A betegek testtömegének változása a glimepiriddel vagy glibenklamiddal végzett 12 hónapos kezelés után 2-es típusú cukorbetegségben: multicentrikus retrolektív kohortos vizsgálat

Absztrakt

Célok/hipotézis

Vizsgálatunk összehasonlította a glimepirid vagy glibenklamid kezelés testtömegre gyakorolt hatását 12 hónapos kezelés alatt 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a szokásos járóbeteg-gyakorlatban.

Mód

Ez az új retrospektív tanulmányterv az orvosok adatait korlátozott módon (retrolektív módon) használta fel. 91 véletlenszerűen kiválasztott központ 520 betegének esettanulmányaiból származó adatokat értékelték és kovariancia-elemzést végeztek.

Eredmények

A gyakorlat és a beteg jellemzőinek hatása a kezelés kiosztására alacsony volt, tükrözve a randomizált, kontrollált vizsgálatok tervét. Az átlagos súlyvesztés és a testtömeg-index csökkenése a kiindulási ponttól a vizsgálati végpontig nagyobb volt a glimepiridnél, mint a glibenklamidnál (−2,04 ± 3,99 kg vs −0,58 ± 3,65 kg, o 2 vs −0,20 ± 1,28 kg/m 2, o

A 2-es típusú cukorbetegségben diagnosztizált betegek akár 90% -a is túlsúlyos [1]. Ezekben a betegeknél a fogyás az anyagcsere és a klinikai tényezők jelentős javulásával jár együtt, ideértve a HbA1c-t, az éhomi plazma glükózszintet, a triglicerid-koncentrációt és az inzulinérzékenységet [2]. Bár az újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél a diéta és a testmozgás ajánlott kezdeti terápiaként, a gyógyszeres terápia a legtöbb betegnél a diagnózis után legalább 3 hónappal kezdődik [3]. A súlygyarapodást a szulfonilurea (SU) terápia hátrányának tekintik; korábbi tanulmányok azonban azt sugallják, hogy a glimepiridnek súlysemleges hatása van a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekre [4, 5]. Orális antidiabetikus gyógyszerekkel végzett prospektív vagy retrospektív klinikai vizsgálatokban a fontossága ellenére soha nem tekintették elsődleges végpontnak a testtömeg változását.

A glimepirid napi egyszeri SU, amely eltér az ebbe az osztályba tartozó régebbi szerektől, pl. glibenklamid, annyiban, hogy egyenértékű anyagcsere-szabályozással jár együtt az inzulin szekréciójának alacsonyabb stimulációjával [6, 7], és alacsonyabb a hipoglikémia előfordulása [8]. Kimutatták, hogy a glimepirid fokozza az első és a második fázis inzulinszekrécióját [9], míg a glibenklamid csak a második fázist érinti. A glimepirid különféle extrapancreaticus, inzulinfüggetlen, glükózcsökkentő hatásokat is kifejt, és kimutatták, hogy javítja a perifériás glükózfelvételt és csökkenti az endogén glükóztermelést [10].

A retrospektív, megfigyelési tanulmányokról korábban úgy gondolták, hogy kevésbé megbízható eredményeket hoznak, mint a prospektív, kísérleti vizsgálatok, mivel ezek potenciálisan túlbecsülhetik a kezelési hatásokat például történelmi kontrollok alkalmazásával vagy nem randomizálással [11, 12]. A legfrissebb bizonyítékok azonban azt jelzik, hogy a jól megtervezett megfigyelési kohorsz vizsgálatok nem becsülik vagy becsülik alá a kezelés hatását szisztematikusan és alábecsülik az azonos klinikai témát vizsgáló, randomizált, kontrollált vizsgálatokkal összehasonlítva [13, 14], feltéve, hogy számos kritérium hasonló a randomizált vizsgálat teljesül [15].

