Az emberi bőr természetes és nap okozta öregedése

Absztrakt

Az öregedő népesség világméretű terjeszkedésével az öregedéssel összefüggő patológiák kutatása egyre nagyobb érdeklődést vált ki. Ebben az áttekintésben az idő múlása (időrendi öregedés) és a nap UV-besugárzás (fotográfia) által okozott krónikus expozíció által kiváltott bőrszerkezet és funkció csökkenésével kapcsolatos jelenlegi ismereteket vitatjuk meg. A bőrbiológia szinte minden aspektusát érinti az öregedés. Az epidermisz létfontosságú gátfunkciót biztosító önmegújuló képessége az életkor előrehaladtával csökken. Az eccrin verejtékmirigyek vitális hőszabályozási funkciója is változik az életkor előrehaladtával. A dermális kollagén extracelluláris mátrix, amely a bőr nagy részét alkotja, és erőt és rugalmasságot kölcsönöz, fokozatos széttöredezésen megy keresztül, ami káros hatással van a bőr mechanikai tulajdonságaira és a bőr sejtjeinek működésére. Az öregedés befolyásolja a sebek helyreállítását, pigmentációját, beidegzését, immunitását, érrendszerét és a bőr alatti zsír homeosztázisát is. Összességében az életkorral összefüggő bőrelváltozások az életkorral összefüggő bőr törékenységéhez és betegségekhez vezetnek.

A bőr, mint sok más szerv, az idő múlásával és a kapcsolódó hormonális és étrendi változásokkal együtt káros változásokon megy keresztül. A legtöbb szervtől eltérően azonban a bőrt közvetlenül érinti a környezeti expozíció is, különösen a napsugárzás. Az UV-besugárzás krónikus expozíciója egy elöregedett fenotípust (fotográfia) okoz, amelyet az idő múlása (kronológiai öregedés) okoz az öregedéssel. Ennek eredményeként azok a testterületek, amelyek gyakran ki vannak téve a napnak, például az arc, a nyak, az alkar vagy a kéz hátsó része, gyorsabban látják az öregedés látható jeleit, mint a test más területei.

A bőr két létfontosságú funkciót tölt be. Először is, a bőr gátként szolgál; megvédi a test fizikai, kémiai és bakteriológiai behatolását, és párolgási vízveszteséggel megakadályozza a kiszáradást. Másodszor, a bőr lehetővé teszi a hőszabályozást a bőr által üzemeltetett érrendszer és az eccrin verejtékmirigyek szabályozásával. Ezen életfontosságú funkciók mellett a bőr közvetíti az érintés érzetét, és szerepet játszik az immunfelügyeletben, a hormontermelésben és a társadalmi kommunikációban. Ezeket a funkciókat az öregedés befolyásolja. Általánosságban elmondható, hogy a bőr szerkezetének és működésének változásai korábban jelentkeznek, és sokkal hangsúlyosabbak a fotóval, mint a kronológiailag idősödött bőrön. A fotózás nyilvánvalóan kumulatív folyamat, és mint ilyen, idősebb embereknél súlyosabb.

Az idő múlása és a környezet káros hatásainak ismételt kitétele megváltoztatja a bőr epidermális és dermális részeit. Klinikailag a kronológiailag idősödő bőr vékonynak, száraznak és finoman ráncosnak tűnik. A fotózott bőr jellemzően bőrszerű, laza, durva ráncokkal, „törött” megjelenő erekkel (telangiectasia) és egyenetlen pigmentációval, barna foltokkal (lentigines). Megjegyezték az arcfotózás egyik változatát, amelyben a bőr viszonylag sima a kiemelkedő telangiectasiaval (Brooke és mtsai 2001). Szövettanilag mind az idős, mind a fotós bőr epidermális eltéréseket mutat. A természetes öregedés és a fotográfia dermisre gyakorolt hatása szintén mélyreható, és nyilvánvalóan a kollagén extracelluláris mátrix káros változásaival jár. Ebben a cikkben összefoglaljuk a bőr időrendi öregedésének és fotózásának sajátosságait és mechanizmusait.

