Az illékony érzéstelenítők javítják a túlélést a székletürítés és a szúrás után

A Zürichi Egyetemi Kórház Aneszteziológiai Intézetétől és a Zürichi Egyetem, Zürich, Svájc Élettani Intézetétől és Integratív Emberi Élettani Központjától kapott. Kiadásra benyújtva 2012. január 20-án. Elfogadásra került 2013. március 28-án. Támogatást a National Institute of Health, Bethesda, Maryland, grant no. NIH P01 HL60678 és R01 HL71626; Emdo Alapítvány, Zürich, Svájc; és a Svájci Nemzeti Tudományos Alapítvány, Bern, Svájc, sz. 320030_141216. Dr. Herrmann és Ms. Castellon egyformán járultak hozzá, mint első szerzők. Dr. Minshall és Beck-Schimmer ugyanolyan közreműködött, mint vezető szerzők.

Ezt a cikket szerkesztői nézet kíséri. Lásd: Kharasch ED, Coopersmith CM: Alszik a túlélésért? Az illékony érzéstelenítők hatása a szepszis mortalitására. Nesthesiology 2013; 119: 755–6.

Inge K. Herrmann, Maricela Castellon, David E. Schwartz, Melanie Hasler, Martin Urner, Guochang Hu, Richard D. Minshall, Beatrice Beck-Schimmer; Az illékony érzéstelenítők javítják a túlélést a székletürítés és a szúrás után. Aneszteziológia 2013; 119: 901–906 doi: https://doi.org/10.1097/ALN.0b013e3182a2a38c

Hivatkozási fájl letöltése:

Absztrakt

A szepszis továbbra is vezető halálok az intenzív osztályokban. Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy az illékony érzéstelenítők kedvező immunmoduláló hatással bírnak a komplex gyulladás által közvetített állapotokra. A szerzők az illékony anesztetikumok hatását vizsgálták az egerek teljes túlélésére a cecalis ligáció és szúrás szepszis modelljében (CLP).

Az egereket (kezelési csoportonként N = 12) dezflurán, izoflurán és szevoflurán érzéstelenítő koncentrációinak tették ki vagy a szepszis indukciója alatt, vagy amikor az egerek kifejezett gyulladásos tüneteket mutattak. A teljes túlélést, valamint a szervfunkciókat és a gyulladásokat beavatkozás nélkül hasonlítottuk össze a CLP csoporttal.

Dezflurán és sevoflurán kondicionálás (1,2 minimális alveoláris koncentráció 2 órán át közvetlenül a CLP indukciója után) teljes túlélése 58% -ra, illetve 83% -ra javult, szemben a kezeletlen CLP csoport 17% -ával. Az izoflurán nem befolyásolta szignifikánsan az eredményt. A sevoflurane alkalmazása 24 órával a szepszis indukciója után 66% -ra javította a teljes túlélést.

Az illékony anesztetikumok, a dezflurán és a sevoflurán adagolása csökkentette a CLP által kiváltott mortalitást. Az anesztézia kritikus zavaró lehet, ha összehasonlítjuk a vizsgálati adatokat, ahol különböző érzéstelenítési protokollokat alkalmaztak.

Az illékony anesztetikumok bizonyos körülmények között gyulladásgátló szerek

A szeptikus egereknek az illékony érzéstelenítők, különösen a sevoflurán kitétele jelentősen javította a túlélést

A SEPSIS és a szeptikus sokk továbbra is az intenzív osztályok vezető halálokai világszerte. 1 A komplex patofiziológia és a heterogén kórképek kulcsfontosságú jellemzők, amelyek a szepszis kezelését rendkívül kihívást jelentik. 2–5 Számos megközelítést alkalmaztak a gazdaszervezet fertőzésre adott káros reakciójának csillapítására, többnyire sikertelen klinikai eredményre váltva. Az új patofiziológiai felismerések és a célorientált terápiák kifejlesztésére irányuló nagy erőfeszítések ellenére a szeptikus betegek mortalitása továbbra is jelentősen magas, és a késői stádiumban diagnosztizált betegek kezelése általában rossz eredménnyel jár. 6.

