Étrendi aszkorbinsav, majd a testtömeg és a derékkörfogat későbbi változásai: az asszociációk függhetnek az elhízás genetikai hajlamától - három független kohorsz prospektív vizsgálata

Absztrakt

Háttér

A keresztmetszeti adatok arra utalnak, hogy a plazma alacsony aszkorbinsavszintje pozitívan társul mind a testtömeg-indexhez (BMI), mind a derékkörfogathoz (WC). Ez kérdéseket vet fel az aszkorbinsav étrendi bevitele és az antropometria későbbi változásai közötti lehetséges kapcsolatról, valamint arról, hogy ezek az asszociációk függhetnek-e az elhízás genetikai hajlamától. Ezért megvizsgáltuk, hogy az étrendi aszkorbinsav, esetleg a magas BMI, WC vagy a BMI-hez igazított derék-csípő arány genetikai hajlamával kölcsönhatásban áll-e összefüggésben a súly (∆BW) és a derék kerülete (∆) későbbi éves változásával WC).

Mód

Összesen 7569 résztvevőt vettek részt a MONICA, a Diet Cancer and Health és az INTER99 tanulmányban. 50 elhízással összefüggő egy nukleotid polimorfizmust (SNP) négy genetikai pontszámban kombináltunk: az összes SNP pontszáma és az egyes tulajdonságok (BMI, WC és WHR) pontszáma, amelyhez az SNP társul. Lineáris regressziót alkalmaztunk az aszkorbinsav bevitel és a ΔBW vagy ΔWC közötti összefüggés vizsgálatára. Az SNP-score × aszkorbinsav kölcsönhatásokat termékkifejezések hozzáadásával vizsgáltuk a modellekhez.

Eredmények

Nem találtunk szignifikáns összefüggést az étrendi aszkorbinsav és a ∆BW vagy ∆WC között. Az SNP-pontszám × aszkorbinsav kölcsönhatások tekintetében a 14 WHR-rel összefüggő SNP minden további kockázati allélja, amely 0,039 cm/év ∆WC-vel társult (P = 0,02, 95% CI: 0,005-0,073)/100 mg/nap magasabb aszkorbinsav bevitel. A ∆WC-hez való társulás azonban csak a ∆BW-hez való igazítást követően maradt jelentős.

Következtetés

Vizsgálatunk általában nem támasztja alá az étrendi aszkorbinsav és a ∆BW vagy ∆WC közötti összefüggést, de a magas aszkorbinsavtartalmú étrend gyengén társulhat a magasabb WC-gyarapodáshoz azoknál az embereknél, akik genetikailag hajlamosak a magas WHR-re. Tekintettel azonban a meglehetősen korlátozott asszociációra, bármilyen közegészségügyi jelentősége megkérdőjelezhető.

Bevezetés

Az elhízottak körében a táplálkozási hiányosságok gyakoribb előfordulása ellentmondásosnak tűnhet a túlzott kalóriabevitel fényében. Ennek ellenére világszerte elhízott egyéneknél találtak mikroelemhiányt, és felvetődött, hogy ezek némelyike hatással lehet a fogyásra [1]. Tehát keresztmetszeti vizsgálatok azt sugallják, hogy az alacsony aszkorbinsav plazmaszint mind a magasabb testtömeg-indexhez (BMI), mind a derék kerülethez (WC) [2–4] társul, de a prospektív adatok hiányoznak.

A keresztmetszeti kapcsolat mellett azonban egy kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat 38 elhízott nő között mutatta be, hogy napi 3 g aszkorbinsavval történő kiegészítés javította a fogyást a placebóhoz képest (2,53 vs. 0,95 kg, p = 0,015) egy 6 hetes időszak [5]. Ennek egyik lehetséges magyarázata az lehet, hogy az aszkorbinsav kofaktor a karnitin, a zsírsavak oxidációjához szükséges metabolit bioszintézisében [6]. Következésképpen a zsír oxidációs képességének csökkenése lehet az egyik mechanizmus az aszkorbinsav és az elhízás közötti inverz kapcsolat mögött [7].

Így az asszociációk [2–5] és a biológiai mechanizmusok [6, 7] mögött rejlő néhány jelzés ellenére az aszkorbinsav bevitele és az azt követő testtömeg (BW) vagy WC közötti okozati összefüggés bizonyítéka gyenge. Ennek egyik oka a genetikai változatokkal való kölcsönhatás lehet, ami azt eredményezheti, hogy az aszkorbinsav főként szerepet játszik a testsúly szabályozásában az elhízásra genetikai hajlamú egyének körében. A genomszintű asszociációs vizsgálatok (GWAS) által azonosított, az elhízással összefüggő SNP-k növekvő száma [8–20] egyedülálló lehetőséget kínál ennek a hipotézisnek a vizsgálatára.

