Az American Thoracic Society évkönyvei

Absztrakt

  • Biológia és Orvostudományi Kar, Lausanne-i Egyetem, Service de Pneumologie, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Epalinges, Svájc
  • Absztrakt
  • Teljes szöveg
  • Hivatkozások
  • Kiegészítők
  • Idézi
  • PDF

Absztrakt

A nyugati világban az allergia és az autoimmunitás előfordulása a 20. század második felében rendkívül megnőtt. Széleskörű erőfeszítéseket tettek ennek a jelenségnek a magyarázatára, és különféle hipotéziseket fogalmaztak meg. Közülük két fogalom vonzotta a legnagyobb figyelmet: a „higiéniai hipotézis”, amely a megfigyelt epidemiológiai trendek mozgatórugójaként azonosítja a környezeti mikroorganizmusok csökkent expozícióját; valamint az „étrendhipotézisek”, rámutatva az étkezési szokásaink változásának fontosságára. Ebben az áttekintésben a nyugati étrend, a mikrobiota és a gyulladásos állapotok kölcsönhatását vitatjuk meg, különös tekintettel a légzőszervi betegségekre. Ezt követi a különféle étrendi zsírsavak immunmodulációs potenciáljának mélyreható áttekintése. Befejezésül meghatározzuk a fennmaradó kérdéseket, amelyek megválaszolása további fényt deríthet a táplálkozási szokások immunitásra gyakorolt ​​hatására, és összekapcsolhatja azt a higiénés hipotézis által javasolt posztulátumokkal. E két fogalom összekapcsolása fontos lépés lesz annak megértése felé, hogy a nyugati életmód hogyan alakítja a betegségek fogékonyságát.

étrend

Az elmúlt évtizedekben a táplálkozási szokások óriási változásokon mentek keresztül (1), és mára egyre jobban tudatában vannak ennek az immunrendszerünkre, következésképpen az egészségre és a betegségekre gyakorolt ​​hatásának. A nyugati világban megnőtt az energiasűrű és feldolgozott élelmiszerek fogyasztása, amelyet gyakran „nyugati étrendnek” neveznek. Ez az étrend általában magas állati fehérje-, emészthető cukor-, keményítő- és zsírtartalommal rendelkezik, míg az étkezési rosttartalom alacsony (1). A nyugati világban megfigyelt táplálkozási változás egybeesett a gyulladásos (beleértve az asztmát és az allergiát is) és az autoimmun betegségek prevalenciájával (2, 3). Az étrendi összetevők a bél mikrobiális összetételének fő meghatározói, következésképpen alakíthatják az immunválasz jellemzőit. Ebben a cikkben a nyugati étrendnek a bél mikrobiomjára gyakorolt ​​hatását, valamint a tüdő egészségére és betegségére gyakorolt ​​hatását tárgyaljuk. Különösen a zsírsavak immunválaszokra gyakorolt ​​hatásait és azok lehetséges következményeit emelik ki a légzőszervek egészségére.

Az étkezési szokások változásai, például a „nyugatiasabb étrend” fogyasztása, fontos szerepet játszanak az elhízás globális járványában. Az elhízás a legszélesebb értelemben az energiafogyasztás és az energiafelhasználás közötti egyensúlyhiány eredménye. Ez a tápanyag- és anyagcsere-többlet krónikus, alacsony fokú szisztémás gyulladásos választ vált ki, és molekulák és jelátviteli útvonalakat vesz fel, amelyek hasonlóak a klasszikus gyulladáshoz (4). Az elhízás okozta szisztémás gyulladás azonban számos kulcsfontosságú szempontból különbözik a klasszikus gyulladástól. Az elhízás krónikus betegség, és a veleszületett immunrendszer tónusos, alacsony fokú aktiválódását idézi elő. Ezenkívül az étkezés utáni tápanyagmennyiség visszatérő változásai a keringő metabolikus komponensek (pl. Triacil-glicerin, lipidek, szabad zsírsavak és glükóz) ingadozásához vezetnek, amelyek immunaktivációt váltanak ki (5–7). A bél mikrobiota felépítését és működését nagymértékben befolyásolják az étkezési szokások változásai is, amelyek ennek következtében megváltoztathatják az immunválaszokat. Itt áttekintjük, hogy a magas étkezési zsír- és alacsony élelmi rostbevitel, amint az a nyugati étrendben látható, megváltoztatja a bél mikrobiomját, és hogyan befolyásolhatja a tüdő egészségét és betegségeit (1. ábra).