Az illékony érzéstelenítőket, például a dezfluránt, az izofluránt és a sevofluránt a gyulladásos válasz hatékony módosítójaként azonosították a szöveti sérülés különböző állapotaiban, jótékony hatást gyakorolva a szerv működésére és az általános eredményre mind a 7–12-es állatoknál, mind a betegeknél. Az illékony anesztetikumok kísérleti szepszis in vivo modelljeiben történő alkalmazásának lehetséges előnyeit nem vizsgálták szisztematikusan, és a túlélésre gyakorolt hatásuk továbbra sem tisztázott. Az illékony anesztetikumok protektív potenciálját ismertető korábbi tanulmányok hagyományosan az ischaemia – reperfúziós sérülésekre összpontosítottak, és nem a szepszisre. Ezenkívül meghatározták a szervi sérülés biomarkereit, de az eredmény paramétereit nem. 17.

Anyagok és metódusok

Állatok

Az állati protokollt az Illinoisi Egyetem Állattenyésztési és Felhasználási Bizottsága (Chicago, Illinois) hagyta jóvá. Valamennyi kísérletet az Országos Egészségügyi Intézet által meghatározott laboratóriumi állat-gondozási szövetség és a laboratóriumi állatok gondozására vonatkozó irányelvek, valamint a laboratóriumi állatok gondozására és felhasználására vonatkozó útmutató szerint hajtották végre. Nyolc-12 hetes hím C57BL/6 egereket (Charles River Laboratories, Chicago, IL) 22-31 g (25,8 ± 2,7 g) testtömeggel használtunk. Az állatokat szorosan figyeltük a kísérletek előtt és alatt, értékelve a légzést, az egészséget (szőr, fogak és testtömeg), valamint a fájdalom vagy szorongás jeleit. Minden egér buprenorfint (0,1 mg/kg szubkután) kapott azonnal a műtét után, és szükség esetén ezután a fájdalomcsillapításhoz. A súlyosan elhulló egereket anesztetikus túladagolással, majd méhnyak diszlokációval eutanizálták.

Anesztézia és szepszis indukció CLP-vel

CLP eljárás.

A CLP eljárást a nap ugyanabban az időben hajtották végre, hogy figyelembe vegyék a gyulladásos válaszra gyakorolt cirkadián ritmus hatásait. Az egereket egyetlen dózisú ketamin (100 mg/testtömeg-kg; Fort Dodge Laboratories, Fort Dodge, IA) és xilazin (10 mg/testtömeg-kg; Ben Venue Lab, Bedford, OH) alkalmazásával érzéstelenítettük intraperitoneálisan, hacsak másként nem jelezzük. . A CLP-t Rittirsch és mtsai. Röviden, miután elérte a műtéti érzéstelenítési síkot, amelyet a mancs vagy a farok csipetjének és a szem reflexjének hiánya határoz meg, a hasat borotválták, megtisztították és csíráztatták egy povidon-jód oldattal egy 1- cm középvonalú bemetszést végeztek. A cecumot kitettük, és a disztális 20% -ot (az ileocecalis szelep alatt, a hegytől kb. 1 cm-re) 6-0 varrattal ligáltuk. A vakbél négyszer egy 20-as tűvel szúródott át. A vakbél hasba történő visszavezetésekor egy jól kontrollált, kis mennyiségű ürüléket extrudáltak a mesenterialis és antimesenterialis behatolási lyukakból. A sebet 0,5 ml steril sóoldattal megtisztítottuk, és a hasüreget két rétegben 7-0, illetve 6-0 prolénvarratokkal zártuk le. A SHAM állatokon ugyanezt az eljárást hajtották végre, anélkül, hogy ligálták volna és a vakbél szúrták volna.

Kezelési csoportok.