Ezért vizsgálatunk célja annak megvizsgálása volt, hogy az étrendi aszkorbinsav, esetleg a magasabb BMI-re, WC-re vagy a BMI-hez igazított derék-csípő arányra (WHR) korrigált genetikai hajlam kölcsönhatásában, összefüggésben áll-e a testtömeg éves változásával (ΔBW, kg/év) és a derék kerülete (∆WC, cm/év).

Mód

Vizsgálati populáció

Vizsgálatunk a MONICA tanulmány [21], a Diet, Cancer and Health (DCH) tanulmány [22] és az INTER99 tanulmány [23] dániai részvevőin alapul, amelyek mindegyikét az alábbiakban ismertetjük.

MONICA

Ez a kohorsz véletlenszerű alcsoportból áll, 4581 férfit és nőt, akik 1922-ben, 1932-ben, 1942-ben és 1952-ben születtek, és akiket a volt Koppenhága megyei 11 környező település lakói közül választottak ki. 1982–83-ban e résztvevők közül összesen 3608 (78,8%) vett részt egészségügyi vizsgálatban, beleértve a testtömeg, a magasság, az étrendi bevitel és a vérminták mérését. Öt évvel később, 1987–88 folyamán újabb meghívót küldtek minden élő résztvevőnek, és 2987 férfi és nő vett részt mind az első, mind a második egészségügyi vizsgálatban [24]. 1982–83-ban összesen 1852 résztvevő teljesítette a hétnapos táplálékrekordot [25], ezek közül 1578-nak volt teljes információja a kovariátokról, valamint ismételt vemhességi mérésekről, és ezek közül 1426-nak volt információja a genetikai változatokról.

Ehhez a tanulmányhoz továbbá kizártuk azokat a résztvevőket, akiknél előfordult prevalens rák (n = 16), szív- és érrendszeri betegség (n = 61) vagy önjelölt cukorbetegség (n = 20). A végső vizsgálati populáció 1329 egészséges résztvevőből állt, akiknek információi voltak az étrendről, a génekről, az alapszintről és a nyomon követett BW-ről, valamint a potenciális zavarókról.

A diétás rák és egészség (DCH) tanulmány

1993–97 között összesen 160 725 dán férfit és nőt hívtak meg Koppenhágában és Aarhusban, 50–64 év közöttiek, akik Dániában születtek és a dán rák-nyilvántartásban nem regisztrálták a rák diagnózisát. Ezek közül összesen 57 053 (35%) fogadta el a meghívást. Ezek a résztvevők életmód kérdőívet és egy 192 tételes félkvantitatív élelmiszer-gyakorisági kérdőívet (FFQ) töltöttek ki az elmúlt év átlagos táplálékfelvételének értékelésére. Ezenkívül egy utóvizsgálatot végeztek 1999 és 2002 között, amely magában foglalta az étrendre, az életmódra és az önmért antropometriára vonatkozó saját kérdőíveket.

Az ebben a vizsgálatban felhasznált adatok 1200 BW-gyarapító és 1209 véletlenszerűen kiválasztott kontroll kohorsz/minta egyén két mintáján alapulnak. Ezeknek a résztvevőknek nem volt rák, szív- és érrendszeri betegség vagy cukorbetegség a kiinduláskor, és a nyomon követés, a stabil dohányzási szokások, az éves súlygyarapodás legfeljebb 5 kg/év, a 2 éves életkor értékei, ahol ez utóbbi mérték a teljes variáció mértékét mutatja, amelyet a vizsgálatok közötti variáció [37], és a következő kategóriák szerint értékelték: nincs heterogenitás, I 2: 0–25%; mérsékelt heterogenitás, I 2: 25–50%; jelentős heterogenitás, I 2: 50–75%; és extrém heterogenitás, I 2: 75–100%. Mivel a Q-tesztek nem mutattak szignifikáns heterogenitást, és a számított I 2 -értékek mind 50% alatt voltak, csak a fix hatású modellek eredményeit mutattuk be. Ezenkívül a random effekt modellek eredményei szinte megegyeztek a fix effekt modellek eredményeivel.