A retrolektív megfigyelési kohorsz vizsgálatok olyan populációs (epidemiológiai) vizsgálatok, amelyek a klinikákon vagy általános gyakorlatban rutinszerűen kezelt betegek reprezentatív mintáján alapulnak, szigorú befogadási és kizárási kritériumokkal és a kezelés megosztásával a vizsgálat megkezdése előtt, lehetővé téve a kezelések biztonságosságának és hatékonyságának érvényes összehasonlítását. Az alapállapotoktól és egyéb jellemzőktől való függőség számszerűsíthető a hajlam pontszámmal, amely bizonyított eszköz a preferenciák és jellemzők kiigazítására [16, 17, 18]. A retrolektív megfigyelési kohorsz vizsgálatok lehetővé teszik számunkra annak felmérését, hogy az ellenőrzött, prospektív klinikai vizsgálatokban megfigyelt terápiás kezelések jótékony hatásai jelentkeznek-e a mindennapi klinikai gyakorlatban, ezáltal értékes információkat nyújtva az ilyen kezelések hatékonyságáról és biztonságosságáról széles betegcsoportokban.

Vizsgálatunk a retrolektív megfigyelési kohorsz vizsgálatának tervét használta, hogy retrospektív módon összehasonlítsuk a glimepiriddel vagy glibenklamiddal végzett kezelés testtömegre gyakorolt hatását 12 hónapos időtartam alatt 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a rutin klinikai gyakorlatban.

Tantárgyak és módszerek

Dizájnt tanulni

Ez egy multicentrikus, megfigyeléses vizsgálat volt, kontrollált retrolektív kohorsz vizsgálattal, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél, 91 németországi gyakorlatból.

Vizsgálati helyek

A gyakorlatokat véletlenszerűen választották ki az orvosok praxisainak átfogó nyilvános címadatbázisából (Pan-Adress, München, Németország), miközben fenntartják az arányt a szakosodott és más gyakorlatok között. Az alkalmazott gyakorlatok háziorvosok, diabetológusok és belgyógyászok voltak, és reprezentatívak voltak azoknál a gyakorlatoknál, ahol a 2-es típusú cukorbetegséget diagnosztizálják, és a gyógyszerek (ideértve az inzulint is) kezdeti dózismódosítását végzik. A toborzott betegek száma arányos volt a megfigyelés ideje alatt a gyakorlatban kezelt 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek teljes számával.

Tárgyak

A vizsgálatba bevonták azokat a gyógyszeres kezelésben még nem részesült betegeket, akiknek diagnosztizálták a 2-es típusú cukorbetegséget, akik diétázva vagy anélkül, kezdetben glimepiriddel vagy glibenklamiddal módosították az adagot 1998 áprilisától 1999 márciusáig. További felvételi kritériumok voltak: 35 éves vagy annál idősebb, a betegség időtartama kevesebb, mint 5 év, BMI 27 kg/m 2 vagy magasabb. Kizárták azokat a betegeket, akik a vizsgálat előtt vagy alatt a glimepiridtől vagy a glibenklamidtól vagy bármely más, a testsúlyt befolyásoló gyógyszerektől eltérő antidiabetikus gyógyszert szedtek. A megfigyelési periódus során megkövetelték, hogy a testtömeg mérésére következetes módszert alkalmazzanak minden beteg számára. Mivel azonban a vizsgálat célja a súlykülönbségek értékelése volt, a súlymérés módszerének nem kellett minden gyakorlatban azonosnak lennie. A testtömeg, az éhomi vércukorszint (FBG), a szisztolés és a diasztolés vérnyomás és a HbA1c értékek dokumentálására 12 hónapos időtartamra volt szükség a kezdeti dózismódosítás után.

Tanulmányi protokoll

A vizsgálat a betegek két látogatását foglalta magában, az egyiket a kezelés kezdetén, a másikat 1 év (± 3 hónap) után. A súlymérési eljárások mindkét látogatás során azonosak voltak; a betegeket ugyanazon skálán mértük, és a pontosság felmérése érdekében kontroll méréseket végeztünk. A beteg adatait áttették az esetjelentési űrlapokra, és szigorú szabványos működési eljárásokat és az adatgyűjtés szoros nyomon követését vezették be a jó adatminőség biztosítása érdekében. A beteg és az orvos jellemzőit rögzítettük. A független megfigyelők egy speciális interjú technikával ellenőrizték az adatok pontosságát. Interjúkat folytattak az orvosokkal.

A tanulmány eredményei

Az elsődlegesen értékelt eredmények a testtömeg és a BMI átlagos változása voltak 12 hónapos kezelés után. A másodlagos eredmények a cukorbetegséggel kapcsolatos változók (HbA1c, FBG, koleszterin) változásai voltak.