Dezfluránt, izofluránt és szevofluránt kondicionáló egereket (N = 12 minden csoportnál) 1,2 minimális alveoláris koncentrációval (MAC) altattunk dezfluránt (9 térfogat%) 20 (Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, IL), izofluránt (1,5 térfogat%). 20 (Piramal Critical Care, Inc., Bethlehem, PA) vagy sevoflurane (4 térfogat%) 20 (Baxter Healthcare Corporation) orr-kúpon keresztül (ketamin/xilazin helyett). CLP és fiziológiás sóoldat (20 ml-kg -1 -1 h -1) injekciója után a jugularis vénán az egereknek további 2 órán át spontán lélegeztek dezfluránt, izofluránt vagy sevofluránt (1,2 MAC). A sevoflurane utókondicionáló csoportban a CLP által kiváltott sérülést ketamin/xylazine altatásban hajtották végre. A szevofluránt 24 órával a CLP után adtuk be (vagy 1,2 MAC 2 órán át, N = 8, vagy csökkentett 1 MAC dózisban 0,5 órán át, N = 12). A dezflurán utókondicionáláshoz 1 MAC desfluránt adtunk 24 órával CLP után 0,5 órán át. Valamennyi állatot szorosan figyeltük, és az érzéstelenítés mélysége és időtartama összehasonlítható volt a kísérletben részt vevő összes csoport esetében.

Túlélési tanulmányok

A túlélési vizsgálatokhoz az egereket a CLP-indukció után visszatették ketreceikbe, és szorosan követték nyomon 7 napig. Az egerek mindenkor ad libitum hozzáférést kaptak az élelemhez és a vízhez.

Vér- és szövetminták elemzése 24 órával a szepszis indukciója után

Statisztikai analízis

A minta nagyságát a korábbi vizsgálatok alapján határoztuk meg. 9 A túlélési adatokat az Origin (Kaplan – Meier Survival Analysis; OriginLAB, Northampton, MA) segítségével elemeztük. A túlélési eloszlások összehasonlításához Bonferroni-korrekcióval végzett log rang-tesztet használtunk. Az oszlopdiagramok átlag ± SD-t mutatnak. A szervfunkció markereit és a gyulladásos mediátorok szintjét a kezelt és kezeletlen csoportok esetében Kruskal – Wallis ANOVA és Mann – Whitney U tesztek (kis mintaméret, kétfarkú) és Bonferroni korrekció alkalmazásával hasonlítottuk össze több összehasonlítás céljából. Az energiaelemzést az SPSS 20.0 verziójával (IBM, Zürich, Svájc) használtuk. A statisztikai szignifikanciát 0,05-nél kisebb P értékhez rendeltük.

Eredmények

A dezflurán és a sevoflurán kondicionáló csoportokban megfigyelt ígéretes eredmények alapján az illékony érzéstelenítők szepszis alatt történő alkalmazását posztkondícionáló körülmények között vizsgálták: 24 órával a CLP indukálása után dezfluránt vagy szevofluránt alkalmaztak súlyos szepszisben szenvedő, kifejezett tünetekkel küzdő egereknek . Amikor az egereket 2 órán át 1,2 MAC szevofluránnak tették ki, nagy számban elpusztultak az érzéstelenítés alatt vagy az azt követő néhány órában. A teljes túlélés nem különbözött beavatkozás nélküli CLP-csoporttól (1B ábra). A sevoflurán dózisának (1,2-ről 1 MAC-ra) és az expozíciós idő (2-ről 0,5 órára) csökkentése jelentősen javította az általános túlélést, 66% -ra (P = 0,045). Ebben a csoportban nem figyeltek meg haláleseteket a posztoperatív 2. nap után. A desflurán utókondicionálás (1 MAC, 0,5 óra) nem javította jelentősen az eredményt (1B. Ábra).

Hét nappal a CLP után az összes túlélő egérnél tályog alakult ki a vakbél régiójában. Figyelembe véve, hogy a bakteriális fertőzésre adott gazdaszervezet elsődleges célja a szervezetek eltávolítása, a hashártyában és a vérben megszámoltuk a baktériumok számát. A peritonealis folyadékmintákban vagy a CLP után 24 órával gyűjtött vérmintákban nem találtunk szignifikáns különbséget a CLP + szevofluránnal szemben (peritonealis folyadék, 2,00 [± 1,71] × 107 kolóniaképző egység/ml a CLP-nél [N = 6] 2,54 [± 0,79] × 107 kolóniaképző egység/ml CLP + szevofluránhoz (N = 6), SHAM állatokból származó mintákban nem találtunk baktériumot [N = 4]).

