Az elhízás növeli a vérnyomást, az agyi érrendszer átalakulását és a stroke súlyosságát a Zucker Patkányban

Az élettani tanszékről (J.M.O., D.W.S.) és az érbiológiai központból (J.D.M., B.D., D.W.S.), Georgia Georgia College, Augusta.

Ön a cikk legfrissebb verzióját nézi. Előző verziók:

Absztrakt

A stroke az Egyesült Államokban a harmadik leggyakoribb halálok és a felnőttek körében a legyengülés fő forrása. 1 Az elhízás egyre növekvő járvány az Egyesült Államokban, és a stroke rizikófaktorának számít. 1 Az elhízás befolyásolja a stroke előfordulását vagy kimenetelét azonban még nem teljesen tisztázott. A magas vérnyomás sok elhízott egyénnél jelentkezik, és a Heart Disease and Stroke 2008 frissítés szerint a magas vérnyomás a stroke legnagyobb kockázati tényezője. 1 Bár az elhízás összefügg a magas vérnyomással és az azzal összefüggő végszervi károsodásokkal, a 2 kardiovaszkuláris rizikótényező pontos mechanizmusa nem teljesen ismert. Figyelembe véve a hipertónia és a stroke kockázatának egyidejű előfordulását elhízott betegeknél, lehetséges, hogy az emelkedett artériás nyomás az agyi érrendszeri sérülések fő tényezője az elhízott populációban.

Az egyik lehetséges mechanizmus, amellyel az elhízás növelheti a stroke kockázatát, az agyi keringés perfúziójának megváltozása. Az agyi perfúziót aktív szűkítő és tágító mechanizmusok, valamint az agyi érrendszer fizikai tulajdonságai szabályozzák. Az agyi perfúzió figyelemre méltó meghatározó tényezői, amelyek összefüggésben vannak a stroke sérülésével, a myogén tónus és az érszerkezet. A spontán hipertóniás patkányok, valamint vazopresszinhiányos patkányok fokozott myogén tónusát igazolták a középső és a hátsó agyi artériákban. 2–4. Érdekes, hogy Gonzalez és mtsai 3 kimutatták, hogy a 6 hónapos, de nem egy hónapos spontán hipertóniás patkányok megnövekedett pihenőhangot mutatnak a középső agyi artériában (MCA) normotenzív párjukhoz, a Wistar-Kyoto patkányhoz képest. Ezenkívül rengeteg bizonyíték van arra, hogy a magas vérnyomás több modelljében vaszkuláris átalakulás alakul ki az agyi keringésben, különös tekintettel a spontán hipertóniás patkányokra. 4–8. Fontos azonban e vizsgálatok korlátozása súlyos malignus hipertónia modelljeire. Az agyi érrendszer átalakításának kísérleti bizonyítékai a hipertónia mérsékeltebb formáiban, például az elhízás által kiváltott magas vérnyomásban szenvedőknél hiányoznak.

Mód

Állatok

A hathetes kan LZR-eket és OZR-eket Harlan-tól vásárolták, és 12 órás világos/sötét ciklusban tartották fenn, az ételhez és a vízhez ad libitum hozzáféréssel. A patkányokat egy American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care akkreditált létesítményben helyezték el, és az összes protokollt az intézményi állatgondozási és állat-egészségügyi bizottság jóváhagyta. A patkányokat 6-7 hetes korukban fiataloknak, 14-16 hetes korukban felnőtteknek tekintették.

Telemetria

A patkányokat telemetriás adókkal (Data Sciences International) ültették be a hasi aortába a vizsgálat megkezdése előtti héten. A patkányokat izoflurán és oxigén alkalmazásával érzéstelenítettük, és a hasi aorta kitettségének középvonalú bemetszést végeztünk. Az aortát rövid ideig elzártuk, hogy lehetővé tegyük az adókatéter behelyezését, amelyet szövetragasztóval rögzítettünk a helyükön. Az adó testét a hasfalhoz varrtuk a metszési vonal mentén, amikor a metszés lezárult. A bőrt kapcsokkal zártuk le, amelyeket 7 nappal a műtét után eltávolítottunk. A patkányokat hagyták felépülni a műtét után, és visszahelyezték őket az egyéni házba. Az egyes patkányketreceket a telemetriai vevők tetejére helyezték, és az artériás nyomás hullámformákat folyamatosan rögzítették a vizsgálat során.

