Az elhízás különböző módon befolyásolja a policisztás petefészek-szindróma fenotípusait

1 Egészségügyi kutatás és képzés iránya, a magas szintű orvosi, nőgyógyászati és szülészeti kórház 4. sz. Luis Castelazo Ayala, Mexikói Társadalombiztosítási Intézet, Mexikóváros, DF 01090, Mexikó

2 Egészségügyi Kutatási Tanács, Mexikói Társadalombiztosítási Intézet, Mexikóváros, DF 06725, Mexikó

3 8. zóna Általános Kórház, Mexikói Szociális Biztonsági Intézet, Mexikóváros, DF 01090, Mexikó

Absztrakt

Az elhízás vagy a túlsúly a policisztás petefészek szindrómában (PCOS) szenvedő betegek többségét érinti. A fenotípusok azok a klinikai jellemzők, amelyeket egy betegség vagy szindróma esetén az öröklődés és a környezet kölcsönhatása okoz. A PCOS fenotípusait a klinikai hiperandrogenizmus, az oligoovuláció és a policisztás petefészkek jelenlétére írták le. Az inzulinrezisztencia az elhízásban és/vagy PCOS-ban szenvedő betegek többségében van jelen, és gyakoribb és nagyobb mértékű az elhízottaknál, mint a nem elhízott PCOS-betegeknél. Az elhízott PCOS-ban csökken a szexuális hormont kötő globulin szintje, és nő a szabad androgének szintje. A súlycsökkentő kezelés fontos a túlsúlyos vagy elhízott PCOS-betegek számára, de nem szükséges a normál testsúlyú PCOS-betegek számára, akiknek csak a testsúlyuk növelését kell elkerülniük. Az elhízás számos meddőségi kezelést csökkent vagy késleltet. A hormonális és metabolikus profil különbségei, valamint az elhízott és nem elhízott PCOS betegek eltérő fókusza és a kezelésre adott válasz arra utal, hogy az elhízást a PCOS fenotípusok osztályozásának jellemzőjeként kell figyelembe venni.

1. Bemutatkozás

A policisztás petefészek-szindróma (PCOS) endokrin és metabolikus heterogén rendellenesség, valószínű genetikai eredetű [1–4], környezeti tényezők befolyásolják [5, 6]. A PCOS fő klinikai jellemzői összefüggenek a hiperandrogenizmussal, például a hirsutizmussal és a menstruációs rendellenességekkel [7–9]. A PCOS túlsúlyhoz vagy elhízáshoz is társul [8]. A PCOS etiológiája ismeretlen.

Az elhízás fontos szerepet játszik a PCOS patogenezisében, és a PCOS-ban szenvedő betegek többsége túlsúlyos vagy elhízott. Ezeket a rendellenességeket azonban nem tekintik a PCOS diagnosztikai kritériumának, mert nem minden elhízott nőnél jelentkezik hiperandrogenizmus. Ennek a cikknek az a célja, hogy javasolja, hogy a PCOS-fenotípusok osztályozásakor figyelembe kell venni az elhízás jelenlétét, mivel a fenotípusokat az öröklődés és a környezet kölcsönhatásából adódó összes klinikai jellemzőként határozzák meg egy betegségben vagy szindrómában.

2. Diagnózis

A PCOS fő kritériumai, amelyeket a National Institutes of Health (NIH) konszenzusában javasoltak Bethesdában, MD, USA, a következők voltak (fontossági sorrendben): (a) hiperandrogenizmus és/vagy hiperandrogenémia, (b) oligoovuláció, (c) egyéb ismert rendellenességek kizárása, és (d) a policisztás petefészkek jellemző morfológiája ultrahangon [10]. A rotterdami PCOS Konszenzus Műhelycsoporton a következő három kritérium közül kettő jelenlétét tartották szükségesnek a PCOS diagnosztizálásához: (a) oligoovuláció vagy anovuláció, (b) a hiperandrogenizmus klinikai és/vagy biokémiai jelei, és (c) policisztás petefészkek ultrahanggal, más kapcsolódó rendellenességek kizárása is [11]. Az Androgén-felesleg és a PCOS Társaság (AES-PCOS) a következőket tekinti PCOS-nak: hiperandrogenizmus (hirsutizmus és/vagy hiperandrogenémia), petefészek diszfunkció (oligo-anovuláció és/vagy policisztás petefészkek), valamint egyéb androgénfelesleg vagy kapcsolódó rendellenességek kizárása [12].