Vita

A tanulmány fő megállapításai az, hogy az illékony érzéstelenítő szevoflurán alkalmazása jelentősen javította az általános túlélést a szeptikus peritonitis egérmodelljében, amikor azt a műtéti beavatkozás során, valamint 24 órával a CLP indukciója után alkalmazták. Hasonlóképpen, a dezflurán, de nem az izoflurán, pozitívan befolyásolta a túlélést kondicionáló körülmények között. Ezenkívül a sevoflurán expozíció nagyban megakadályozta a CLP által kiváltott vese- és májkárosodást.

Illékony érzéstelenítők a szövetgyulladás állapotában

Számos korábbi vizsgálatban arról számoltak be, hogy az illékony érzéstelenítők csökkentik a szisztémás gyulladást és a szervkárosodást mind a 7–12-es állatokban, mind az emberekben. 13–16 Az alapmechanizmusok azonban továbbra sem eléggé megértettek, és még nem szisztematikusan meghatározták, hogy ezek a hatások pozitív hatással járhatnak-e a szerv működésére és kimenetelére az egér szeptikus peritonitis modelljében.

A jelenlegi vizsgálatban a sevoflurane korai és késői beadása, valamint a dezfluránnak való kitettség hatékonynak bizonyult a CLP egerek teljes túlélésének javításában és a szövetkárosodási marker expressziójának csillapításában. Ezzel szemben az izoflurán equi-MAC-értékei kevésbé voltak hatékonyak a teljes túlélés javításában. Adatainkkal egyetértésben Lee és munkatársai nemrégiben publikált tanulmánya. 9 korai védelmet talált izoflurán alkalmazásával, de 7 napos túlélés 0% mind a CLP, mind a CLP + izoflurán csoportban összehasonlítható állatmodellben. Az illékony anesztetikumok hatékonyságát illetően az illékony anesztetikumok myocardialis reperfúziós károsodásra gyakorolt hatásait vizsgáló tanulmányok hasonló különbségeket tártak fel a dezflurán, az izoflurán és a sevoflurán között, az izoflurán a legkevésbé hatékony. 20,21 Felvetődött, hogy a védőhatások észlelt különbségeiért különböző hatásmechanizmusok lehetnek felelősek. 21

A kísérleti modell korlátai

Illékony érzéstelenítők a szepszis és gyulladás állatmodelljeiben

Fontos, hogy ezek az eredmények feltárják, hogy az érzéstelenítésnek döntő hatása van a CLP egerek kimenetelére. Ezért különös óvatosságra van szükség az illékony anesztetikumok alkalmazásakor a műtéti beavatkozások (pl. CLP-indukció) során, mivel ez jelentősen befolyásolhatja az eredményt. Az adatok összehasonlítása a különböző érzéstelenítési protokollok alkalmazásával végzett vizsgálatok között nem ajánlott. Ez nem korlátozódhat egerekben a CLP-modellekre, de érvényes lehet más, gyulladás által közvetített állapotokat vizsgáló modellekre is.

Következtetés és perspektíva

Ez a tanulmány az első kísérleti demonstrációt mutatja, hogy mind a dezflurán, mind a sevoflurán alkalmazása jelentősen csökkenti a CLP által kiváltott 7 napos mortalitást az egér szeptikus peritonitis modelljében. A teljes túlélés javulása az illékony érzéstelenítőkkel a végszervek károsodásának csökkenésével jár. Bár az illékony érzéstelenítőkkel történő szervvédelem mechanizmusa még mindig kevéssé ismert, a cselekvés robusztus jellegűnek bizonyult, és ezért képes a fordításra. Az illékony anesztetikumok alkalmazása kísérleti vizsgálatokban súlyos következményekkel járhat az eredményre nézve, és kritikussá válhat, ha válságossá válik a vizsgálati adatok összehasonlításakor, ahol különböző érzéstelenítési protokollokat alkalmaztak.