Az étrend által közvetített mikrobiális változások mellett a veleszületett immunitás változásai, közvetlenül az étrendi alkotóelemek miatt, szintén képesek a kommensális mikrobiota alakítására. Például a bél mikrobiotájából és az étrendi tényezőkből (például zsírsavakból, keramidokból, a nagy mozgékonyságú 1. dobozba tartozó fehérje, a fetuin, a hősokk fehérjék és a módosított, alacsony sűrűségű lipoproteinből) származó kórokozókkal társított molekuláris minták és a veszélyekhez kapcsolódó molekuláris minták. javaslatot tettek a TLR aktiválására az elhízás kialakulása során (17). Továbbá javasolt a magas zsírtartalmú étrendi táplálás a keringő butirát szint csökkentésére egerekben (18); további vizsgálatokra van szükség azonban annak meghatározásához, hogy ez befolyásolja-e az immunaktiválást.

Az étrendi zsírfogyasztás immunmodulációra gyakorolt ​​hatását meghatározó klinikai tanulmányok arról számoltak be, hogy a magas zsírtartalmú étkezési kihívás egészséges egyéneknél növeli a keringésben lévő proinflammatorikus citokin és neutrofil szintet (7, 19, 20). Leírták a tüdő egészségére és a betegségre gyakorolt ​​következményeket. Wood és munkatársai mind az indukált köpetsejtek TLR4 expressziójának, mind a neutrofilszám növekedését figyelték meg a magas zsírtartalmú étellel táplált asztmás betegek köpetében (21). A köpetsejtek génexpressziós profilozása magas zsírtartalmú étrenddel táplált egészséges és asztmás alanyokban felfedte az immunrendszer folyamatait reprezentáló gének fokozott expresszióját (pl. S100 kalciumkötő fehérjét P, S100 kalciumkötő fehérjét A16, mielint és limfocitákat kódoló gének fehérje és mucin 1) az asztmás betegeknél (22). Ezek az adatok arra utalnak, hogy az asztmás alanyokban a zsírtartalmú étrend által kiváltott légúti gyulladásos válaszban több immunút is részt vesz. Ugyanakkor további mechanisztikus vizsgálatok indokoltak a jelenség mögött álló molekuláris mechanizmusok körvonalazására.

A magas zsírtartalmú étrend fogyasztása megnöveli az influenza vírussal fertőzött egerek mortalitását (28, 29), ami késleltetett antitestválaszhoz kapcsolódik (30). Az elhízott egyéneknél az influenza elleni védőoltások elleni antitest-termelés meredeken csökken, összehasonlítva a sovány kontroll alanyokkal (31). A jelenség hátterében álló sejtmechanizmusok azonban B-sejtek szintjén nem ismertek. Ezenkívül a dendritikus sejtek funkcióinak szelektív károsodását és a mononukleáris sejtek késleltetett toborzását a tüdőbe influenzafertőzés során figyelték meg az étrend okozta elhízott egerekben (32). Ezenkívül Karlsson és munkatársai bebizonyították, hogy a másodlagos influenzafertőzés során a megnövekedett morbiditás és mortalitás a funkcionális influenza-specifikus memória T-sejtek létrehozásának és fenntartásának képességének károsodása miatt következik be (33).

Bár az elhízás fokozott allergiás légúti reakcióinak pontos mechanizmusai további vizsgálatokat igényelnek, egyes tanulmányok a veleszületett limfoid sejtek (ILC) bevonását javasolják. A krónikus, magas zsírtartalmú étrend-etetés után (24 hét) (34) kimutatták, hogy az egerekben fokozott a légúti reakciókészség a metakolinra (34), és ezt a választ egy NLR családot, 3 fehérjét tartalmazó pirin domént, IL-17 és megkönnyítette az ILC3 (35). Ezenkívül a magas zsírtartalmú étrend által kiváltott elhízás súlyosbítja a házi poratka által kiváltott légúti gyulladást, amelyet az ILC2 és ILC3 által javasoltak közvetíteni (36).

A magas zsírtartalmú étrendes táplálás és a hozzá kapcsolódó elhízott állapot számos változáshoz vezet a bél mikrobiális összetételében és az immunválaszban. Sajnos azok a tanulmányok, amelyek az étrend okozta bél dysbiosist és az immunválasz változásait kapcsolják össze, továbbra is korlátozottak, és a tüdő egészségére és betegségére gyakorolt ​​hatásuk alig vizsgált kutatási terület, amely figyelmet igényel. A magas zsírtartalmú étrend etetése után tapasztalható károsodott immunválasz hátterében álló mechanizmusok vizsgálata a gazda – mikrobiom interakciók figyelembevételével hasznos információkkal szolgál a kutatói közösség számára a hatékonyabb kezelések és terápiák megtervezéséhez.