3. Fenotípusok

Az elhízáshoz kapcsolódó egyes egy nukleotid polimorfizmusok hozzájárulnak az emelkedett testtömeg-indexhez (BMI) a PCOS-ban, alátámasztva azt az elgondolást, hogy fenotípusai egy poligén mechanizmus következményei [13]. Az elhízást azonban nem veszik figyelembe a PCOS-fenotípusoknál.

A PCOS-betegek fenotípusai az alábbiak szerint osztályozhatók: (A) hiperandrogenizmus, oligoanovuláció és policisztás petefészek ultrahanggal; (B) hiperandrogenizmus és oligoanovuláció (és a petefészkek normál megjelenése ultrahanggal); (C) hiperandrogenizmus és policisztás petefészkek ultrahanggal (szabályos ovulációs menstruációs ciklusokkal); és (D) oligoanovuláció és policisztás petefészkek ultrahanggal (hiperandrogenizmus nélkül).

Az NIH kritériumok felismerik az A és B fenotípusokat [10]. A rotterdami konszenzus mind a négy fenotípust elfogadja [11]. Az AES-PCOS elfogadja az A, B és C fenotípusokat [12]. Az 1. táblázat bemutatja az egyes fenotípusok gyakoriságát a különböző populációkban. A leggyakoribb az A fenotípus (44–65%), ezt követi a B fenotípus (8–33%), majd a C fenotípus (3–29%), végül a D fenotípus (0–23%) [14–17]. A 2. táblázat a fenotípusok jelen javaslatát mutatja, figyelembe véve az elhízást.

4. A PCOS és/vagy az elhízás prevalenciája

A policisztás petefészek-szindróma (PCOS) a reproduktív korú nők 4–7% -át érinti [18–21]. A reproduktív korú nőknél az egyik leggyakoribb endokrin rendellenességnek számít [18]. Figyelemre méltó, hogy a PCOS a hyperandrogenismusban szenvedő betegek 55-80% -át magyarázza (3. táblázat) [7–9]. A túlsúly vagy az elhízás a PCOS-betegek körülbelül 60–80% -át érinti [8].

5. Klinikai bemutatás elhízott és nem elhízott PCOS-betegeknél

Beszámoltak arról, hogy az elhízott PCOS-betegeknél nagyobb a klinikai megnyilvánulások, például a hirsutizmus és a menstruációs rendellenességek gyakorisága, mint a nem elhízott PCOS-betegeknél [22]; más vizsgálatok azonban nem találtak ilyen különbségeket [23]. E tanulmányok közötti eltérések az elhízás és a PCOS osztályozásához használt különböző diagnosztikai kritériumok eredménye lehet.

6. Az elhízás szerepe a PCOS patofiziológiájában

A PCOS fő patofiziológiai összetevői a gonadotrop diszfunkció és az inzulinrezisztencia [24–26]. Megállapítást nyert, hogy mindkét komponens kapcsolatban áll a BMI-vel.

6.1. Gonadotrop diszfunkció

Egyes tanulmányokban azt figyelték meg, hogy a luteinizáló hormon (LH) disszociációja a follikulus-stimuláló hormon (FSH) felé nagyobb a normál testsúlyú PCOS-betegeknél, mint az elhízott PCOS-betegeknél [25], bár ezt a megfigyelést más vizsgálatok nem találták meg [24, 26] (4. táblázat).

6.2. Inzulinrezisztencia

A PCOS olyan anyagcserezavarokkal társul, mint az inzulinrezisztencia [27–30], a szénhidrát-intolerancia és a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának kockázati tényezőjévé válva [31, 32]. Megfelelő súlyú PCOS-ban [27], túlsúlyban vagy elhízásban [24] szenvedő nőknél megjelenik az inzulinrezisztencia, de elhízás esetén gyakoribb és nagyobb mértékű [24, 33]. Az inzulinrezisztencia megközelítőleg kétszerese a nem elhízott PCOS-betegeknek (4. táblázat). A túlsúly és az elhízás nagysága közvetlenül összefügg az inzulinrezisztenciával a PCOS-betegeknél (1. ábra) [24].

