Az elhízás farmakológiai terápiája: hatásmechanizmusok és kardiometabolikus hatások

Peter D. Montan 1, Andreas Sourlas 2, Jiohanna Olivero 3, Delia Silverio 1, Eliscer Guzman 4, Constantine E. Kosmas 4

Hozzászólások: (I) Koncepció és tervezés: CE Kosmas; (II) Igazgatási támogatás: Nincs; (III) Tananyag vagy betegek biztosítása: Nincs; (IV) Adatok gyűjtése és összegyűjtése: Minden szerző; (V) Adatok elemzése és értelmezése: Minden szerző; (VI) Kéziratírás: Minden szerző; (VII) A kézirat végleges jóváhagyása: Minden szerző.

Kulcsszavak: Elhízottság; túlsúly; orlisztát; fentermin/topiramát; lorcaserin; naltrexon/bupropion; liraglutid; kardiometabolikus hatások

Beküldve 2019. május 22-én. Elfogadva közzétételre 2019. június 10.

Bevezetés

Az elhízás káros következményei és a farmakológiai terápia szükségessége

Az elhízást és a túlsúlyt alapvetően az elfogyasztott kalóriák és az elfogyasztott kalóriák közötti energia-egyensúlyhiány okozza, és a környezeti tényezők, a genetikai hajlam és az emberi viselkedés kölcsönhatása befolyásolja őket (1,6). A túlsúlyos és elhízott betegek fokozottan veszélyeztetettek a szív- és érrendszeri betegségek (elsősorban szívbetegségek és stroke), a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM), a magas vérnyomás, a mozgásszervi rendellenességek (különösen az osteoarthritis), valamint bizonyos rosszindulatú daganatok (beleértve az emlőt, endometrium, petefészek, prosztata, máj, epehólyag, vastagbél és vese) (1). Ennek eredményeként a túlsúly és az elhízás fokozott halálozási kockázattal jár (7,8). Valójában 2010-ben a túlsúly és az elhízás 3,4 millió halálesetet okozott világszerte (9). Még a mérsékelt 5-10% -os súlycsökkenés is jelentősen javíthatja a kardiometabolikus kockázatot, és ennek következtében csökken az elhízással összefüggő morbiditás és mortalitás (10,11).

A terápiás életmódbeli változások, például a kalóriakorlátozás és a megnövekedett fizikai aktivitás, gyakran nem elegendőek a súlycsökkentési célok eléréséhez, mivel sok elhízott beteg vagy nem tud lefogyni, vagy visszanyeri az elveszített súlyt. Így az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) jóváhagyott bizonyos gyógyszereket, amelyeket az elhízás kezelésében az életmód-módosítás kiegészítéseként lehet használni. Ezek a gyógyszerek magukban foglalják az orlisztátot, fentermint/topiramátot, lorcaszerint, naltrexont/bupropiont és liraglutidot (12-16). Itt meg kell jegyezni, hogy bizonyos korábbi fogyókúrás gyógyszereket biztonsági aggályok miatt visszavontak (fenfluramin, fenilpropanolamin, amfetaminok, legutóbb pedig a rimonabant és a szibutramin) (17), és ez aláhúzza a gyógyszerek szoros nyomon követésének szükségességét. a betegeket, hogy értékeljék az elhízás kezelésére jelenleg alkalmazott különféle farmakológiai szerek hatásait.

Jelenleg a legtöbb irányelv a gyógyszeres terápiát ajánlja az elhízás második vonalbeli kezelésének (az életmód módosítása után) bariatrikus eszközökkel, illetve a műtétet harmadik, illetve negyedik vonalbeli kezelésként (18).

A jelenlegi irányelvek szerint a farmakológiai kezelést a betegség kezelésének átfogó stratégiájának részeként kell figyelembe venni azoknál a betegeknél, akiknél a BMI ≥30 vagy ≥27 kg/m 2, és elhízással összefüggő társmorbiditással, például T2DM, magas vérnyomás, diszlipidémia, és alvási apnoe. A farmakoterápia hatékonyságát a terápia első 3 hónapja után értékelni kell (19). Itt hangsúlyozandó, hogy a gyógyszerek nem csodaszerek az elhízás kezelésére, hanem csak a fogyás megkönnyítésére szolgáló eszközök, mivel az egészséges táplálkozás és a fizikai aktivitás a fogyás hosszú távú fenntartásának előfeltétele. Az elhízás elleni gyógyszereket csak az engedélyezett javallatok és korlátozások alapján szabad alkalmazni.