Végül feltárási célokkal elemeztük az 50 egyedi SNP és az étrendi aszkorbinsav kölcsönhatásainak elemzését a ∆BW és ∆WC vonatkozásában, Bonferroni-féle kiigazítással többszörös tesztelés céljából.

Kiegészítő elemzések

Annak érdekében, hogy tovább korlátozzuk az energiafogyasztással való összetévesztés lehetőségét, kiegészítő elemzéseket végeztünk, ahol kiigazítottuk a teljes energiafogyasztást. Végül a DCH-ban információval rendelkeztünk az étrend-kiegészítőkből származó aszkorbinsav beviteléről, a MONICA-ban pedig a multivitaminok beviteléről. Ezért a kiegészítő elemzésekben ezekhez a változókhoz is igazodtunk.

Amint azt leírtuk, a jelen vizsgálatba bevont DCH résztvevők mind a BW erősítők mintájából, mind egy véletlenszerű mintából állnak. A tanulmány statisztikai erejének maximalizálása érdekében úgy döntöttünk, hogy mindkét csoportot bevonjuk. Ugyanakkor külön elemzéseket is végeztünk a két csoportra.

Ezenkívül az INTER99 egy többtényezős életmódbeli beavatkozás, ahol az intervenciós csoport életmód-tanácsadó beszélgetést kapott, amelynek középpontjában a dohányzás, a fizikai aktivitás, az étrend és az alkohol állt. Ezért kiegészítő elemzésekben tovább igazítottuk az INTER99 elemzéseket az alapszintű beavatkozási státus alapján.

A ≤ 0,05 P-értékeket statisztikailag szignifikánsnak tekintettük. Valamennyi elemzést a Stata 12 statisztikai szoftvercsomaggal hajtottuk végre (StataCorp LP, College Station, Texas, USA; http://www.stata.com).

Eredmények

Kiindulási jellemzők

Ehhez a tanulmányhoz 1329 MONICA-ról, 2167 DCH-ról és 4,073-ról rendelkezünk az INTER99 vizsgálatból. Az 1. táblázat bemutatja az antropometria jellemzőit, a genetikai hajlam pontszámokat, az étrendi aszkorbinsav bevitelét és a három kohorszban lévő kovariátokra vonatkozó információkat. A BW és a WC mértékeivel kapcsolatban mind az alapértékek, mind az éves nyereség a DCH résztvevői között volt a legmagasabb az eset-kohorsz kialakítás miatt. Az aszkorbinsav étrendi bevitelének mediánja 70 mg/nap volt (5-95% percentilis: 23-199) a MONICA résztvevői között, 93 mg/nap (5-95% percentilis: 43-207) a DCH résztvevők között és 66 mg/nap (5-95% percentilis: 25-156) az INTER99 résztvevők között.

A genetikai hajlam pontszámai medián és 5-95% percentilis szempontjából közel azonosak voltak mindhárom kohorszban. Mivel nem volt teljes információ az összes mellékelt SNP-ről, a minta mérete kissé változik attól függően, hogy milyen SNP-pontszámot vettünk fel. Az összes 50 SNP-ből álló pontszám (n: MONICA = 878, DCH = 1,247, INTER99 = 2,082), 33 BMI-hez kapcsolódó SNP pontszáma (n: MONICA = 989, DCH = 1 438, INTER99 = 2 511), 6 pontszám WC-vel társított SNP-k (n: MONICA = 1250, DCH = 1,805, INTER99 = 3381) és 14 WHR-rel társított SNP pontszáma (n: MONICA = 1,185, DCH = 1624, INTER99 = 3264).

Diétás aszkorbinsav a súly és a derék kerületének változásához viszonyítva

Az étrendi aszkorbinsav és a BW vagy WC közötti keresztmetszeti összefüggéseket az 1. kiegészítő fájl tartalmazza: S2. Táblázat. Nem találtunk statisztikailag szignifikáns összefüggést a kiindulási aszkorbinsav és a BW között. Azonban a potenciális zavarókra való kiigazítás után szignifikánsan alacsonyabb WC-értéket találtunk, amely –0,64 cm (p = 0,03, CI -1,22–0,05)/100 mg/nap aszkorbinsav.