Kapcsolat a testtömeg és az inzulinrezisztencia között policisztás petefészek-szindrómában szenvedő betegeknél. Jelentősen pozitív összefüggés van a testtömeg-index és az inzulin/glükóz arány között. Módosítva Moran et al. [24].

7. Testzsír eloszlás

Az elhízás típusa túlnyomórészt hasi eloszlásban nyilvánul meg PCOS betegeknél [18, 24]. A felsőtest zsírossága a PCOS-betegek inzulinrezisztenciájához kapcsolódik (2. ábra) [24]. Ezenkívül megállapították, hogy a felsőtest zsírossága az anovuláció magasabb százalékával jár, mint az alsó test zsírossága (83% vs. 65%, ill.) [34].

A testzsír-eloszlás és az inzulinrezisztencia kapcsolata policisztás petefészek-szindrómában szenvedő betegeknél. Jelentősen pozitív korreláció figyelhető meg a derék és a csípő aránya és az inzulin/glükóz arány között. Módosítva Moran et al. [24].

8. A policisztás petefészek petefészkeinek morfológiája

Bizonyos bizonyítékok utalnak arra, hogy az antropometriai és hormonális intézkedések összefüggenek a policisztás petefészek jellegzetes morfológiájával (PCO), amelyet úgy határoznak meg, hogy legalább 12 2-10 mm-es tüsző van jelen az egyik vagy mindkét petefészkében; ebben a meghatározásban kizárták a 10 ml-nél nagyobb térfogatú petefészkeket ciszták nélkül [35]. A PCOS-betegek antropometriai változóinak elemzésénél a BMI szignifikánsan nagyobb azoknál a PCOS-betegeknél, akiknek jellegzetes PCO képük van, mint azoknál, akiknek nincs ilyen morfológiájuk. Azt is megállapították, hogy a csípő kerülete szignifikánsan nagyobb azoknál a PCOS-betegeknél, akiknek jellegzetes képe van a PCO-nak, mint azoknak, akiknek nincs ilyen ultrahangos morfológiája [35]. Ezenkívül beszámoltak arról, hogy a PCOS-morfológiával rendelkező PCOS-betegek ultrahanggal nagyobb tesztoszteronszintet mutatnak, mint az anélkül szenvedő betegek [35]. A nagyobb tesztoszteronszint valószínű magyarázata, ha van, a PCO morfológiája a megváltozott petefészek szövetek nagyobb tömege lehet, amely több szteroidot termel. Bár az ezzel kapcsolatos szakirodalom kevés, összefüggést jelentettek a 10 ml-nél nagyobb petefészek-térfogat, a teljes tesztoszteronszint és az LH/FSH arány között [36].

9. Adipocitokinek

A PCOS-ban szenvedő betegek - összehasonlítva a kontroll nőkkel - alacsonyabb szérum adiponektint tartalmaznak, a leptint azonban nem. Csökkenést figyeltek meg az adiponektin ribonukleinsav (RNS) hírvivőjének expressziójában a szubkután és a zsigeri zsírszövetben, míg a leptinét csak a szubkután zsírszövetben találták szignifikánsan kevésbé. Ugyancsak fordított összefüggést figyeltek meg az adiponektin és a leptin expressziója, valamint a szubkután és a zsigeri zsírszövet ultrahanggal történő mérése között [37]. Más szerzők arról számoltak be, hogy az elhízott PCOS-oknál, de a normál testsúlyú PCOS-betegeknél az adiponectin szintje szignifikánsan alacsonyabb, mint a kontroll nőknél [38]. Ennek ellenére sok nehézség merül fel ezen adipocitokinek mérésének standardizálásával kapcsolatban.

10. Metabolikus szindróma

A metabolikus szindróma prevalenciája magasabb a PCOS-betegeknél, mint a kontroll nőknél (47% versus 4%, ill.) [39]. A szabad zsírsavak, az összes koleszterin és az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin magasabb az elhízott PCOS-betegeknél, mint a nem elhízott PCOS-betegeknél [40]. Mind a PCOS, mind az elhízás diszlipidémiához és endotheliális diszfunkcióhoz kapcsolódik, ami növeli a kardiovaszkuláris kockázatot [41, 42]. Bizonyíték van arra, hogy az endothel diszfunkció markereinek romlása tendenciát mutat a soványtól az elhízott PCOS nőkig [41]. Bár az anyagcserezavarok általában a klimaxos időszakban érvényesülnek, a metabolikus szindróma kockázata még korai reproduktív korban is magas [41].