Orlisztát

Az orlisztát a hasnyálmirigy és a gyomor lipázainak reverzibilis inhibitora, amely csökkenti a zsír felszívódását a bélből. Az étkezés előtt napi háromszor szokásos 120 mg-os adagban adva az orlisztát megakadályozza az étkezési zsír körülbelül 30% -ának felszívódását, ezáltal csökkentve a kalóriabevitelt. Az orlisztát leggyakoribb mellékhatásai a gyomor-bélrendszer (a bélben nem felszívódó zsírok miatt), és ezek lehetnek steatorrhoea, gyakori bélmozgások, ürítéses flatus és széklet inkontinencia. Mivel az orlisztát gátolja a lipidben oldódó vitaminok felszívódását, az A, D, E és K vitamin kiegészítőket kell venni az orlisztát (20–22) használatakor.

Az orlistat hatékonysága a fogyás elősegítésében szerény. A klinikai vizsgálatok összesített adatai azt mutatták, hogy az orlistat használata az életmód módosítása, például az étrend és a testmozgás mellett, körülbelül 2-3 kg-mal nagyobb súlycsökkenéssel járt együtt, mint a placebo (23).

A testtömeg csökkenése mellett az orlisztát a placebónál lényegesen hatékonyabbnak tűnik, mivel számos kardiovaszkuláris kockázati tényezőt kedvezően befolyásol, beleértve az összkoleszterint (TC), az LDL-koleszterint (LDL-C), az LDL/HDL arányt, a lipoproteint (a), diasztolés vérnyomás (DBP) és központi zsírbetegség (22). Ezenkívül az orlisztát javítja az éhomi vércukorszintet és a glikémiás kontrollt, és csökkenti a T2DM előfordulását (22,24).

Fentermin/topiramát

A fenterminnel és a topiramáttal mint egyedi szerekkel elért súlycsökkenés, valamint az a felfogás, hogy alacsonyabb dózisú kombinációjuk additív vagy szinergetikus hatást eredményezhet a későbbi jobb hatékonysággal és biztonsággal, a fentermin/topiramát kombinációját fejlesztették ki naponta egyszer. orális adagolás a súlycsökkenés fokozására és a súlyhoz kapcsolódó társbetegségek javítására (25). A fentermin a norepinefrin transzporter hatásos gátlója, és étvágycsökkentőként működik a hipotalamusz proopiomelanokortin (POMC) íves magneuronjainak aktiválása révén (26). A topiramát egy epilepszia elleni gyógyszer, amely a feszültségtől függő ioncsatornák modulálásával, a γ-aminovajsav (GABA) -A receptor által közvetített gátló áramok fokozott aktivitásával és/vagy az α-amino-3-hidroxi-5 gátlásával elnyomja az étvágyat. -metil-4-izoxazol-propionsav (AMPA)/kainit-glutamát receptorok (25,26).

Három III. Fázisú vizsgálat (EQUIP, CONQUER és SEQUEL) áttekintése során a fenterminnel/topiramáttal (PHEN/TPM) végzett 56 hetes kezelés a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns 10,6% -os, 8,4% -os súlyvesztést eredményezett, és 5,1% a 15/92, 7,5/46, illetve 3,75/23 mg dózisokkal (27). Ezenkívül az 52 hetes hosszabbító vizsgálat (SEQUEL) kimutatta, hogy a súlyvesztés 2 éven keresztül fennmaradt, 9,5% -os és 10,5% -os súlyveszteséggel a kiindulási értékhez viszonyítva a PHEN/TPM 7,5/46, illetve 15/92 mg-os dózisaihoz (27). ). A gyógyszert általában jól tolerálták, a leggyakoribb mellékhatások a paresztézia, a szédülés, a dysgeusia, az álmatlanság, a székrekedés és a szájszárazság volt (27).