Az öregedés hatása a bőrgátra és a hőszabályozási funkciókra

Az öregedés hatása a bőrregeneráló képességre

Érdekes módon az emberi sebek egyedülálló módon gyógyulnak meg, magukban foglalják az epidermális regenerációt az eccrin verejtékmirigyekből (Rittié et al. 2013). Figyelembe véve számos eccrine verejtékmirigy fentebb leírt funkciójának életkorral kapcsolatos hibáit, elképzelhető, hogy az emberi eccrine verejtékmirigy regenerációs képessége is megváltozik az öregedéssel. Ezt a lehetőséget még meg kell vizsgálni.

Az öregedés hatása a bőr pigmentációjára, inzervációjára, immunitására, érrendszerére és adipózisára

A bőr pigmentrendszerének öregedése

A melanin a természetes pigmentek egy csoportja, amely színt ad a hajnak és a bőrnek. A melanint olyan melanociták termelik, amelyek az emberi epidermisz bazális rétegében és a szőrtüszők hagymájában vannak bezárva. A melanin pigmentek fényvédőek (Kollias et al. 1991; Meredith és Sarna 2006), termelésüket a barnulás során UV-besugárzás indukálja (Sklar et al. 2013). Fiatal felnőtt epidermiszben a melanociták viszonylag egyenletesen oszlanak el a testen ~ 1500/mm 2 sűrűségben (a fejen kissé magasabbak) (Snell és Bischitz 1963; Szabo 1967). Az öregedés a melanint termelő melanociták évtizedenként 10–20% -os csökkenésével jár (Snell és Bischitz 1963; Szabo 1967; Gilchrest et al. 1979; Ortonne 1990), bár nem világos, hogy ezt nettó veszteség okozza-e. melanociták aktivitásának csökkenése vagy mindkettő. Ennek eredményeként a napvédett területeken az életkor előrehaladtával csökken az UV-besugárzásnak kitett bőr pigmentációja és reaktív barnulása (Hawk 1990; Ortonne 1990; Shlivko et al. 2013).

A krónikusan napsugárzásnak kitett területeken a pigmentáció az életkor előrehaladtával egyenlőtlenné válik, a foltos pigmentáció a fotózott bőr jellemzője (Lavker 1995; Chung 2003). A fotográfiás bőr leggyakoribb pigmentált elváltozásai közé tartoznak az aktin lengitinek („öregedési foltok”), az efelidek (szeplők), valamint a pigmentált szoláris és seborrhoeás keratosis (Ortonne 1990). A megnövekedett helyi pigmentáció a fotózás során leginkább a dopa-pozitív melanociták számának a bazális epidermális rétegben való megnövekedésének következménye (Hodgson 1963; Gilchrest et al. 1979; Ortonne 1990).

A bőr beidegződésének öregedése

A bőr sűrű beidegzéssel kapcsolódik a központi idegrendszerhez. A bőr beidegzését hagyományosan az általa közvetített funkció szerint írják le, mint például az érintés, viszketés vagy fájdalom érzékeinek biztosítása (afferens szenzoros beidegzés), szemben a mirigy aktivitásával vagy a simaizom összehúzódásával (efferens autonóm beidegzés) (Montagna 1977; Fraiture et al. 1998; Reinisch és Tschachler 2012). Az öregedés egy általánosan csökkent érzékszervi érzékeléssel jár, amely korrelál az idegszálak végződésének csökkenésével az epidermiszben és a dermisben (Grassi et al. 2003; Panoutsopoulou et al. 2009; Fromy et al. 2010; Namer 2010). Másrészt néhány tanulmány kimutatta, hogy a fotózott bőrt az érzékeny idegek megnövekedése (Toyoda et al. 2005) és az epidermális idegrostok számának növekedése jellemzi, amely korrelál a fotózás intenzitásával (Toyoda és mtsai 1996) a napsugárzáshoz képest. védett bőr. A fotográfiás bőr ezen változásainak funkcionális következményei hipotetikusak maradnak (Legat és Wolf 2006, 2009).