Mind a PCOS, mind az elhízás a szérum gyulladásos kardiovaszkuláris kockázati markerek növekedését indukálja [43]. Beszámoltak arról, hogy az elhízott PCOS betegeknél fokozott a C-reaktív fehérje, az interleukin-6 és a tumor nekrózis faktor alfa, a kontroll nők vonatkozásában; emellett ezek a markerek korrelálnak a BMI-vel és az inzulinrezisztenciával [43]. Nem alkoholos zsírmájbetegségről számoltak be, hogy a magasabb BMI-vel, hasi elhízással és rosszabb lipidprofillal összefüggő PCOS-betegek 40% -ánál fordul elő [44]. A PCOS, az elhízás, az anyagcsere és a szív- és érrendszeri betegségek közötti patogén kapcsolat ellentmondásos. Alacsony fokú krónikus gyulladást javasoltak a PCOS hosszú távú szövődményeinek lehetséges okaként [45].

11. Androgéntermelés elhízott és nem elhízott PCOS-betegeknél

Viták vannak az elhízásnak a PCOS szérum androgéntermelésére gyakorolt hatásáról. Egyes kutatók arról számoltak be, hogy a tesztoszteron és az androsztenedion szint hasonló az elhízott és nem elhízott PCOS-betegeknél [23, 46]. Ugyanakkor köztudott, hogy az elhízás a nemi hormonokat megkötő globulin csökkenését, tehát a szabad androgének szintjének növekedését generálja [22, 40]. Más vizsgálatok azt találták, hogy az elhízás a tesztoszteronszint növekedését generálja a PCOS-betegeknél (3. ábra) [40, 47, 48]. Ezzel szemben a dinamikus vizsgálatok alacsonyabb androsztenedionszintet mutattak elhízott PCOS-betegeknél, mint nem elhízott PCOS-os betegeknél [33, 48].

A teljes tesztoszteron és az androsztenedion értékei elhízott és nem elhízott, policisztás petefészek-szindrómában szenvedő betegeknél és kontroll nőknél. Dobozos és bajuszos ábrák az androgének alapszintjéről. Az egyes mezőkön belüli vonal a mediánt jelöli. Az egyes dobozok felső és alsó határai a 75., illetve a 25. percentiliseket jelzik. A bajuszok (fent és lent) a felső, illetve az alsó szomszédos értékeket mutatják. A tesztoszteron szintje szignifikánsan magasabb a PCOS-ban szenvedő elhízott betegeknél, a nem elhízott PCOS-os betegeknél és a kontrolloknál. A tesztoszteron szint szignifikánsan magasabb a nem elhízott PCOS-betegeknél, mint a kontroll nőknél. Az androszténdion szintjeiben nincsenek jelentős különbségek. Módosítva Moran et al. [48].

A hiperandrogenizmus lehet petefészek vagy mellékvese eredetű [49]. A dehidroepiandroszteron-szulfát növelésével a mellékvesében való részvétel a PCOS-ban a PCOS-betegek 22–25% -ában található meg [50]. Egyes tanulmányok azonban azt találták, hogy a dehidroepiandroszteron-szulfát miatt a hiperandrogenizmus gyakorisága 48–52% volt a különböző populációkban [51]. Beszámoltak arról, hogy a magasabb mellékvese androgénfelesleggel rendelkező hiperandrogén betegek soványabbak, fiatalabbak és több hirsutizmust mutatnak, mint azok, akiknél alacsonyabb az azonos szteroidok szintje [50].

12. Elhízás terhes PCOS-betegeknél

Mivel az elhízás és a PCOS egymástól függetlenül káros hatást gyakorol a terhességre és a reproduktív kimenetelre, mindkét állapot együttes hatása várhatóan káros a terhes nők és magzataik számára.

Az elhízott, PCOS-ban szenvedő betegeket súlyosabb hiperandrogén és anyagcsere-állapot, szabálytalanabb menzesz, kevesebb ovulációs ciklus és alacsonyabb terhességi arány jellemzi a normál testsúlyú PCOS-betegeknél. Az elhízás fontosságát a PCOS patogenezisében bizonyítja a fogyás hatékonysága az anyagcsere-változások javításában, a hiperandrogenizmus csökkentésében, az ovulációs menstruációs ciklusok fokozásában és a termékenység javításában [52]. Az intrauterin élet során az elhízás hormonális és metabolikus tényezőkre gyakorolt hatásáról még kevés információ áll rendelkezésre.

