Az IKK-béta és az NF-kappaB májaktiválásából származó lokális és szisztémás inzulinrezisztencia

Hovatartozás

  • 1 Joslin Diabetes Központ és Orvostudományi Kar, Harvard Medical School, One Joslin Place, Boston, Massachusetts 02215, USA.
  • PMID: 15685173
  • PMCID: PMC1440292
  • DOI: 10,1038/nm1166
Ingyenes PMC cikk

Szerzői

Hovatartozás

  • 1 Joslin Diabetes Központ és Orvostudományi Kar, Harvard Medical School, One Joslin Place, Boston, Massachusetts 02215, USA.

Absztrakt

Megmutatjuk, hogy az NF-kappaB és a transzkripciós célpontok a májban elhízással és magas zsírtartalmú étrenddel (HFD) aktiválódnak. Összehasonlítottuk ezt a krónikus, szubakut „gyulladás” állapotot az NF-kappaB alacsony szintű aktiválásával a transzgénikus egerek májában, amelyet LIKK-nak nevezünk, szelektíven expresszálva a konstitutívan aktív IKK-b-t hepatocitákban. Ezek az egerek 2-es típusú cukorbetegség fenotípust mutatnak, amelyet hiperglikémia, mély máj inzulinrezisztencia és mérsékelt szisztémás inzulinrezisztencia jellemez, beleértve az izomhatásokat. A proinflammatorikus citokinek, köztük az IL-6, az IL-1béta és a TNF-alfa májtermelése a LIKK egerekben hasonló mértékben megnőtt, mint a vad típusú egerekben a HFD. Párhuzamos növekedést figyeltünk meg a citokin szignalizációban a LIKK egerek májában és muccs-ban. Az inzulinrezisztencia javult az IL-6 szisztémás semlegesítésével vagy az IKK-béta szalicilát gátlásával. Az IkappaBalpha szuprepresszor (LISR) máj expressziója megfordította mind a LIKK egerek, mind a HFD-vel táplált vad típusú egerek fenotípusát. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a májban a lipidfelhalmozódás szubakut máj „gyulladáshoz” vezet az NF-kappaB aktivációja és a downstream citokintermelés révén. Ez inzulinrezisztenciát okoz mind a májban, mind szisztémásan.

lokális

Ábrák

IKK-β és NF-κB tevékenységek…

IKK-β és NF-κB aktivitás a májban. ( a ) NF-κB és ( b…

Szénhidrát anyagcsere. ( a )…

Szénhidrát anyagcsere. ( a ) Az éhomi inzulinszint ( n = 8–12; AUC,…

Inzulinjelzés a májban és…

Inzulin jelátvitel a LIKK egerek májában és vázizmában. A koplaló egerek…

Citokin jelátvitel LIKK egerekben.

Citokin szignálozás LIKK egerekben. ( a ) Foszforilezett Stat-3 Western-blotjai…

Az inzulinrezisztencia megfordítása és…

Az inzulinrezisztencia és a gyulladás visszafordulása. ( a ) Egerek (16 hetes kanok; n…