A bőr immunitásának öregedése

A bőr természetes gátját erős belső immunrendszer segíti, amely segít megvédeni a fertőzéseket. Az antigént bemutató sejtek, amelyek a bőrön keresztül közlekednek, magukban foglalják a makrofágokat, a B-sejteket, a dendritikus sejteket és a Langerhans-sejteket (utóbbiak az epidermisz fő antigént bemutató sejtjei). A legújabb áttekintések részletesen kitértek a bőr immunrendszerének életkorral összefüggő változásaira (Ongrádi et al. 2009; Shaw et al. 2010; Mahbub et al. 2011; Vukmanovic-Stejic et al. 2011). Általában az öregedés az immunválasz deregulációjához kapcsolódik, amelyet gyakran „immunszenszcenciának” neveznek, ami fokozott érzékenységet jelent a fertőzések iránt, megnövekedett rosszindulatú daganatok és az oltás hatékonyságának csökkenése. Jellemzően a bőrantigént bemutató sejtek száma hasonló a fiatal és az idősebb alanyok között, de a nyirokcsomókba való migráció, a fagocitózis és a T-sejtek stimulálásának képessége idősekben és fiatalokban csökken (Takahashi et al. 1985; Bhushan et al. 2004; Agrawal és mtsai 2007; Ongrádi és mtsai 2009; Shaw és mtsai 2010; Mahbub és mtsai 2011; Vukmanovic-Stejic és mtsai 2011). Bár az akut UV-besugárzás megváltoztatja az emberi bőr immunválaszát (Baadsgaard et al. 1989; Bennett et al. 2008), a krónikus UV-expozíció állandó hatásai a fotózott bőr immunitására továbbra is tisztázatlanok.

A bőr érrendszerének öregedése

A bőrzsír öregedése

Az öregedés hatása a bőrbőr felépítésére

A dermis a bőr legnagyobb része, és támogatja a bőr érrendszerét, amely oxigént, tápanyagokat, immunsejteket és a bőr függelékeit hordozza. A dermis nagy részét kollagén extracelluláris mátrix alkotja, amely mechanikai szilárdságot, rugalmasságot és rugalmasságot kölcsönöz a bőrnek. Ezek a funkciók káros módon megváltoznak mind a kronológiailag öregedett, mind a fotós bőrön, bár nagyobb mértékben a krónikusan napsugárzott bőrön. A napelasztózis, vagyis az amorf elasztintartalmú anyag felhalmozódása a felső dermisben az emberi fotózás jellegzetessége, és végső soron az ellenálló képesség hiányát eredményezi (Braverman és Fonferko 1982; Lavker 1995). Noha a krónológiailag elöregedett bőrön nem figyelhető meg a szolárelasztózis, a napvédett bőrben az elasztinhálózat az életkorral is megváltozik; míg a rugalmas szálak vékonyak és egyszálúak a fiatal bőrben, az idősebb bőrben fokozatosan gyöngyöznek, az epidermiszbe nyúló terminális fibrillák eltűnésével (Braverman és Fonferko 1982; Montagna és Carlisle 1991; Lavker 1995). Úgy gondolják, hogy az elasztinszálak fehérje-alkotóelemei az egész életen át termelődnek, bár a természetes öregedés során csökken az intakt szálakká való összeillesztésük (1. ábra).