13. Elhízás és anyagcserezavarok kezelése PCOS betegeknél

13.1. Az életstílus módosítása

A fogyás részben javítja a hirsutizmust [53, 54], rendszeresíti a menstruációs ciklusokat és az ovulációt, valamint javítja az endokrin és az anyagcsere rendellenességeit [53–56].

13.2. Élelmiszer szokás

Van ismert jótékony hatása a testtömeg csökkenésével és a súlyfelesleg növekedésével a PCOS betegeknél. Megfigyelték, hogy néhány PCOS-ban szenvedő beteg menstruációs ciklust és ovulációt mutathat be, miután testtömegük csupán 5% -kal csökkent [54].

13.3. Gyakorlat

A fizikai aktivitást alacsonyabbnak találták a PCOS-betegeknél, mint a kontroll nőknél [57]. Az életmód azon változásai, amelyek magukban foglalják a fizikai aktivitás növekedését és a korlátozott kalóriabevitelt, néhány tanulmányban előnyösek voltak. A rendszeres testmozgás fontos tényező a túlsúly hosszú távú csökkentésének támogatásában; azonban az eredmények csak a testmozgás mellett minimálisak [58]. Az elhízott és PCOS-os nők esetében a fizikai aktivitás növelése ajánlott, amennyiben a szív- és érrendszeri és ortopédiai korlátokat figyelembe veszik [59].

13.4. Kábítószerek elhízás ellen

Az elhízás kezelésére szolgáló gyógyszereket elhízott, PCOS-ban szenvedő betegeknél alkalmazták, bár kevés tanulmány létezik e terápiás megközelítés alátámasztására. Ismeretes, hogy az orlisztát blokkolja a bélzsír felszívódását [60], a szibutramin pedig elnyomja az étvágyat [61]; mind az androgénfeleslegtől, mind az inzulinrezisztenciától függetlenül támogatja a fogyást. Mindazonáltal fontos figyelembe venni, hogy ezeket a kezeléseket nem szabad elsődleges kezelésnek tekinteni az elhízás szempontjából a PCOS-ban szenvedő betegeknél.

13.5. Bariatrikus sebészet

Kevés tanulmány létezik a bariatrikus súlycsökkentő műtét hatásáról a PCOS megnyilvánulásaira kóros elhízásban szenvedő betegeknél. A kóros elhízásban és a PCOS-ban szenvedő betegek bariatrikus műtétjének kezdeti eredményei biztatónak tűnnek, mivel a testsúlycsökkentésen kívül számos előny is megvalósul, például a hiperandrogenémia, a hirsutizmus és az inzulinrezisztencia csökkenése, és a menstruációs ciklusok és az ovuláció helyreállítása gyakori [ 62].

14. Következtetés

A súlycsökkenés, mint a PCOS-kezelés kezdeti lépése, nagyon fontos a túlsúlyos vagy elhízott PCOS-betegek számára, de nem szükséges a normál testsúlyú PCOS-betegek számára, akiknek csak a testtömeg növekedését kell kerülniük.

A hormonális és metabolikus profilbeli különbségek, valamint az elhízott és nem elhízott PCOS-betegek kezelésének eltérő fókusza és válasza arra utal, hogy az elhízást másodlagos jellemzőnek kell tekinteni a PCOS-fenotípusok osztályozása során. További prospektív vizsgálatokra van szükség ezen hipotézis alátámasztására.

A terhesség méhen belüli területe és a túlsúlyos vagy elhízott PCOS-betegek reprodukciós eredménye nem egyértelmű. Ezek a témák fontosak a jövőbeni prospektív tanulmányok kutatása szempontjából.

A PCOS és az elhízás a szérum gyulladásos kardiovaszkuláris kockázati markerek növekedését indukálja. Az ezen asszociációk alapjául szolgáló pontos mechanizmusok további vizsgálatokat igényelnek, hogy meghatározzák a különböző tényezők relatív hozzájárulását a szív- és érrendszeri betegségekhez.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak Jaime Rodrigueznek, Manuel Mendeznek, Aida Morannak és Robert Diaznak a kedves technikai segítségért a cikk kiadásában.