Euglikémiás inzulin bilincs

Egy éjszakán át tartó böjt után a patkányokat izofluránnal (2%) oxigénnel altattuk, és 37 ° C-on tartottuk melegítő párnán. A nyaki artériát katéterezték a vérvételhez, a nyaki és femorális vénákat pedig az inzulin, illetve a glükóz infúziójához. A kiindulási vércukorszint mérése után a patkányokat inzulinnal (10 μL/perc) infundálták a nyaki vénán keresztül, és a vércukorszintet 5 percenként, 100 percig mérték. Noha az inzulin infúzió sebességét ebben a protokollban általában a testtömeghez igazítják, a jelenlegi tanulmányban állandó infúziós sebességet alkalmaztak, egy korábbi demonstráció alapján, miszerint az LZR-ek és az OZR-ek összehasonlítható plazma térfogattal rendelkeznek. A glükózt úgy infundáltuk, hogy a glükóz koncentrációja ~ 120 mg/dl legyen. Az euglikémia fenntartása érdekében az elmúlt 30 perc átlagos glükózinfúziós sebességét jelentik és használják az inzulinérzékenység jelzésére.

MCA elzáródás

MCA reaktivitás és szerkezetértékelés

Statisztika

Az élettani paramétereket, a glükóz infúziós sebességet és az agyi infarktus méretét összehasonlítottuk az életkornak megfelelő LZR-ek és OZR-ek között egy Student segítségével t teszt. Kétirányú ANOVA-t alkalmaztunk a lumen átmérőjének és a myogén tónus összehasonlításához az LZR-k és az OZR-ek között. A P érték

Asztal. A fiatal és felnőtt LZR-k és OZR-k alapvető fiziológiai paraméterei

1.ábra. Az euglikémia fenntartásához szükséges átlagos glükózinfúziós sebesség (125 mg/dl) a hiperinzulin befogása során fiatal és felnőtt LZR-kben és OZR-ekben. Az inzulint állandó, 10 μL/perc sebességgel infundáltuk, és a vércukorszintet 5 percenként 90 percig mértük. Az értékek az infúzió utolsó 30 percének ± SEM-értékei és n ≥5 az egyes csoportok esetében. *P

2. ábra. MAP LZR-ben és OZR-ben 7 és 17 hetes kor között. A MAP-t tudatos patkányokban mértük telemetriával. Az értékek a 24 órás átlagok átlagai ± SEM-ek, és minden méréshez n ≥6.

Az agyi iszkémiára adott választ összehasonlítottuk felnőtt férfi OZR-ek és LZR-ek között Longa és munkatársai által leírt MCA elzáródási technikával. 13 patkánynak 1 órás ischaemiát tettek ki, majd 24 órás reperfúziót hajtottak végre. Az OZR-ek szignifikánsan nagyobb infarktusmérettel rendelkeztek az LZR-ekhez képest (10,6 ± 2,0% versus 27,4 ± 5,5% félteke infarktus, LZR-ek az OZR-ekhez viszonyítva; P

3. ábra. Agyi iszkémiára adott válasz felnőtt (14-17 hetes) LZR-ekben és OZR-ekben 1 óra ischaemia és 24 órás reperfúzió után. A tetején az ábrázolt agyi szakaszok láthatók. Az értékek átlag ± SEM-ek és n ≥6. *P

A myogén tónus és az MCA szerkezetének változásait értékelték annak megállapítására, hogy az agyi véráramlás ezen fontos tényezői megváltoztak-e az elhízásban. A myogén tónus százalékát az aktív és a passzív nyomás-válasz görbékből számoltuk, amelyeket felnőtt hím OZR-ek és LZR-ek izolált, nyomás alatt álló edényeivel állítottunk elő, a fentiek szerint. A myogén tónus szignifikánsan megemelkedett az OZR-ekből származó edényekben, 80-120 Hgmm-re, összehasonlítva az LZR-ekből származó erekkel (4A. Ábra). Ezenkívül az OZR-k kisebb lumenátmérőt mutattak a teljes mért nyomástartományban, mint az LZR-ek (4B. Ábra). A külső OZR-ek külső átmérőjének csökkenése és a falvastagság kismértékű, de statisztikailag szignifikáns csökkenése is volt (az adatokat nem mutatjuk be). Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy az OZR-k MCA-i befelé átalakulnak.