A kollagén és elasztin rostok morfológiai változásai az öregedő emberi bőrben. Kollagén második harmonikus generációja (SHG) (kék, teljes SHG jel, hátra + előre, λexc = 820 nm) és elasztin autofluoreszcencia (zöld, λdet = 500–550 nm) napsugárzásnak kitett alkar bőrminták 25 éves korosztálytól (bal felső sarok ) és 54 (jobb felső), valamint a napvédett fenék bőrminták 25 éves (bal alsó) és 83 (jobb alsó) éves személyektől. A maximális vetületek láthatók (15 µm vastagság). Az SHG képalkotás kiemeli a bőséges kollagénrostokat a fiatal bőrben (bal felső és bal alsó rész), és viszonylag csökkent érett kollagéntartalmat, valamint fokozott töredezettséget a fotózott (jobb felső sarokban) és az idős bőrben (jobb alsó sarokban). Ezenkívül a fotózást és az időrendi öregedést a kis elasztinszálak eltűnése jellemzi a felső dermisben. A fotózást az elasztotikus anyag felhalmozódása jellemzi, amely összesített elasztinszálakból áll (jobb felső sarokban). (Emberi tanulmányi irányelvek, amelyeket a Michigani Egyetem Intézményi Felülvizsgálati Testülete hagyott jóvá.)

Az I. típusú kollagén, a bőrben legelterjedtebb szerkezeti fehérje, felépítésének és szerkezetének megváltoztatása a kronológiailag öregedett és a fotózással ellátott emberi bőr jellemzője (1. ábra). Az elektronmikroszkópos vizsgálatok kimutatták a lebomlott kollagénrostok felhalmozódását az idő múlásával (Varani et al. 2001, 2006), biokémiai vizsgálatok pedig azt mutatták, hogy a csökkent kollagéntermelés korrelál a fotokárosodás súlyosságával (Talwar et al. 1995) és az egyén életkorával (Uitto 1986; Varani et al., 2000). A dermális kollagén extracelluláris mátrix progresszív szétaprózódása fontos következményekkel jár: csökkenti a bőr általános erejét, kedvez a ráncképződésnek, és olyan mikrokörnyezetet hoz létre, amely megkönnyíti a tumor kialakulását és progresszióját.

Akut UV-besugárzás kiváltó okai átmeneti kollagén fibril lebomlás

A kaszkádokat jelző RTK-k ROS által közvetített aktiválása UV-besugárzással. (Felső panel) UV-besugárzás (alapfeltételek) hiányában a bőrsejtekben az RTK-k és a downstream jelátvitel alacsony aktiválási állapotban van fenntartva az RTK-kat dinamikusan defoszforiláló fehérjetirozin-foszfatáz aktivitások révén. Ezek a körülmények elősegítik a normális kollagén szintézist és a mátrix metalloproteinázok (MMP) alacsony termelését. (Alsó panel) Az UV besugárzási energia felszívódása a bőrsejtek komponensei által, molekuláris oxigén jelenlétében reaktív oxigénfajokat (ROS) generál, amelyek a fehérje-tirozin-foszfatázok katalitikus helyén a ciszteinnel reagálnak. A fehérje-tirozin-foszfatázok ROS-val történő reakciójának gátlása növeli a nettó RTK-foszforilációs szintet, és elindítja a downstream jelátviteli kaszkádokat, amelyek magukban foglalják a mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK) foszforilezését és az aktivátor protein-1 (AP-1) transzkripciós faktor aktiválását. Az aktivált AP-1 elnyomja a kollagén termelést és növeli az MMP gén transzkripcióját. Ennek eredményeként az UV-besugárzás átmeneti kollagénhiányt vált ki.