Statisztikai analízis

Becslések szerint 500 betegből álló mintanagyságra volt szükség ahhoz, hogy szignifikáns különbség mutasson a csoportok között az átlagos testtömeg-változásban 5% -os szinten és 90% -os erővel, feltéve, hogy a populációban az elvárások valódi különbsége legalább 0,3-szorosa a szórásnak. Ez a becslés 4 kg-os szórást feltételezett, a testtömegek közötti, a testtömeg közötti 1,2 kg-os valódi átlagkülönbségre.

A protokollonkénti populációt (azokat a betegeket, akik megfeleltek az összes befogadási kritériumnak és a kizárási kritériumok egyike sem) használták az összes elemzéshez. A hajlam pontszámát logisztikus regresszióval becsültük meg a kohorsz adatok alapján, az orvos és a beteg jellemzőit figyelembe véve olyan változóként, amelyek befolyásolhatták a kezelés hozzárendelését.

A testsúly vagy a BMI változásának elsődleges kimeneteléhez a kiigazítatlan átlagváltozásokat hasonlítottuk össze független mintákhoz Student's segítségével t teszt. A kovariancia elemzésével elemeztük a hajlam és a kiindulási jellemzők hatását a súly vagy a BMI változására, és teszteltük a korrigált változások különbségét a kezelési csoportok között. A testtömeg és a BMI módosított változásait a becsült lineáris regressziós függvénnyel értékeltük a felsorolt kovariátok átlagértékeivel. Mindegyik kezelési csoport esetében kiszámolták a tömeg és a BMI módosított változásainak átlagát, standard hibáját és 95% -os CI-jét, és tesztelték a csoportok között egy F teszt. A statisztikai elemzést az SPSS + for Windows 11-es verziójával végeztük.

A cukorbetegséggel kapcsolatos változók (HbA1c, FBG, koleszterin) változásait a kezelési időszak alatt összehasonlítottuk a kezelési csoportok között a Wilcoxon jel-rang teszt segítségével. A laboratóriumi változók közötti különbségeket a kezelési csoportok között a kiindulási és a végponton Mann – Whitney-teszt alkalmazásával értékelték.

Eredmények

Vizsgálati populáció

91 gyakorlat 802 betegének adatait dokumentálták. Közülük 520 beteg volt alkalmas a protokoll szerinti populációra, közülük 251 kapott glimepiridet (glibenklamid: 269). A 282 beteg kizárásának okai a következők voltak: hiányzó vagy nem egyértelmű adatok a kezdeti kezelésről (n= 36), az első látogatás a vizsgálati időszakon kívül (n= 76), az első és a második látogatás közötti időtartam kevesebb, mint 270 vagy több mint 600 nap (n= 35), BMI az első látogatás során 27 kg/m 2 alatt (n= 134), és hiányzó vérnyomásértékek (n= 1).

Az első és a második látogatás közötti átlagos időintervallum glimepirid esetében 389 nap, glibenklamid esetében 390 nap volt (o= 0,830). Az átlagos napi dózis ebben az időszakban nőtt mindkét kezelési csoportban (glimepirid: 2,02 mg - 2,42 mg); glibenklamid: 4,95–6,17 mg) (o 1. táblázat A vizsgálati betegek kiindulási jellemzői és adatai

A tanulmány eredményei: Testtömeg és BMI

Mindkét kezelés a testtömeg és a BMI jelentős csökkenéséhez vezetett a megfigyelt kezelési időszak alatt (o 2 vs −0,20 ± 1,28 kg/m 2; o 2 és glibenklamidot kapunk. A testtömeg növekedését csak a glibenklamid-kezelésnél tapasztalták olyan betegeknél, akiknek a kiindulási testsúlya 75 kg alatt volt (1. ábra).

A változók hatása az átlagos testtömeg és a BMI változásának különbségére

A kovariancia-elemzés azt mutatta, hogy a kiindulási hajlam, a nem, az életkor és az FBG nem befolyásolta szignifikánsan a testtömeg változását. Az első látogatáskor a testsúly befolyásolta a testsúly változását (o= 0,064), és a kezelés kezdeti időtartama jelentősen befolyásolta a kezelés eredményét (o= 0,002). A glimepiriddel kezelt betegeknél (−2,01 kg) a testtömeg kiigazított átlagos változása a kiindulási értékhez képest nagyobb volt, mint a glibenklamiddal kezelt betegeknél (−0,63 kg; o 2 vs −0,215 kg/m 2) hasonlóak voltak a ki nem igazított változásokhoz (−0,71 kg/m 2 vs −0,20 kg/m 2).