A PHEN/TPM kedvező kardiovaszkuláris profillal rendelkezik, mivel kimutatták, hogy csökkenti a szisztolés vérnyomást (SBP) és a DBP, csökkenti a triglicerid (TG) szintet, növeli a HDL-koleszterin (HDL-C) szintjét és javítja a glükóz homeosztázisát. A PHEN/TPM-rel kezelt egyéneknél a pulzus kicsi, többnyire átmeneti növekedése figyelhető meg; azonban nincsenek kapcsolódó klinikai mellékhatások (28,29). Valójában egy legutóbbi tanulmányban a fő kardiovaszkuláris események aránya a PHEN/TPM kombinációt használók jelenlegi körében alacsonyabb volt, mint a nem kitett korábbi felhasználók körében (30). Ezen túlmenően, a PHEN/TPM biztonságosságának és hatékonyságának értékelésére egy elhízott felnőttek közepesen súlyos vagy súlyos obstruktív alvási apnoe (OSA) kezelésében végzett PHEN/TPM kezelés jelentős súlycsökkenéshez és az OSA egyidejű javulásához vezetett és a kapcsolódó paraméterek, összehasonlítva a placebóval. Pontosabban, jelentős javulást figyeltek meg a légzési zavarok indexében (RDI), az apnoe-hypopnea indexben (AHI), az átlagos éjszakai oxigéntelítettségben, a Pittsburghi alvásminőségi indexben (PSQI) és az SBP-ben. Megjegyzendő, hogy a testtömeg csökkenése és az AHI-pontszámok javulása között szignifikáns pozitív összefüggés volt (31).

Lorcaserin

A Lorcaserin egy központilag ható anorexiás szer, amely a szerotonin 2C típusú receptorok (5-HT2CR) szelektív agonistájaként hat a POMC neuronokon. Ezt a gyógyszert úgy tervezték, hogy megmutassa a szerotonerg gyógyszerek jótékony hatását a testsúlycsökkenésre, de a 2A és 2B típusú szerotonin receptorok által közvetített nem kívánt mellékhatások nélkül (32,33).

A Lorcaserin-kezelés a derék kerülete, a BMI, az éhomi plazma glükóz (FPG), az inzulin, a glikált hemoglobin (HbA1c) szint és az inzulinrezisztencia jelentős csökkenésével járt a kezelés első évében. Az FPG és az inzulinszint azonban a testtömeggel együtt nőtt a kezelés második évében (34). Hasonlóképpen, a TC, az LDL-C és a TG javult a terápia első évében, de nőtt a 2. évben (34). Az apolipoprotein A-I (ApoA-I) szintjét ez nem befolyásolta (35). Mind az SBP, mind a DPB kissé javult a lorcaserinnel (34). Ezenkívül a lorcaserin a magas érzékenységű C-reaktív fehérje (hsCRP) és a fibrinogén szintjének jelentős csökkenését okozta (34). Egy randomizált, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a lorcaserin hatásait vizsgálták T2DM-ben szenvedő betegeknél (BLOOM-DM vizsgálat), a lorcaserin a placebóval összehasonlítva jelentősen csökkentette a derék kerületét, a csípő kerületét, a HbA1c, az FPG és az inzulinrezisztenciát, bár a hipoglikémia valamivel gyakoribb volt a lorcaserin esetében. A pulzus jelentősen csökkent a lorcaserin alkalmazásakor. Mind az SBP, mind a DBP csökkent a lorcaserinnel, de nem különbözött szignifikánsan a placebótól (36).

Naltrexon/bupropion

A naltrexon/bupropion (tartós felszabadulás) fix kombinációját az FDA, valamint az Európai Unióban (EU) jóváhagyta az elhízás kezelésére. A naltrexon egy opioid antagonista, amely nagy affinitással rendelkezik a µ-opioid receptorok iránt, és étvágycsökkentőként működik a POMC neuronok β-endorfin által közvetített autoinhibíciójának megszakításával. A bupropion egy atipikus antidepresszáns, amely gátolja a dopamin és a noradrenalin újrafelvételét, és anorexiás hatást vált ki a POMC-sejtek aktivitásának stimulálása révén a hipotalamusz íves magjában (37). Így az opioid receptorok antagonistáját, amely blokkolja az autoinhibitoros visszacsatolást (naltrexon) egy olyan szerrel, amely fokozza a POMC sejtek aktivitását (bupropion), szinergikus gyógyszerkombinációt eredményez legalább teljes mértékben additív hatásokkal (38).