4. ábra. Myogén tónus (A) és lumenátmérő (B) felnőtt LZR-k és OZR-k MCA-jaiban. Az értékek átlag ± SEM-ek és n ≥8. *P

Annak megállapítására, hogy az OZR-ek infarktusmérete, myogén tónusa és MCA-szerkezete összefügg-e a vérnyomással, ezeket a paramétereket fiatal patkányokban értékelték a MAP növekedése előtt. Amint az 5. ábrán látható, 1 órás MCA elzáródás és 24 órás reperfúzió után az infarktus mérete hasonló volt a fiatal LZR-ek és az OZR-ek között (7,5 ± 1,5% versus 8,3 ± 1,8% félteke infarktus, LZR-ek és OZR-ek). Ezenkívül a myogén tónus hasonló volt vagy csökkent a fiatal OZR-k MCA-jaiban, és nem volt bizonyíték az MCA befelé irányuló átalakítására az elszigetelt erekben végzett mérések szerint (6. ábra). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a felnőtt OZR-ek agyi keringésében az elhízás és az IR ellenére sem mutatkoznak káros változások a fiatal OZR-ekben a magas vérnyomás megjelenése előtt.

5. ábra. Az agyi iszkémiára adott válasz fiatal (6-7 hetes) LZR-ekben és OZR-ekben 1 óra ischaemia és 24 órás reperfúzió után. A tetején az ábrázolt agyi szakaszok láthatók. Az értékek átlag ± SEM-ek és n ≥ 6.

6. ábra. Myogén tónus (A) és lumenátmérő (B) fiatal LZR-k és OZR-k MCA-jaiban. Az értékek átlag ± SEM-ek és n ≥8. *P

Vita

A jelenlegi vizsgálat célja annak a hipotézisnek a tesztelése volt, miszerint az elhízás és a magas vérnyomás a Zucker patkányban összefüggésbe hozható az agyi érrendszer működésében és szerkezetében, valamint fokozott stroke okozta sérülésekben. Ennek a vizsgálatnak a legfontosabb megállapításai az, hogy közepesen magas vérnyomásban és súlyos IR-ben szenvedő felnőtt OZR-ek fokozott agyi vaszkuláris myogén tónussal, befelé irányuló agyi vaszkuláris remodellációval és fokozott agyi szövethalálozással iszkémia/reperfúziós sérülés után. Ezenkívül a fiatalkori OZR-k, elhízottak és inzulinrezisztensek, de még nem magas vérnyomásúak, egyiket sem mutatják. Ezek a megállapítások azt mutatják, hogy a hosszan tartó, mérsékelt magas vérnyomás, amint ez a felnőtt OZR-eknél nyilvánvaló, az agyi érrendszeri rendellenességek és a stroke kockázati tényezője. E megfigyelések szempontjából relevánsak a modell és módszerek figyelmeztetései, az elhízás agyi keringésre gyakorolt hatása, valamint a magas vérnyomás szerepe a stroke-ban.

Az OZR-eket széles körben alkalmazták az elhízás és az IR kardiovaszkuláris hatásainak vizsgálatára. A jelenlegi vizsgálat új szempontja azonban az, hogy az OZR-ek fokozott érzékenységet mutatnak az agyi ischaemia/reperfúziós sérülések iránt. Az elhízás más rágcsálómodelljei azt is feltételezik, hogy az elhízás rontja az iszkémiára adott választ. Terao és mtsai 14 nemrégiben végzett tanulmánya kimutatta, hogy a leptin hiányos ob/ob az egereknek nagyobb infarktusméretük van az MCA elzáródása után intraluminális varrattal, mint alomtársuk kontrolljaik. Ezenkívül a fotokémiailag kiváltott trombózis az MCA-ban fokozott stroke-károsodást eredményezett a ob/ob egerek és étrend okozta elhízott egerek a kontrollokhoz képest. 15 A jelenlegi vizsgálat egyik figyelmeztetése, hogy az ischaemia során nem mértek vérgázokat. Bár nem zárható ki a vérgázok és a pH differenciális szabályozása a stroke kimenetelében mutatkozó különbségek magyarázataként, meg kell jegyezni, hogy az érzéstelenítés az iszkémiás időszak alatt a jelenlegi vizsgálatban rövid volt; patkányok eszméleténél voltak és normálisan lélegeztek az iszkémiás periódus nagy részében, mert a patkányoknak ischaemia alatt és a teljes 24 órás reperfúziós időszak alatt hagyták felébredni.

Fontos figyelembe venni, hogy bár az OZR-ekben az elhízás oka nem gyakori az emberek körében, a fenotípus sok szempontból párhuzamos az emberi elhízással. Ezekben a patkányokban megemelkedett a trigliceridek, a koleszterin és az inzulin szintje, és végül diabetes mellitus alakul ki. Meg kell azonban jegyezni, hogy az OZR-k kórosan elhízottak, és vannak bizonyítékok arra, hogy a stroke előfordulása közvetlenül összefügg a testtömeg-indexdel. Kurth és munkatársai 16 prospektív tanulmánya szerint az iszkémiás és a vérzéses stroke teljes előfordulása jelentősen megnő, a testtömeg-index minden egységének növekedésével, még a magas vérnyomás és a diabetes mellitus korrekciója után is.