Az UV besugárzás által közvetített RTK aktivációt követő downstream jelátvitel hasonló a ligandumkötés által kiváltotthoz, és másutt részletesen áttekintették (Rittié és Fisher 2002). Röviden, a downstream jelátvitel az adaptív fehérjék toborzásából és az MAPK-k három családjának aktiválásából áll: extracelluláris szignál által szabályozott kináz, p38 és c-Jun amino-terminális kináz. Az emberi bőrben az UV besugárzás aktiválja a MAPK-kat az epidermiszben és a felső dermisben (Fisher és mtsai 2002). Az aktivált MAPK-k pedig foszforilezik a c-Jun transzkripciós faktort. A c-Jun aktiváció 30–60 percen belül bekövetkezik a bőr UV-besugárzását követően in vivo, és 24 órán át tart (Fisher és Voorhees 1998). Az aktivált c-Jun konstitutívan expresszált c-Fos-szal lép be a sejtmagba és partnereivel, hogy összeállítsa az aktivált AP-1 transzkripciós faktor komplexet. Az AP-1 mély hatással van a kollagén homeosztázisára, mert nemcsak számos kollagént lebontó enzim, köztük az MMP-1, -3 és -9 transzkripcióját stimulálja, hanem a prokollagének (a kollagének oldható prekurzorai) termelését is csökkenti azáltal, hogy gátolja a kollagén homeosztázisát. az I. és III. prokollagént kódoló gének.

Más mechanizmusok kapcsolódnak az extracelluláris mátrixfehérjét kódoló gének megváltozott szabályozásának UV-besugárzással történő közvetítéséhez. Közülük különösen érdekes a transzformáló növekedési faktor β (TGF-β) útvonalának deregulációja, főleg azért, mert a TGF-β fő profibrotikus citokin a mesenchymalis sejtekben (Massagué 2012). Az emberi bőr fibroblasztjaiban a TGF-β a kollagén homeosztázis fontos szabályozója az I és III prokollagének stimulálásával és az MMP-1 transzkripció csökkentésével. Az UV besugárzás több szinten modulálja a TGF-β útvonalat; in vivo 4 órán belül csökkenti a II. típusú TGF-β receptorokat az emberi bőrben (Quan et al. 2004), stimulálja a Smad-7 jelátviteli TGF-β intracelluláris inhibitorát (Quan et al. 2005), és csökkenti a kötőszövet szintjét növekedési faktor (CCN2), a TGF-β kollagénszintézisre gyakorolt hatásainak alapvető közvetítője (Duncan és mtsai 1999; Quan és mtsai 2002).

Az UV-besugárzás együttvéve kollagénhiányt okoz azáltal, hogy a homeosztázist a termelésről/lerakódásról a lebontásra helyezi át (2. ábra). Mivel a melanin pigmentek fényvédőek (Kollias és mtsai. 1991), az UV besugárzás biológiai hatásai kifejezettebbek a világos és sötét bőrű egyéneknél (Fisher és mtsai 2002; Wang és mtsai 2008). Enyhén pigmentált emberi bőrben in vivo az MMP-1, -3 és -9 kódoló transzkriptumokat 8 órán belül indukálják az UV-besugárzás után (Fisher és mtsai 1996), és az enzimaktivitásokat 24 órával a besugárzás után in vivo megfigyelik (Fisher és mtsai.) és Voorhees 1998). Hasonlóképpen, az UV-besugárzás csökkenti a kollagéntermelést; Az I. típusú kollagén transzkriptum és a fehérje szintje az emberi bőr UV-besugárzását követően 8 órán belül csökken, in vivo, és a felső dermisben 24 órával az UV-expozíció után csökken (Fisher et al. 2000). Ezek az akut UV-besugárzásra adott válaszok átmenetiek; az MMP és a kollagén transzkriptumok azonban az alapszintre normalizálódnak az emberi bőr 96 órás besugárzása után (Fisher et al. 1996, 2000, 2002).