A naltrexon/bupropion (nyújtott felszabadulás) fix kombinációjával végzett kezelés az 56. héten placebo-korrigált súlyvesztést eredményezett, a kezdeti testtömeg 2,5–5,2% -a között (39). A naltrexon/bupropion kombinációja általában jól tolerálható, elfogadható mellékhatás-profillal. A naltrexon/bupropion leggyakoribb mellékhatásai az émelygés, székrekedés, fejfájás, szédülés, álmatlanság, szájszárazság és hasmenés (40). Más központi hatású gyógyszerekkel, például a fenterminnel/topiramáttal és a lorcaserinnel ellentétben a naltrexon/bupropion nincs visszaélési potenciállal (41).

A naltrexon/bupropion hatása a glükóz homeosztázisra semlegestől kissé előnyösig terjedt, a HbA1c megfelelő változásai semlegesről 0,5% -os csökkenésre. Kimutatták, hogy a naltrexon/bupropion a placebóhoz képest 3-5 mg/dl-rel növeli a HDL-C-t, 1-4 mg/dl-rel csökkenti az LDL-C-t, és 11-15 mg/dl-rel csökkenti a TG-t (39) . Azonban másrészt a naltrexon/bupropion viszonylag kedvezőtlen hatást gyakorol a vérnyomásra és a pulzusra. Pontosabban, a naltrexon/bupropion 1,1–2,6 Hgmm-rel növeli az SBP-t, és 0,8–1,1 ütés/perc-rel növeli a pulzusszámot. Ezek a megállapítások a dopamin és a noradrenalin újrafelvételének bupropion által kiváltott gátlásának tulajdoníthatók. Így a naltrexon/bupropion ellenjavallt kontrollálatlan magas vérnyomásban szenvedő betegeknél (39).

Liraglutid

A liraglutid egy glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonista, amelyet eredetileg a T2DM kezelésére hagytak jóvá, később pedig a GLP-1 analógok súlycsökkenést előidéző képességét bizonyító klinikai vizsgálatok eredményei alapján. fogyókúrás szerként is engedélyezték. Úgy tűnik, hogy a liraglutiddal történő fogyást az étvágycsökkentés és a késleltetett gyomorürülés közvetíti (42).

A liraglutiddal végzett kezelés a kezdeti testtömeg 4,0% és 6,1% közötti, placebo-korrigált súlyveszteséghez vezetett (39). A liraglutid leggyakoribb mellékhatásai az émelygés és a hányás, amelyek általában a kezelés első 4 hetében jelentkeznek (42).

A liraglutid kedvezően hat a glükóz homeosztázisra, bár úgy tűnik, hogy a hipoglikémia kockázata némileg megnő. A HbA1c csökkenését a komparátor függvényében 0,33–1,85% között figyelték meg liraglutiddal T2DM-ben szenvedő betegeknél (39).

Hálózati metaanalízis során, amelyben a GLP-1 receptor agonisták hatását vizsgálták a T2DM-ben szenvedő betegek lipidprofiljaira, a liraglutid a placebóval összehasonlítva a HDL-C enyhe átlagos csökkenését okozta 0,39 mg/dl-rel. Másrészt a liraglutid az LDL-C, a TC és a TG átlagos csökkenését okozta 4,64, 6,19 és 23,03 mg/dl-rel a placebóval összehasonlítva (43).

Úgy tűnik, hogy a liraglutid kedvezően befolyásolja a vérnyomást. A liraglutiddal végzett kezelés az SPB 2,6–3,1 Hgmm csökkenésével járt. A liraglutid azonban 3–3,5 ütéssel/min növeli a pulzusszámot (39). Ezenkívül egy T2DM-ben szenvedő hipertóniás betegek vizsgálatában a liraglutiddal végzett kezelés a placebóval összehasonlítva az átlagos 24 órás SBP 5,73 Hgmm-rel történő szignifikáns csökkenésével és az átlagos 24 órás DBP enyhe/nem szignifikáns csökkenésével járt. 1,42 Hgmm. Ismételten a liraglutid az átlagos 24 órás pulzus jelentős növekedését okozta, 6,16 ütés/perc értékkel. Megjegyzendő, hogy a liraglutid 24 órás vérnyomásra gyakorolt jótékony hatása nem társult a vizelet kiválasztásának növekedésével (44).