A cukorbetegséggel kapcsolatos laboratóriumi változók

Jelentős csökkenések voltak a kiindulási értékhez képest (o 3. táblázat A laboratóriumi eredmények változása a szulfonilureával végzett kezelés után

Felhívjuk figyelmét, hogy mivel ezt a vizsgálatot a rutin klinikai gyakorlatban retrospektíven végezték, a biztonságosságról nem lehet következtetéseket levonni.

A kezelés hozzárendelésének függése a kiindulási jellemzőktől

A hajlandósági pontszámot használták a kezelés kijelölése, az orvos és a beteg kiindulási jellemzői közötti összefüggés értékelésére. A glimepirid felírásának valószínűsége nagyobb volt női orvosoknál (esélyhányados 2,129; 95% CI 1,281-3,583; o= 0,004) vagy idősebb orvosok (esélyhányados 1,046; 95% CI 1,015–1,078; o= 0,004), és azokban a praktikákban, ahol negyedévente nagyobb a betegszám (esélyszorzó 2,086; 95% CI 1,344–3,237; o= 0,001). Alacsonyabb volt azokban a praxisokban, ahol a kizárólag diétázással kezelt betegek nagyobb százaléka volt (esélyhányados 0,954; 95% CI 0,925–0,984; o= 0,003). Ezenkívül a glimepirid felírásának valószínűsége alacsonyabb volt idősebb betegeknél (esélyhányados 0,978; 95% CI 0,959-0,998; o= 0,031) vagy magasabb kezdeti FBG-vel rendelkező betegek (esélyhányados 0,997; 95% CI 0,993–1000; o= 0,054). Összességében a gyakorlat és a beteg jellemzőinek hatása a glimepirid felírására csekély volt, ezért a kezelés kiosztása szinte függetlennek tekinthető ezektől a jellemzőktől, mint például az ellenőrzött randomizált vizsgálatokban.

Az összes orvos által kitöltött külön kérdőívben minden résztvevő központban értékelték az oktatási programot és az étrendre vonatkozó ajánlásokat. Ezen adatok elemzése azt mutatta, hogy a glimepirid és a glibenklamid kezelési csoportok közötti különbségek az étrendi ajánlások tekintetében elhanyagolhatóak, ami arra utal, hogy az étrend variációi nem járultak hozzá a kezelési csoportok közötti súlyváltozások különbségeihez.

Vita

Ez a retrolektív, megfigyeléses kohortvizsgálat azt mutatja, hogy a kezdeti glimepirid terápia a testtömeg és a BMI kiindulási értékének nagyobb csökkenéséhez vezet, mint a klinikai gyakorlatban újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a glibenklamiddal végzett kezelés. Mindkét kezelés lehetővé tette a hatékony glikémiás szabályozást, a HbA1c és az FBG koncentrációival mérve, összhangban a korábbi tanulmányokkal [19]. A várakozásoknak megfelelően mind a szérum teljes koleszterinszintje, mind az LDL-koleszterin szintje csökkent, a HDL-koleszterinszint növekedése csak a glimepirid csoportban volt megfigyelhető.

A glikémiás kontroll elérésére használt számos szer fő korlátja, hogy elősegítik a súlygyarapodást. E tanulmány eredményei összhangban vannak a korábbi vizsgálatokkal, amelyek azt mutatják, hogy a glimepiriddel végzett kezelés nagyobb súlycsökkenést eredményez, mint más SU-kkal végzett kezelés [4, 5]. Korábbi megfigyelési kohorsz vizsgálatok jelentős mértékű súlyvesztést mutattak ki a glimepiriddel. 30 kg/m 2 -nél nagyobb BMI-vel rendelkező betegek vizsgálatában a glimepirid-kezelés 8 héten belül legfeljebb 2,2 kg-os fogyáshoz vezetett [4]. Egy második vizsgálatban 1,5 kg átlagos súlyvesztésről számoltak be 1,5 éves glimepirid-kezelés után [5].