Az elhízás és a vele járó kockázati tényezők agyi érrendszerre gyakorolt hatása nem teljesen ismert. Számos tanulmány arról számolt be, hogy a felnőtt OZR-ek károsítják az endothel-függő vazodilatációt számos vaszkuláris ágyban, beleértve az agyi keringést is. 17–20 Az MCA endotheliális diszfunkciójának bejelentése mellett Phillips és mtsai 20 leírták, hogy az OZR-ek az 5-hidroxi-triptamin iránti fokozott szűkület és a megnövekedett myogén válasz és a megnövekedett myogén tónus bizonyítékát mutatják a kiindulási nyomáson. Ezek az eredmények összhangban vannak az OZR-ekben a megnövekedett myogén tónus eredményeivel az intraluminális nyomás tartományában. Az itt leírtakkal ellentétben Stepp és mtsai 21 a hátsó végtag átalakítását írták le, az OZR-ek agyi keringését azonban nem. Ennek az eltérésnek az oka nem világos, de a Stepp és mtsai. 21 által készített lumenátmérő mérései azt mutatják, hogy kisebb mintaméret mellett csökken az átmérő. A jelenlegi vizsgálat másik új szempontja az agyi érrendszeri szerkezet és funkció, valamint az agyi iszkémiára adott válasz értékelése fiatal OZR-ekben.

Klinikai és statisztikai bizonyítékok azt mutatják, hogy a magas vérnyomás az egyetlen legnagyobb kockázati tényező a stroke szempontjából. 1 A vérnyomás és a stroke összefüggését egyértelműen meghatározták a kísérleti modellekben; a vérnyomás stroke-ra gyakorolt hatását vizsgáló vizsgálatok többsége azonban rosszindulatúan magas vérnyomású modellekben, például spontán hipertóniás patkányokban történt. 22–24 Kevésbé egyértelmű a mérsékeltebb nyomásnövekedés hatása. A vérnyomás és az iszkémiás sérülés, valamint az agyi érrendszeri szerkezet és tónus változásai közötti időbeli összefüggés, amelyet a jelenlegi tanulmány mutat be, azt sugallja, hogy az elhízás összefüggésében az idő múlásával jelentkező mérsékelt nyomásnövekedés is káros lehet az agyi érrendszerre és ronthatja a választ agyi ischaemiához.

Az egyik megfontolandó megfontolás az, hogy a magas vérnyomás szükséges lehet az elhízásnál jelentkező cerebrovaszkuláris szövődményekhez, de önmagában nem elegendő a fokozott ér- és stroke-sérülések kiváltására. Azt, hogy az elhízásban milyen egyéb kockázati tényezők, például az IR fokozzák az emelkedett artériás nyomás elhízásban játszott szerepét, még meg kell határozni. Az euglikémiás hiperinsulinémiás clamp kísérletek eredményei arra utalnak, hogy az IR mértéke fiatal és felnőtt OZR-ekben hasonló. Így az IR romlása nem magyarázhatja az OZR cerebrovasculaturájában megfigyelt változásokat. Bár az IR nem rosszabb a felnőtt OZR-ekben, mint a fiatal OZR-ekben, a hosszú távú tartós IR jelentősége és hozzájárulása ebben a modellben nem egyértelmű. Ezenkívül az anyagcsere-zavarok, például a hiperinsulinémia és a plazma lipidjeinek változásai, hasonló hosszú távú következményekkel járhatnak a stroke súlyosságára. A metabolikus és hemodinamikai tényezők potenciális kölcsönhatása az agyi vaszkuláris funkcióban elhízás esetén fontos terület a jövőbeni tanulmányokban.

Perspektívák

Ez a tanulmány tovább hangsúlyozza az elhízás és a stroke kapcsolatát. Ezenkívül új bizonyítékokkal szolgál arra vonatkozóan, hogy az elhízás az agyi érrendszer kóros elváltozásainak kockázati tényezője. Eredményeink azt sugallják, hogy a krónikus, mérsékelt vérnyomás-növekedés jelentősen hozzájárulhat az elhízott népesség megnövekedett stroke-kockázatához és sérüléséhez. További vizsgálatokra van szükség az elhízás által kiváltott magas vérnyomás pontos szerepének meghatározásához a stroke patológiájában, valamint más anyagcsere-tényezők, például a krónikus infravörösség hozzájárulásához.