A liraglutid hatása a gyulladásos markerekre és az elhízással kapcsolatos hormonokra változó (39). Úgy tűnik azonban, hogy a liraglutid javítja az oxidatív stressz markereit (45), és jelentősen csökkenti a hsCRP szintjét (46,47).

Ennél is fontosabb, hogy a liraglutid javítja a szív- és érrendszeri eredményeket a T2DM-ben szenvedő betegeknél. Egy nagy, multicentrikus, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban, amelyben 9340 T2DM-es és magas CVD-kockázattal rendelkező beteget vontak be, a standard ellátáshoz a liraglutid hozzáadása szignifikánsan csökkentette az elsődleges összetett eredmény előfordulását (a kardiovaszkuláris okokból eredő halál első előfordulása, nem fatális szívinfarktus vagy nem halálos stroke) 13% -kal, a placebóval összehasonlítva. Ezenkívül a liraglutid 22% -kal csökkentette a kardiovaszkuláris mortalitást és 15% -kal az összes okból bekövetkező mortalitást, szemben a placebóval (48).

Következtetések

Az elhízás krónikus, kiújuló, multifaktoriális betegség, amely világszerte komoly veszélyt jelent a közegészségügyre, és számos betegség, köztük a CVD, a T2DM és a rák gyakoribb előfordulásával jár. Az elhízás és annak kardiometabolikus következményeinek kezelésére életmódbeli beavatkozásokat alkalmaznak kiegészítő farmakoterápiás megközelítésekkel. Bár az életmód módosítása, amelynek célja a kalóriabevitel csökkentése és az energiafelhasználás növelése, továbbra is az elhízás kezelésének sarokköve, hatékonyságát gyakran korlátozza a hosszú távú jelentős súlyvisszanyerés. Így az elhízás sikeres kezelése további intézkedéseket tehet szükségessé, és a kiegészítő gyógyszeres terápia ebből a szempontból egyre hatékonyabbnak tűnik. A túlsúly és az elhízás fokozódó globális járványa miatt vitathatatlanul szükség lehet paradigmaváltásra az elhízás kezelésének jelenlegi megközelítésében, nagyobb figyelmet fordítva a hosszú távú gyógyszeres kezelés szerepére az ajánlott fogyás elérése és fenntartása érdekében.

Mivel az energia homeosztázis és annak komplexitása megértésünk jelenleg jelentősen javult, új farmakológiai megközelítéseket dolgoztak ki az elhízás kezelésére. Ezen farmakológiai szerek hosszú távú hatása azonban nem teljesen ismert. Valójában bizonyos korábbi súlycsökkentő gyógyszereket biztonsági okokból visszavontak, és ez aláhúzza az elhízás kezelésére jelenleg alkalmazott különféle farmakológiai szerek hatásainak körültekintőbb értékelésének szükségességét.

Szerencsére, amint az a jelenlegi klinikai bizonyítékoknak a jelen áttekintésben való előző tárgyalásából kiderül, számos, a súlycsökkenéshez jelenleg rendelkezésre álló gyógyszerterápia jótékony kardiometabolikus hatásokkal jár. Ennek ellenére további kutatásokra lesz szükség a kedvező kardiometabolikus hatású, hatékonyabb gyógyszerek azonosításához, amelyek jelentős fogyást eredményeznének elfogadható mellékhatás-profillal.

Köszönetnyilvánítás

Lábjegyzet

Érdekkonfliktusok: A szerzőknek nem jelentenek be összeférhetetlenséget.

Etikai megállapítás: A szerzők felelősek a munka minden aspektusáért annak biztosításában, hogy a munka bármely részének pontosságával vagy integritásával kapcsolatos kérdéseket megfelelően megvizsgálják és megoldják.