Az aszkorbinsavbevitel és a ∆BW, valamint a ∆WC közötti összefüggést a 2. táblázat mutatja be mind a nyers, mind a módosított modellek esetében. A nyers modell metaanalízisének eredménye 0BW -0,048 kg (P = 0,03, CI: -0,092 - −0,004)/100 mg/nap magasabb aszkorbinsav. A potenciális zavarókra történő kiigazítást követően azonban a metaanalízis eredménye nem volt statisztikailag szignifikáns withBW -0,014 mellett (P = 0,54, CI: −0,059 - 0,031). Hasonlóképpen, nem találtunk statisztikailag szignifikáns összefüggést az étrendi aszkorbinsav és a ∆WC között.

A genetikai hajlam a súlyhoz és a derék kerületéhez viszonyítva

A négy SNP-pontszám „fő hatásait” másutt publikálták [38]. Mivel a pontszámok a keresztmetszeti GWAS-on keresztül azonosított SNP-ken alapulnak, a statisztikailag szignifikáns összefüggéseket figyeltünk meg a BW-vel és a WC-vel a kiinduláskor, a WHR-pontszám kivételével. A négy SNP-pontszám és a BW és WC későbbi változásainak összefüggéseit elemezve azonban sem a nyers, sem a kiigazított modellek nem mutattak statisztikailag szignifikáns összefüggést [38].

Kölcsönhatás a genetikai hajlam pontszámai és az étrendi aszkorbinsav között

Az 1. ábrán az SNP-score × aszkorbinsav kölcsönhatások eredményeit mutatjuk be a ∆BW-hez viszonyítva. Az ábra megmutatja az aszkorbinsav és a ∆BW közötti összefüggést a további SNP-pontszámok mindegyikének további kockázati allélonként. A metaanalízis során nem találtunk szignifikáns kölcsönhatást a négy SNP-pontszám és az étrendi aszkorbinsav között a BW későbbi változásához viszonyítva. Megállapítottuk azonban a 33 BMI-hez kapcsolódó SNP-k és az aszkorbinsav ∆BW-hez viszonyított kölcsönhatásra való hajlamát. A pontszám minden további kockázati allélje átlagosan 0BW-hatás -0,013 kg/év változással volt összefüggésben (P = 0,08, 95% CI: −0,027 - 0,002)/100 mg/nap magasabb aszkorbinsav bevitel.

A genetikai hajlam pontszámai és az étrendi aszkorbinsav közötti kölcsönhatás a testsúly változásához viszonyítva. Rövidítések: BMI pontszám, a testtömegindexhez kapcsolódó kockázati allélek összege; WC-pontszám, a derékbőséggel járó kockázati allélek összege; WHR-pontszám, a derék-csípő arányhoz kapcsolódó kockázati allélek összege; Teljes pontszám, a mindhárom fenotípushoz társított SNP összege. Az eredmények éves súlyváltozás (kg/év) hatásmódosításként jelennek meg minden további kockázati allél/100 mg/nap nagyobb aszkorbinsav bevitel esetén. A vizsgálatspecifikus SNP-pontszám × aszkorbinsav kölcsönhatásokat lineáris regresszió alkalmazásával számítottuk ki, és a megfelelő metaanalízis eredményeket rögzített hatású megközelítéssel vezettük le, ahol a hatás-becsléseket ott a szórásuk inverzei (tömeg%) súlyozták. Az eredményeket a testtömeg, a testmagasság, a nem, az életkor, a dohányzási állapot, az alkoholfogyasztás, a fizikai aktivitás, az oktatás és a menopauza állapota kiindulási értékéhez igazították.

Ennek a tendenciának a további vizsgálatához megvizsgáltuk az aszkorbinsav és a ∆BW közötti összefüggést a BMI-hez kapcsolódó SNP-pontszám tercilisében (1. kiegészítő fájl: S1 ábra). Ezt a megközelítést alkalmazva egyetlen tercilisben sem találtunk statisztikailag szignifikáns összefüggést az aszkorbinsav és a ∆BW között.

A 2. ábra mutatja az SNP-score × aszkorbinsav kölcsönhatások eredményeit a ∆WC-hez viszonyítva. A metaanalízis során nem találtunk statisztikailag szignifikáns kölcsönhatást a BMI vagy WC-vel összefüggő SNP-k és az étrendi aszkorbinsav pontszámai között. Összefüggést találtunk azonban a 14 WHR-rel társított SNP és az aszkorbinsav pontszáma között. A metaanalízis során minden további kockázati allélhez átlagosan 0,039 cm/év ∆WC hatás-módosulás társult (P = 0,02, 95% CI: 0,005-0,073)/100 mg/nap magasabb aszkorbinsav bevitel. A ∆BW korrekció után az asszociáció irányának tendenciája fennmaradt, de statisztikailag nem volt szignifikáns (1. kiegészítő fájl: S2. Ábra).