A rost fontos összetevője étrendünknek. A tipikus „nyugati étrendben” az étrendi rosttartalom alacsony (37). Fokozott az érdeklődés a magas rosttartalmú étrend lehetséges jótékony hatása iránt. Az élelmi rost a bélmikrobák szubsztrátja (38), és az alacsony étkezési rostbevitel a rövid szénláncú zsírsavak (SCFA) csökkenéséhez vezet. Az NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) adatbázis elemzése, amely az Egyesült Államokban a felnőttek és gyermekek egészségi és táplálkozási állapotát értékeli, összefüggést tárt fel az alacsony rostbevitel és az alacsonyabb tüdőfunkció (39), valamint a megnövekedett étrend között. a rostbevitel a légzéssel összefüggő halálozások 40-50% -os csökkenésével járt (40, 41). Ezenkívül egy tanulmány kimutatta, hogy egy oldható rostot tartalmazó étkezés fogyasztása csökkenti a légúti gyulladást (köpet) és javítja a tüdőfunkciót asztmás betegeknél (42).

Az egerek etetése rostmentes étrendről kimutatták, hogy elősegíti a nyálkahártya lebontó baktériumok terjeszkedését és aktivitását a vastagbélben, ami fokozott érzékenységet eredményez a fertőzések iránt a rosttal táplált kontrollokhoz képest (43). Ezzel szemben a magas élelmi rostbevitel és az ezzel járó SCFA-szint növekedése együtt jár a mikrobiális összetétel elmozdulásával (a Bacteroidetes és a Firmicutes megnövekedett aránya) a belekben (44, 45) és a légutakban (44). Ezek a tanulmányok együttesen azt sugallják, hogy az étkezési rostbevitel jelentős jelentőséggel bír a tüdő egészségében. A magas rosttartalmú étrend bevitelének egyéb gyulladásos válaszokra gyakorolt ​​jótékony hatásait számos állatmodellben bizonyították, beleértve a vastagbélgyulladást (46), az allergiás légúti gyulladást (44, 45) és az ételallergiát (47), és felvetették, hogy ezek a hatások az SCFA szint változásai is közvetítették.

A gyulladásos betegségek étrendi alapja - legalábbis részben - az étrendi alkotórészek és az immunsejtek közötti kölcsönhatásokkal magyarázható. Az étkezési zsírsavak hossza (rövid, közepes és hosszú lánc), a telítettség szintje (telített és telítetlen) és konformációja eltérhet, ezért markánsan ellentétes funkciókkal rendelkezhetnek. Az alábbiakban a zsírsavak különféle típusait és azok immunválaszokra és légzőszervi megbetegedésekre gyakorolt ​​hatását tárgyaljuk.

A nyugati étrendet a megnövekedett étrendi zsírtartalom jellemzi. Ezért régóta feltételezik, hogy a magasabb zsírbevitel az életmódbeli betegségek fokozott kockázatával járhat. Amint azt az előző szakaszban kifejtettük, ehhez fontos tényező az elhízás. Alternatív megoldásként feltételezhető, hogy a magas zsírtartalmú étrend az elhízástól függetlenül fokozza a betegségek fogékonyságát. Ebben a nézetben az étrendből a szabad zsírsavak fokozott felszabadulása az immunrendszer modulációját eredményezné, és befolyásolná a betegség kialakulásának kockázatát.

Állatmodellekben a szülői magas zsírtartalmú étrend bevitelének az utódok immunrendszerére gyakorolt ​​hatását is megvizsgálták. Egy tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a szülői magas zsírtartalmú étrend megváltoztathatja a mikrobiota összetételének változását az utód egerekben, és hogy ezek a változások fokozhatják a hajlamot a gyulladásos betegségekre, beleértve az allergiát is (49). Fontos, hogy az éhomi vércukorszintben vagy a testsúlyban nem voltak különbségek a magas és alacsony zsírtartalmú étrendet tápláló szülők kölykei között, hangsúlyozva, hogy a megfigyelt hatásokat nem tévesztette össze cukorbetegség vagy elhízás (49). A magas zsírtartalmú étrend transzgenerációs hatásait Du és munkatársai is feltételezték, hogy átmeneti hajhullást és fokozott gyulladásos állapotot figyeltek meg a zsíros étrendet fogyasztó anyáktól született egerek bőrén. A szerzők ezeket a változásokat összekötötték az anyatej megváltozott összetételével, amelyet hosszú láncú és telített zsírsavakban dúsítottak (50).