A töredezett dermális kollagén extracelluláris mátrix felhalmozódása fenntartja a kollagén csökkenését az idősödő emberi bőrben

A fragmentált kollagén felhalmozódása a dermális extracelluláris mátrixban a kollagéntermelés tartós csökkenéséhez vezet a kronológiailag öregedett és fotózott emberi bőrön. (Bal oldali panel) Fiatal bőrben az érintetlen kollagén a dermális extracelluláris mátrixon belül rögzítési helyeket és mechanikai ellenállást biztosít a fibroblasztok számára. A fibroblasztok képesek nyújtani és viszonylag nagy mechanikai feszültség alatt normális kollagén homeosztázist mutatnak (magas a kollagéntermelés, alacsony az MMP-termelés). (Középső panel) UV besugárzásnak (fotózás) vagy oxidatív stressznek (időrendi öregedés) való kitettség esetén az emelkedett ROS aktiválja a jelátviteli kaszkádokat, amelyek elősegítik a csökkent kollagén szintézist és a megnövekedett MMP termelést. Az aktív MMP-k hasítják a kollagén extracelluláris mátrixot, míg a csökkent prokollagén termelés korlátozza a javulást. (Jobb oldali panel) A kollagén töredékek felhalmozódása, amely krónikus UV-expozícióval és az idő múlásával következik be, rontja a dermális extracelluláris mátrix mechanikai és funkcionális tulajdonságait. A fibroblasztok erre a lebomlott dermális extracelluláris mikrokörnyezetre reagálnak az MMP expressziójának és a kollagén termelésének szabályozásával, ezáltal olyan önfenntartó fenotípust hoznak létre, amely elősegíti a bőr törékenységét és az életkorral összefüggő betegségeket.

Mint korábban részleteztük, az akut UV-besugárzás ROS-t indukál az emberi bőrben. A ROS szint emelkedését szintén a természetes öregedés fő mozgatórugójának tekintik (Harman 1992; Fisher et al. 2009). A ROS-szint átmeneti növekedése a bőrsejtekben a fent leírt mechanizmusok révén az MMP-k felfelé történő szabályozásához vezet, ami kollagén lebomlást eredményez. Elképzelhető, hogy az I. típusú kollagén fibril fragmensek további lebomlásával szembeni általános ellenállást biztosító térhálósodás miatt a kollagén fibril maradványok úgy tűnik, hogy megkötöttek maradnak a dermális extracelluláris mátrixban. Ezenkívül a kollagén lebomlása csökkent kollagenesisszel jár, ami valószínűleg akadályozza a pótlást. Az idő múlásával a töredezett kollagén fibril maradványai felhalmozódnak és könnyen megfigyelhetővé válnak a fotós (Varani et al. 2001, 2002) és az öregedett (Fisher et al. 2002; Varani et al. 2006) emberi bőr dermisében.

A mechanikus feszültség helyreállítása visszaállítja az extracelluláris mátrix termelést idős és fotográfiás bőrben

ZÁRÓ MEGJEGYZÉSEK

A krónikus napsugárzás fotográfiát okoz, amely a kronológiai öregedésre ráhelyezett környezeti kárként tekinthető. A kronologikusan öregedett és fotózott bőr klinikailag megkülönböztethető, de hasonló biokémiai és sejtes jellemzőkkel rendelkezik. E közös jellemzők közül a legfontosabb a kollagén és elasztin tartósan extracelluláris mátrixszálainak károsodásának felgyülemlése. A dermális extracelluláris mátrixot tartalmazó fehérjéket lebontó MMP expressziója fokozódik a természetes öregedés során, és UV-besugárzás hatására indukálódik. Az MMP által közvetített kollagén fragmentáció az idő múlásával és az ismételt UV-expozícióval halmozódik fel. A kollagén töredezettsége rontja a dermis mechanikai integritását, ezáltal a kollagenesis tartós csökkenését és végső soron a kollagén mátrix elvesztését idézi elő az öregedő és fotózott bőrön. Így a fibroblaszt funkciók életkorhoz kapcsolódó változásai, amelyek káros hatással vannak az emberi bőr egészségére, nagyrészt tükrözik a bőr mikrokörnyezetének leromlott állapotát. Valójában a dermis strukturális támogatásának növelése elősegíti a fibroblasztok fiatalosabb fenotípusát kronológiailag öregedett vagy fotózott bőrben.