Az orális antidiabetikus szerek súlyváltozásra gyakorolt hatását vizsgáló prospektív vizsgálatok közül az Egyesült Királyság Prospektív Diabétesz Tanulmánya (UKPDS) a mai napig az egyetlen, amely a glibenklamiddal összefüggő súlygyarapodásról számol be (átlagos növekedés: legfeljebb 5 kg 10 év alatt) [3 ]. Az UKPDS 27 kg/m 2 alatti BMI-vel rendelkező betegeket vizsgált, ami nem reprezentatív a 2-es típusú cukorbetegségben. Vizsgálatunk csak azokat a betegeket vonta be, akiknek a BMI kiindulási értéke 27 kg/m 2 vagy annál nagyobb volt, ezért klinikailag reálisabb betegpopulációval rendelkeztek. Ezenkívül a teljes adatsor elemzés magában foglalja azokat a betegeket is, akiknek a BMI-értéke 27 kg/m 2 alatt van. A glibenklamiddal kezelt betegek BMI-je megnőtt a vizsgálat végpontjánál, ami összhangban áll az UKPDS megállapításával [3]. Ezzel szemben a glimepirid és a glibenklamid esetében a BMI és a testtömeg csökkenését tapasztalták a testtömeg és a BMI összes többi kiindulási kategóriájában.

A glimepiriddel összefüggő súlycsökkenés mechanizmusát nem sikerült megállapítani. Valószínű azonban, hogy a glimepirid által stimulált alacsonyabb inzulinszekréció más SU-khoz viszonyítva érintett [6, 7, 19, 20]. A kiváltás utáni akut hiperinsulinaemia súlygyarapodást jósol [21], és normoglikémiás, kórosan elhízott serdülőknél végzett beavatkozási vizsgálat kimutatta, hogy a metformin-kezelés nagyobb súlycsökkenést eredményezett, mint a placebo [22]. Ezenkívül a glimepirid számos extrapankreatikus, inzulinfüggetlen, glükózcsökkentő hatást fejt ki [6, 7, 20], és a perifériás glükózfelvétel javulását és az endogén glükóztermelés csökkenését egyaránt megfigyelték a glimepiriddel végzett kezelés után [10]. A glimepirid ezen inzulin-megtakarító hatása ezért megmagyarázhatja az alkalmazásához kapcsolódó súlysemlegességet vagy fogyást. Érdekes módon a glimepirid és a glibenklamid metabolitjainak is hipoglikémiás aktivitásuk van [23, 24], így nem valószínű, hogy a metabolit aktivitásbeli különbségek magyarázzák az itt közölt, a testsúly változására gyakorolt különböző hatásokat.

Az elfogult eredményektől való félelem gyakran társult megfigyelési tanulmányokkal. A legfrissebb bizonyítékok azonban azt sugallják, hogy a megfigyelési, retrospektív kísérletek olyan érvényes eredményeket nyújthatnak, amelyek nem becsülik túl a kezelés hatását. 53 megfigyelési vizsgálat és 83 kezelés összehasonlításával végzett 83 randomizált, kontrollált vizsgálat értékelése során a 19 elemzés közül csak kettő mutatta ki, hogy a megfigyelési vizsgálatokban a hatás együttes mértéke kívül esik a randomizált, kontrollált vizsgálatok 95% -os megbízhatósági határán [13 ]. Hasonlóképpen, egy másik tanulmány egyértelmű hasonlóságot mutatott az összes megfigyelési tanulmány és a randomizált, kontrollált vizsgálatok eredményei között, öt vizsgálat öt témakörét vizsgáló 99 vizsgálat elemzésével [14]. Vizsgálatunk eredményei szorosan tükrözik az SU-k hatékonyságát vizsgáló korábbi prospektív kísérletek eredményeit, jelezve, hogy a retrolektív vizsgálat felépítése lehetővé teszi a gyógyszerek hosszú távú terápiás értékének megbízható vizsgálatát rutinszerű klinikai körülmények között.

Összefoglalva, ez a tanulmány ismét bizonyítja a retrolektív vizsgálat megalapozottságát, és további bizonyítékokat szolgáltat a glimepirid terápiás értékéről a klinikai gyakorlatban. A németországi 2-es típusú cukorbetegség kezelésének jelenlegi körülményei között a betegség glimepiriddel történő kezdeti kezeléséhez a testtömeg és a BMI nagyobb mértékű csökkenése társult, mint a glibenklamiddal végzett kezelés, miközben ekvivalens glikémiás kontrollt biztosított.