és a lipolízis hiábavaló ciklusa miatt.

ADAPTÍV TERMOGENEZIS

AZ ELHÍZÁS GENETIKAI MEGKÖZELÍTÉSEI

Az elhízás genetikai megközelítése összekapcsolási elemzést és asszociációs vizsgálatokat tartalmazott (19 A genom-szkennelési technológiák értékesek voltak egy adott fenotípus új genetikai okainak felkutatásában, mivel nem tételezzük fel egy adott gén szerepét. A genomban változó számú marker használható az érdeklődésre számot tartó fenotípussal való szegregáció meghatározására, gyakran nagy, kiterjesztett nemzetségekben, érintett és nem érintett tagokkal. Ha azonban megtalálható egy adott lokuszhoz való kapcsolódás, ezek a régiók sok potenciálisan fontos gént tartalmazhatnak. A kötéselemzés a legsikeresebb az egygénes rendellenességekért felelős gének feltérképezésében. Eddig a 11 gén egyikének egyetlen mutációjáról kiderült, hogy a korán kialakuló súlyos elhízás eseteinek 2-4% -át teszi ki. Ide tartoznak a leptin (LEP), a leptin receptor (LEPR) és az MC4R gének mutációi (19,49).

500 000 vagy 1 000 000 SNP chipet használó, sűrű genomszintű SNP-vizsgálatok leküzdik a korábbi vizsgálati technológiák számos korlátját, és hasznosak lehetnek az elhízással kapcsolatos gének felkutatásában nagyon nagy esettanulmány-asszociációs vizsgálatokban (50–52). Ezekhez nagy mintaméret és a pozitív eredmények ismétlése szükséges több adatsorozatban a többszörös összehasonlításokban rejlő magas hamis felfedezési arány miatt. A jelölt génekben előforduló közös változatok hozzájárulása gyakran szerény, és függ a környezeti hatásoktól és más érzékenységi génektől. A genetikailag meghatározott egér törzsekkel végzett vizsgálatokkal ellentétben az emberi populációk genetikai és környezeti sokfélesége megnehezítette a pozitív SNP-elhízási asszociációk replikációját (53). Nevezetesen: egy nemrégiben elvégzett újraszekvenáló tanulmányban (54) a korábban beszámolták, hogy a BMI-hez társuló 37 szekvenált közös variáns, köztük az INSIG2 gén közelében lévő SNP sem mutatott szignifikáns különbséget az eredeti elhízott és sovány csoportok között.