A genetikai hajlam pontszámai és az étrendi aszkorbinsav közötti kölcsönhatás a derék kerületének változásához viszonyítva. Rövidítések: BMI pontszám, a testtömegindexhez kapcsolódó kockázati allélek összege; WC-pontszám, a derékbőséggel járó kockázati allélek összege; WHR-pontszám, a derék-csípő arányhoz kapcsolódó kockázati allélek összege; Teljes pontszám, a mindhárom fenotípushoz társított SNP összege. Az eredmények a derékkörfogat (cm/év) éves változásaként jelennek meg minden további kockázati allél/100 mg/nap magasabb aszkorbinsav bevitel esetén. A vizsgálatspecifikus SNP-pontszám × aszkorbinsav kölcsönhatásokat lineáris regresszióval számoltuk, és a megfelelő metaanalízis eredményeket, ahol rögzített hatású megközelítéssel származtattuk, a hatásbecsléseket varianciájuk inverzei (tömeg%) súlyozták. Az eredményeket kiigazítottuk a nők derékkörfogatának, magasságának, nemének, életkorának, dohányzási állapotának, alkoholfogyasztásának, fizikai aktivitásának, iskolai végzettségének és menopauzális állapotának kiindulási mérésével.

Továbbá megvizsgáltuk az aszkorbinsav és a ∆WC közötti összefüggést a WHR-hez kapcsolódó SNP-pontszám tercseiben, a ∆BW beállításával és anélkül is (1. kiegészítő fájl: S3. Ábra). Ezt az eljárást alkalmazva egyetlen tercilisben sem találtunk statisztikailag szignifikáns összefüggést az aszkorbinsav és a inWC között.

Végül megvizsgáltuk az egyes SNP-k és az aszkorbinsav közötti kölcsönhatást a ΔBW (1. kiegészítő fájl: S3. Táblázat) és a ΔWC (1. kiegészítő fájl: S4. Táblázat) vonatkozásában. A többszörös teszteléshez való igazítás után az eredmények egyike sem volt statisztikailag szignifikáns.

Kiegészítő elemzések

A teljes energia további kiigazítása gyakorlatilag nem befolyásolta a megfigyelt asszociációkat. Hasonlóképpen, az aszkorbinsav további kiigazítása a DCH-ban lévő kiegészítők és a multivitamin-kiegészítők miatt a MONICA-ban elhanyagolható mértékben befolyásolta a megfigyelt összefüggéseket.

Amint leírtuk, a DCH kohorszból származó minta súlygyarapodók és véletlenszerűen kiválasztott résztvevők csoportjából áll. Ezért tovább elemeztük külön a két csoportot. Azonban az aszkorbinsav effectBW vagy ∆WC változásához viszonyított fő hatására, valamint a genetikai hajlam pontszámokkal való kölcsönhatásra vonatkozó eredmények sem mutattak statisztikailag szignifikáns különbséget a két csoport között.

Továbbá az INTER99-ben kiigazítottuk a kiindulási beavatkozási állapotot, és ez nem változtatta meg a jelentett eredmények irányát vagy statisztikai szignifikanciáját.

Vita

Vizsgálatunk fő erősségei közé tartoznak a 7 napos étkezési nyilvántartásokkal vagy FFQ-kkal összegyűjtött étrendi információk részletes mérései, valamint a BW és WC ismételt mérése, valamint a potenciális zavarókkal kapcsolatos információk. Végül genetikai információval rendelkezünk 50 SNP-ről, amelyeket az elhízással kapcsolatos tulajdonságokkal való következetes keresztmetszeti összefüggés alapján választottak ki, lehetővé téve számunkra a genetikai hajlam pontszámainak kiszámítását. Annak ellenére, hogy ezeknek a változatoknak az összege csak nagyon keveset magyaráz az adipozitás ezen mértékeinek teljes variációjából (

Következtetések

Vizsgálatunk nem utal arra, hogy az étrendi aszkorbinsav általában összefügg a ∆BW-vel vagy a ∆WC-vel. A magas aszkorbinsavtartalmú étrend azonban a magas WHR-re genetikailag hajlamos emberek körében valamivel magasabb WC-gyarapodással járhat. Ennek ellenére az asszociációk általában gyengék és következetlenek voltak. Ezért további replikációkra van szükség, mielőtt az egyesületekről végleges következtetéseket lehetne levonni.