A telített zsírsavak gyulladásos tulajdonságai in vitro jól leírják. Kimutatták, hogy kiváltják a proinflammatorikus mediátorok szekrécióját különféle sejttípusokból, beleértve a makrofágokat (51–54), az adipocitákat (55, 56), az asztrocitákat (57) és az aorta endothelsejtjeit (58). Kimutatták, hogy ezek a tulajdonságok a telített zsírsavak TLR4-hez (51, 52, 57, 59) vagy TLR4-hez és TLR2-hez (60, 61) való kötődésétől függenek. Egy másik receptor, amely képes megkötni a közepes és hosszú láncú zsírsavakat, beleértve a telített zsírsavakat is, a G fehérjéhez kapcsolt 40 receptor (GPR40) (62–64); azonban a telített zsírsav – GPR40 kölcsönhatások hatása az immunrendszerre egyensúlyi állapotban vagy gyulladás alatt nem ismert.

In vivo A telített zsírsavak hatásait állatmodellekben kevésbé tanulmányozzák. Kleinridders és munkatársai bebizonyították, hogy az egerek 13 hétig tartó zsírtartalmú étrendjének etetése vagy a palmitát akut intracerebroventrikuláris infúzióval történő beadása leptin- és inzulinrezisztenciát indukálhat, és hogy ezek a hatások a központi idegrendszerben a 88 mieloid differenciálódás elsődleges válaszának expressziójától függenek ( 65). Hasonlóképpen, Posey és munkatársai kimutatták, hogy a palmitát intracerebroventrikuláris infúziója összefoglalja a magas zsírtartalmú étrend hatásait, és hipotalamusz gyulladást és inzulinrezisztenciát indukál patkányokban (66). Milanski és munkatársai kimutatták, hogy a sztearinsav és arachidonsav infúziója indukálja a proinflammatorikus génexpressziót a hipotalamuszban (67). A közelmúltban érdekes megfigyelést tettek Beyaz és munkatársai, akik megfigyelték, hogy a magas zsírtartalmú étrend fokozta a bél őssejtjeinek önmegújulását, és ezt a hatást ex vivo organoid kultúrák palmitinsavnak való kitettsége (68). Ezek az adatok ahhoz a postulációhoz vezettek, hogy a telített zsírsavak szerepet játszhatnak a tumor iniciálásában.

Végül egy tanulmány kimutatta, hogy a palmitinsav gyulladásos kardiomiocita sérülést indukálhat (69). A szerzők kimutatták, hogy közvetlenül kölcsönhatásba lépett a limfocita antigénnel (96 MD2 adapter fehérje) és aktiválta a TLR4 jelátvitelt. Fontos, hogy az MD2-hiányos állatokat megvédték a palmitinsav által kiváltott szívizomkárosodástól (69).

Az adatokkal kapcsolatban kevés adat van in vivo a telített zsírsavak hatása a tüdő rendellenességeire, állatmodellek felhasználásával. Ehhez hasonlóan hiányoznak a telített zsírsavak tüdőműködési zavarokkal való összefüggésére vonatkozó epidemiológiai vizsgálatok. További kutatásokra van szükség a telített zsírsavak hozzájárulásának megállapításához különböző gyulladásos állapotokban, beleértve a tüdőbetegségeket is, és meg kell fejteni az általuk bekapcsolódó molekuláris útvonalakat. Ez új terápiás célok vagy étrendi beavatkozások kialakulásához vezethet, amelyek gyulladásos betegségek enyhítésére képesek.

Következetesen egyes omega-3, de nem omega-6 zsírsavakat tartalmazó étrendi beavatkozások hasonló megfigyelésekhez vezettek a betegség különböző állatmodelljeiben, például vastagbélgyulladás (78–80), neuroinflammáció (81), inzulinrezisztencia (82) vagy atópiás asztma (83., 84.). Meg kell azonban jegyezni, hogy nem minden omega-6 zsírsav rendelkezik hasonló gyulladásos tulajdonságokkal. Például a y-linolénsavnak gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkezik különböző gyulladásos állapotokban. A γ-linolénsav tulajdonságainak részletes leírása meghaladja a felülvizsgálat kereteit, és máshol is foglalkozott vele (85–87).

In vitro az omega-9 zsírsavakra vonatkozó vizsgálatok szerint ezek gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek. Az olajsavról kimutatták, hogy megfordítja a palmitinsav által kiváltott inzulinrezisztenciát és az izomsejtek gyulladását (92). Emellett kimutatták, hogy gátolja a citotoxikus T-sejtek kötődését a fő hisztokompatibilitási komplex I. osztályú célpontokhoz (93). Ezeket az adatokat alátámasztotta in vivo az Alzheimer-kór (94), a 2-es típusú cukorbetegség (95) és a szepszis (96) állatmodelljeivel végzett vizsgálatok, amelyek során az olajsavról kiderült, hogy gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkezik és csökkenti a vizsgált állapotok súlyosságát. Az omega-9 zsírsavak szerepe a tüdőgyulladás során nem ismert. Állatmodellekkel végzett ellenőrzött vizsgálatok hiányoznak, és epidemiológiai vizsgálatok kevések. Ezek közül az egyik tanulmány kimutatta, hogy nincs összefüggés az omega-9 zsírsavak és az asztma között (97), míg egy másik pozitív összefüggést talált ezzel a betegséggel kapcsolatban (98). Nyilvánvaló, hogy további vizsgálatokra van szükség az omega-9 zsírsavak hatásainak tisztázásához in vivo.

A magas rosttartalmú étrend táplálásakor kiváltott mikrobiota-változások a rövid szénláncú zsírsavaktól függetlenül is hozzájárulhatnak a megfigyelt gyulladáscsökkentő hatásokhoz. Ennek a kérdésnek a tanulmányozásához Tan és munkatársai rekolonizációs kísérleteket hajtottak végre, amelyek során csíra mentes egereket ültettek át magas rosttartalmú vagy alacsony rosttartalmú étrenddel táplált egerek székletével (a továbbiakban rosttartalmú mikrobiota vagy alacsony rosttartalmú mikrobiota egerek). illetőleg). Érdekes, hogy a magas rosttartalmú mikrobiota, de nem az alacsony rosttartalmú mikrobiota állatok védettek voltak a mogyoróallergiától, bár mindkét csoportban hasonló volt az SCFA szint, jelezve, hogy a jótékony hatásokat nem ezek a metabolitok okozták (47). Összefoglalva elmondható, hogy a legvalószínűbb, hogy a magas rosttartalmú étrend táplálásának gyulladáscsökkentő tulajdonságai több tényező együttes következményei, többek között a keringő SCFA-k megnövekedett szintje (az étkezési rostok erjedéséből származik, és tovább fokozódik a mikrobiota összetételének eltolódásával a SCFA-termelő fajok) és a bél/tüdő mikrobiota összetételének változásai, függetlenül az SCFA-k termelő képességétől. További kutatásokra van szükség a magas rosttartalmú étrend által kiváltott hasznos baktériumok azonosításához faj- és törzsszinteken, valamint azok gyulladáscsökkentő metabolitjainak meghatározásához az SCFA-k mellett.

Összefoglalva, bizonyítékok a in vitro és in vivo állatmodellekkel végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a zsírsavak közvetlenül modulálhatják az immunválaszt és befolyásolhatják a betegségek fogékonyságát. Általában a telített és többszörösen telítetlen omega-6 zsírsavakat gyulladásgátlónak tartják, míg a többszörösen telítetlen omega-3, egyszeresen és rövid szénláncú zsírsavak gyulladáscsökkentők. E felismerések ellenére az ezen zsírsavak által a homeosztázisban és a gyulladásos megbetegedésekben részt vevő utak fiziológiai hatása nem egyértelmű. Hasonlóképpen, az elhízás esetén az immunrendszer alacsony fokú aktivációjának fenntartásában betöltött szerepük nem igazolt. További kutatások szükségesek e kérdések megvilágításához. A gyulladás enyhítésére alkalmas terápiás célpontok kiválasztása szempontjából fontos lesz a különböző zsírsavak által kötött molekuláris utak további feltárása is. Ezek új, hatékonyabb terápiák vagy étrendi beavatkozások tervezéséhez vezethetnek a különféle gyulladásos állapotok ellen.

Az ezekre a kérdésekre adott válaszok fontosak lesznek az „étrendhipotézis” hatásának további meghatározása és összekapcsolása érdekében más posztulátumokkal, például a „higiéniai hipotézissel”.